Introduction : Le besoin croissant de biomarqueurs prédictifs dans les soins oculaires diabétiques

Malgré les progrès réalisés dans le contrôle glycémique et la gestion systémique des maladies, la prévalence de la rétinopathie diabétique (DR) demeure la principale cause de perte de vision évitable chez les adultes en âge de travailler dans le monde entier.La Fédération internationale du diabète prévoit que le nombre d'adultes diabétiques atteindra 783 millions d'ici 2045, et une proportion importante de ces personnes développera des complications rétiniennes. La détection précoce est critique parce que les stades les plus sévères et les plus menaçants de la vision sont la rétinopathie diabétique proliférative (RP) et l'œdème maculaire diabétique (EMD) – se développent souvent sans symptômes visibles jusqu'à ce que des dommages irréversibles se produisent.

Comprendre la rétinopathie diabétique : pathologie et progression

L'hyperglycémie chronique déclenche une cascade d'insultes métaboliques à la microvascularité rétinienne : accumulation de produits finis de glycation avancés (AGE), activation de la voie polyolienne, stress oxydatif et inflammation chronique de bas grade. Ces processus entraînent une perte péricytaire, une dysfonction cellulaire endothéliale et un épaississement de la membrane capillaire du sous-sol. Au fil du temps, l'occlusion capillaire progressive crée des zones d'ischémie rétinienne. En réponse à l'hypoxie, la rétine peut augmenter la toxicité de la maladie de la vision et entraîner une perte de la fonction neurologique, ce qui entraîne une perte de la fonction neurologique de l'unité de transmission (HIF-1α), une diminution de la fonction rénale et d' autres facteurs angiogènes.

Épidémiologie et facteurs de risque

Selon la Fédération internationale du diabète, environ 537 millions d'adultes avaient le diabète en 2021, dont un nombre devrait atteindre 783 millions d'ici 2045. Environ un tiers développera une forme de DR et jusqu'à 10 % progresseront vers des stades de vision menaçante.Les principaux facteurs de risque comprennent la durée du diabète, le mauvais contrôle glycémique (HbA1c élevé), l'hypertension, la dyslipidémie et la néphropathie. Toutefois, ces variables cliniques ont à elles seules un pouvoir prédictif limité. Deux patients ayant des niveaux de HbA1c identiques et une durée de maladie peuvent avoir des trajectoires de DR radicalement différentes, soulignant la nécessité d'un plus grand nombre de biomarqueurs granulaires qui captent les variations individuelles des voies angiogènes et inflammatoires.

Le rôle du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) dans la rétinopathie diabétique

Chez les patients atteints de la maladie, la VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D et le facteur de croissance placentaire (PlGF). VEGF-A, communément appelé VEGF, est le principal isoforme conduisant à une néovascularisation oculaire. Il existe plusieurs variantes de poux, dont VEGF121, VEGF165], VEGF189, VEGF165, la source d'administration de la VEGF étant la principale isoforme pro-angiogénique, la VEGF étant également administrée par voie orale, la VEGF est exprimée à de faibles niveaux et est essentielle au maintien de l'endothélium fénétrié des cellules choriocapillaires ne pouvant pas être administrées par voie orale.

Mécanismes de pathologie induite par le VEGF

L'activation du VEGFR-2 déclenche des cascades de signalisation en aval (MAPK, PI3K/Akt, PLCγ) qui stimulent la prolifération endothéliale, la migration et la formation de tubes. De plus, le VEGF augmente la perméabilité vasculaire en induisant la phosphorylation des protéines de jonction serrées (occludine, claudine) et des protéines de jonction adhérentes (VE-cadherine), ce qui entraîne une dégradation de la barrière interne de la rétine sanguine. Cette double action, qui favorise à la fois les vaisseaux qui fuient et la croissance de nouveaux vaisseaux, fait du VEGF un moteur particulièrement puissant du DME et du PDR.

Circuler le VEGF comme biomarqueur : preuves d'études cliniques

Une méta-analyse publiée dans Acta Diabetologica[ (2020), qui a permis de recueillir des données provenant de 32 études impliquant plus de 4 000 participants, a révélé que les taux de VEGF circulants étaient significativement élevés chez les patients atteints de PDR comparativement à ceux atteints de NPDR et à des témoins sains. La différence moyenne normalisée était importante, avec un effet de regroupement d'environ 1,2 (IC à 95 % 0,9–1,5). Fait important, les niveaux de VEGF différaient également entre les patients atteints de non-prolifératif et de non-rétinopathie, ce qui suggère que le VEGF systémique commence à augmenter avant que des changements prolifératifs ne surviennent.

Études longitudinales et valeur prédictive

L'étude EURODIAB sur les complications potentielles, qui a suivi plus de 500 patients diabétiques de type 1 pendant 7 ans, a révélé que la progression de la VEGF en circulation initiale, de la non-rétinopathie au NPDR et de la NPDR au PDR, indépendamment de l'HbA1c et de la pression artérielle. De même, une étude cas-témoins imbriquée au sein de la cohorte DCCT a montré que les taux élevés de VEGF plasmatique ont précédé de plusieurs années le développement d'un oedème maculaire cliniquement significatif. L'étude du Hoorn Diabetes Care System aux Pays-Bas a suivi 2 500 patients diabétiques de type 2 et a révélé que chaque doublement de la VEGF sérique était associé à un risque accru de DR incident sur 5 ans.

Corrélation avec le VEGF vitreux et oculaire

Plusieurs études ont signalé des corrélations modestes à fortes entre les concentrations plasmatiques ou sériques de VEGF et les concentrations vitreuses de VEGF chez les patients soumis à une vitrectomie pour la PDR. Cependant, les coefficients de corrélation ont varié de 0,35 à 0,65, ce qui indique que, bien qu'il y ait une association, la VEGF circulante n'est pas un substitut parfait pour les concentrations oculaires. Des facteurs tels que la clairance rénale, l'inflammation systémique et les sources extra-oculaires (p. ex., plaquettes activées) peuvent affecter les niveaux circulants indépendamment de la production de VEGF rétinienne. Néanmoins, l'avantage pratique d'un test sanguin sur l'échantillonnage vitré invasif fait de la VEGF circulante un candidat attrayant pour le dépistage de routine.

Applications d'évaluation des risques : Intégration du VEGF aux paramètres cliniques

Les modèles actuels de prédiction des risques de DR, comme le moteur de risque de l'Étude prospective du diabète (UKPDS) du Royaume-Uni, intègrent l'âge, la durée du diabète, l'HbA1c, la pression artérielle et l'ethnicité. Bien qu'utiles, ces modèles ont une discrimination limitée, particulièrement pour la prédiction individuelle. L'ajout d'un biomarqueur comme le VEGF circulant pourrait améliorer la stratification des risques en captant une partie de l'entraînement angiogène qui n'est pas expliquée par des variables cliniques de routine.

Algorithme de stratification des risques proposé

Les patients présentant une FEVG normale ou légèrement élevée (p. ex., < 300 pg/mL) pourraient continuer à subir un dépistage annuel standard. Les patients présentant une FEVG moyennement élevée (300 à 600 pg/mL) pourraient être considérés comme des sujets de surveillance plus fréquents (tous les 6 mois) et comme des facteurs de risque systémiques agressifs. Les patients présentant une FEVG élevée (> 600 pg/mL) seraient signalés pour être aiguillés vers un spécialiste de la rétine et pour envisager une intervention précoce, comme la photocoagulation au laser ou la thérapie intravitréale anti-VEGG, même en l'absence de rétinopathie avancée. Cette approche reflète l'utilisation d'antigènes spécifiques à la prostate (ASP) pour la stratification du risque de cancer de la prostate, où un PSA élevé entraîne un nouveau travail diagnostique.

Difficultés rencontrées dans la mise en œuvre

Malgré sa promesse, plusieurs défis doivent être relevés avant que la circulation du VEGF puisse être intégrée dans les lignes directrices cliniques. Premièrement, la normalisation des essais est insuffisante; des études ont utilisé différentes trousses ELISA avec des sensibilités variables, des spécificités épitopiques et des procédures de manipulation préanalytique (p. ex. utilisation du plasma par rapport au sérum, effets de l'activation des plaquettes). Une comparaison internationale entre laboratoires de 2021 a permis de constater que les mesures du VEGF pouvaient varier jusqu'à trois fois entre les différentes trousses pour le même échantillon. Deuxièmement, des gammes de référence doivent être établies pour différentes populations (âge, sexe, type de diabète, fonction rénale), car les niveaux de VEGF sont connus pour diminuer avec l'âge et être influencés par l'eGFR. Troisièmement, la rentabilité de l'ajout d'un test sanguin au dépistage universel n'a pas été évaluée rigoureusement.

Essais au point de service et surveillance à domicile

Les progrès de la technologie des microfluides et des biocapteurs ouvrent la voie à la mesure de la FEVG au point de service. Les appareils portatifs semblables aux glucomètres pourraient fournir des résultats en quelques minutes à partir d'un échantillon sanguin de matraque. Ces appareils rendraient le dépistage de la FEVG accessible dans les établissements de soins primaires sans nécessité d'un laboratoire centralisé.

Combiner VEGF et autres biomarqueurs circulants

Étant donné la nature multifactorielle de la DR, il est peu probable qu'un seul biomarqueur fournisse une puissance prédictive suffisante. Les chercheurs explorent de plus en plus des approches multimarqueurs qui combinent le VEGF avec d'autres médiateurs angiogènes et inflammatoires.

  • Erythropoïétine (EPO): Aussi sous contrôle HIF-1α, l'OEB a été démontré de façon indépendante pour prédire la progression de la PDR et peut synerger avec le VEGF pour promouvoir la néovascularisation. Le rapport VEGF/OEB a été proposé comme indicateur plus spécifique de l'angiogenèse pathologique.
  • Facteur de croissance plastal (PlGF): Un membre de la famille des VEGF qui se lie de façon préférentielle au VEGFR-1. Le PlGF systémique élevé est associé à la PDR et peut être moins influencé par le traitement anti-VEGF, ce qui en fait un marqueur potentiel pour la surveillance de la réponse au traitement.
  • Les marqueurs inflammatoires: L'interleukine-6 (IL-6), le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) et la molécule d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) contribuent à la dysfonction endothéliale et à la leucostase.
  • MicroRNAs: Les miR-21, miR-126 et miR-146a circulant sont exprimés de façon différentielle en DR et peuvent réguler les voies angiogènes. Un panneau comprenant la protéine VEGF et l'expression du miRNA pourrait améliorer la précision prédictive, avec des études précoces de preuve de concept montrant des ASC supérieures à 0,90.
  • Soluble VEGFR-1 (sFlt-1): Inhibiteur naturel du VEGF qui lie et séquestre le VEGF. L'augmentation du sFlt-1 dans le plasma peut refléter une réponse anti-angiogénique compensatoire. Le faible sFlt-1 par rapport au VEGF a été associé à la progression du DR, et le rapport VEGF/sFlt-1 peut être un marqueur plus sensible que le VEGF seul.

Les panels multimarqueurs ne sont pas encore prêts pour l'adoption clinique en raison du manque de normalisation et de validation dans diverses populations. Cependant, le concept d'un « score de risque de rétinopathie » dérivé d'un ensemble de biomarqueurs circulants, combiné aux données cliniques et aux mesures d'imagerie, offre une voie prometteuse vers la prévention de la précision.

Orientations futures : Mesure non invasive et surveillance en temps réel

Les mesures du VEGF dans le liquide de la déchirure ont montré une corrélation modérée avec le VEGF plasmatique chez les patients atteints de la maladie de la physe (r=0,55–0,70) et pourraient offrir une solution de rechange sans aiguille pour les tests de dépistage au point de soins. Une étude 2023 utilisant un nouveau biocapteur à base d'aptamateur pour le VEGF a permis d'obtenir une sensibilité de 88 % et une spécificité de 82 % pour la détection du PDR. Une autre voie est le développement de biocapteurs qui détectent le VEGF dans la sueur ou le liquide interstitial par des dispositifs portés. De plus, on s'intéresse de plus en plus à l'évaluation de l'activité intrarétinienne du VEGF par des techniques d'imagerie avancées.

Régimes de traitement anti-VEGF personnalisés

Les anti-VEGF intravitréaux sont les normes de soins pour le DME et le PDR, mais la réponse varie beaucoup. Certains patients nécessitent des injections fréquentes, tandis que d'autres maintiennent une rémission avec des doses moins fréquentes. Des mesures de base et en série de VEGF circulant ou vitré pourraient aider à identifier les « producteurs de VEGF à haut risque » qui pourraient bénéficier d'un traitement initial plus agressif ou d'un passage à l'aflibercept (qui a une affinité de liaison plus élevée) par rapport au bevacizumab. Il a été démontré que les VEGF après traitement étaient corrélés à l'activité de la maladie; par exemple, une étude réalisée par Retina (2019) a révélé que les patients ayant une élévation prolongée du VEGF sérique après le traitement par ranibizumab avaient des résultats anatomiques plus graves et avaient besoin d'un laser de sauvetage.

Intelligence artificielle et modèles de risque intégrés

Par exemple, un réseau neuronal formé sur l'âge, l'HbA1c, la durée, la pression artérielle, les mesures VEGF, IL-6 et OCTA ont obtenu une ASC de 0,94 pour prédire la progression vers le PDR dans les deux ans d'une étude récente de preuve de concept. Ces modèles pourraient être intégrés dans les dossiers de santé électroniques pour identifier automatiquement les patients à haut risque pour le dépistage prioritaire.

Conclusion

Bien que des défis subsistent dans la normalisation des essais, la définition de l'intervalle de référence et la modélisation de la rentabilité, la convergence des données issues des études de cohorte à grande échelle, des méta-analyses et des essais longitudinales appuie son utilité potentielle dans l'évaluation des risques cliniques. L'intégration de la FEVC circulante avec les facteurs de risque traditionnels et les biomarqueurs complémentaires promet de faire passer les soins oculaires diabétiques d'un modèle réactif fondé sur les dommages à une approche proactive et stratifiée du risque. Comme les méthodes de test non invasifs sont affinées et que les panneaux multimarqueurs sont multimarqueurs, la mesure de la FEVC circulante pourrait devenir une partie de routine de l'examen annuel du diabète, aidant à préserver la vision de millions de patients dans le monde entier en permettant une intervention plus précoce.

Références clés et lectures complémentaires