Le diabète sucré est un trouble métabolique chronique qui affecte des millions de personnes dans le monde, caractérisé par une hyperglycémie persistante due à des défauts de sécrétion d'insuline, à l'action de l'insuline ou aux deux. La pierre angulaire de la gestion du diabète de type 2 a toujours impliqué des modifications du mode de vie, des agents antidiabétiques oraux et, éventuellement, des thérapies injectables telles que les agonistes des récepteurs du peptide-1 (GLP-1) de type insuline ou glucagon. L'introduction du sémaglutide oral marque un changement crucial dans les paradigmes de traitement, offrant les avantages thérapeutiques de l'agonisme des récepteurs du GLP-1 sans avoir à se faire injecter. Cette formulation orale permet de tirer parti d'une technologie unique qui renforce l'absorption pour délivrer le peptide actif par le tractus gastro-intestinal, ce qui en fait une option plus accessible pour les patients qui pourraient hésiter à injecter une thérapie injectable.

Qu'est-ce que le sémaglutide oral?

Le sémaglutide oral est un agoniste récepteur GLP-1 qui a été formulé pour administration orale en utilisant une coformulation avec l' améliorateur d' absorption sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate (SNAC). Le SNAC facilite l'absorption transmuqueuse du sémaglutide à travers la paroi gastrique, protégeant le peptide de la dégradation enzymatique de l'estomac et lui permettant d' atteindre une circulation systémique à des niveaux bioactifs. Le sémaglutide lui-même est un analogue synthétique de l'hormone GLP-1 humaine, avec une homologie séquentielle d'environ 94 %. Il se lie aux récepteurs GLP-1 situés sur les cellules bêta pancréatiques, les cellules alpha et dans les tissus extrapancréatiques tels que le cerveau, le coeur et le tractus gastro-intestinal.

Le développement du sémaglutide oral représente une réalisation pharmaceutique importante. Les peptides GLP-1 sont notoirement sensibles à la protéolyse dans le tractus gastro-intestinal, et les premières tentatives de thérapies à base de GLP-1 par voie orale ont échoué en raison de la faible biodisponibilité. La technologie SNAC crée un microenvironnement local du pH autour de la tablette qui réduit l'activité enzymatique et facilite l'absorption paracellulaire dans l'épithélium gastrique. La biodisponibilité du sémaglutide oral est comprise entre 0,4% et 1%, ce qui est suffisant pour atteindre des concentrations plasmatiques thérapeutiques en raison de la puissance élevée du médicament.

Sémaglutide oral et fonction pancréatique

Le pancréas endocrinien est composé d'îlots de cellules bêta (insuline), de cellules alpha (glucagon), de cellules delta (somatostatine) et de cellules PP (polypeptide pancréatique).Les récepteurs GLP-1 sont fortement exprimés sur les cellules bêta et, dans une moindre mesure, sur les cellules alpha. L'activation de ces récepteurs déclenche une cascade de voies de signalisation intracellulaire, y compris la production cyclique d'AMP, l'activation de la protéine kinase A et les mécanismes dépendants d'Epac2, qui, en fin de compte, augmentent la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose. Cette dépendance au glucose est critique : lorsque le glucose sanguin est élevé, le GLP-1 potentialise la libération d'insuline; lorsque le glucose est normal ou faible, l'effet est minime, réduisant le risque d'hypoglycémie.

Impact sur la fonction et la masse des bêta-cellules

Les études précliniques ont suggéré que les agonistes des récepteurs GLP-1 peuvent favoriser la prolifération des cellules bêta, la néogenèse et réduire l'apoptose chez les modèles animaux. Toutefois, la traduction de ces effets aux humains demeure difficile. Dans les essais cliniques avec le sémaglutide oral, les marqueurs de substitution de la fonction bêta-cellulaire (tels que l'évaluation homéostatique de la fonction bêta-cellulaire (HOMA-B), la réponse du C-peptide aux repas mixtes et l'indice insulinogène) ont montré des améliorations durables par rapport au placebo et aux comparateurs actifs.

Des études mécanistes utilisant des pinces hyperglycémiques ou des tests de tolérance au glucose par voie intraveineuse ont confirmé que le sémaglutide oral augmente la sécrétion d'insuline en première phase et en deuxième phase. Il est important de noter que ces effets sont réversibles à l'arrêt du médicament, ce qui suggère que l'amélioration de la fonction ne correspond pas nécessairement à la préservation permanente de la masse des cellules bêta.

Effets sur la fonction de sécrétion et de glucagon

Les agonistes des récepteurs GLP-1 inhibent la sécrétion de glucagon par une action directe sur les récepteurs GLP-1 alpha-cellulaires et indirectement par une augmentation de la libération d'insuline et de somatostatine. Il a été démontré que le sémaglutide oral réduisait les concentrations de glucagon à jeun d'environ 10 à 20 % par rapport à l'inclusion, de manière dose-dépendante. La suppression du glucagon postprandial est encore plus prononcée, avec des réductions allant jusqu'à 30 à 40 % par rapport au placebo.

Le mécanisme de suppression du glucagon implique l'activation de canaux potassiques sensibles à l'ATP et la modulation de canaux calciques sous tension dans les cellules alpha, entraînant une diminution de l'exocytose des granules de glucagon. Il est important de noter que l'effet glucagonostatique est préservé même à des doses relativement faibles de sémaglutide oral et semble indépendant des changements dans les taux d'insuline ou de glucose.

Preuves cliniques du Programme PIONEER

La tolérance et l'efficacité du sémaglutide oral ont été évaluées dans le cadre de l'essai clinique PIONEER, qui comprenait dix essais de phase 3a portant sur plus de 9 500 patients diabétiques de type 2. Ces essais ont comparé le sémaglutide oral (3 mg, 7 mg ou 14 mg une fois par jour) à des placebos, à la sitagliptine, à l'empagliflozine, au dulaglutide et au liraglutide, ainsi qu'à des inhibiteurs de la metformine, des sulfonylurées, de l'insuline et du SGLT2.

En ce qui concerne la fonction pancréatique, les essais PIONEER ont spécifiquement surveillé les effets indésirables liés au pancréas, y compris la pancréatite aiguë, les élévations des enzymes pancréatiques (amylase et lipase), et dans certaines études, l'imagerie pancréatique. Les résultats ont montré que le sémaglutide oral n'était pas associé à un risque accru de pancréatite aiguë par rapport au placebo ou aux comparateurs actifs. L'incidence de la pancréatite était faible (<0,2 %) et ne différait pas statistiquement entre les groupes de traitement.

Mesures de la capacité de secrétariat pancréatique

Dans un sous-ensemble de PIONEER 6 et PIONEER 8, des tests dynamiques de la fonction pancréatique ont été effectués, incluant des tests de tolérance à la farine mixte avec évaluation des taux de sécrétion de C-peptide et d'insuline. Le sémaglutide oral a augmenté la réponse totale du C-peptide de 15 à 30% par rapport au placebo, ce qui indique une capacité accrue de sécrétoire bêta-cellulaire. De plus, le rapport C-peptide au glucose (une mesure de la sensibilité au glucose bêta-cellulaire) s'est amélioré de façon significative.

Profil de sécurité et considérations pancréatiques

Tout médicament qui module l'activité pancréatique nécessite une évaluation minutieuse des effets indésirables potentiels.La relation entre les agonistes des récepteurs du GLP-1 et la pancréatite a été débattue depuis les premiers rapports post-commercialisation de traitements à base d'incrétine. Cependant, les méta-analyses à grande échelle et les essais sur les résultats cardiovasculaires n'ont pas toujours démontré de lien de causalité. L'essai PIONEER 6 sur les résultats cardiovasculaires a spécifiquement évalué les événements cardiovasculaires majeurs et inclus les paramètres de sécurité liés au pancréas.

Dans l'essai PIONEER 10 (une prolongation d'un an), aucun nouveau signal de sécurité pancréatique n'a été observé. De plus, une analyse rétrospective des bases de données sur les allégations impliquant des centaines de milliers de patients a révélé que l'exposition au sémaglutide oral n'était pas associée à un risque élevé de pancréatite aiguë par rapport à d'autres antidiabétiques oraux. L'U.S. Food and Drug Administration et l'Agence européenne des médicaments ont approuvé le sémaglutide oral avec un avertissement standard concernant la pancréatite, recommandant que les patients soient informés de la nécessité de consulter un médecin pour les douleurs abdominales sévères persistantes.

Élévations de l'enzyme pancréatique

Les élévations asymptomatiques de l'amylase sérique et de la lipase sont des effets de classe connus des agonistes des récepteurs GLP-1. Dans les essais de sémaglutide oral, des élévations de la lipase à plus de trois fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez environ 5 à 8 % des patients sous traitement, comparativement à 2 à 4 % sous placebo. Ces élévations sont habituellement transitoires et ne sont pas associées à des signes cliniques de pancréatite. Le mécanisme est censé impliquer une augmentation de la sécrétion exocrine plutôt que des lésions tissulaires. Néanmoins, les cliniciens doivent mesurer les enzymes pancréatiques à l'inclusion et périodiquement pendant le traitement, en particulier chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou à haut risque.

Hyperplasie des cellules C et carcinome thyroïdien médullaire

Dans les études sur les rongeurs, les agonistes des récepteurs GLP-1 ont été associés à une hyperplasie des cellules C et à un carcinome thyroïdien médullaire. Les données humaines n'ont pas démontré de risque similaire. Dans les essais cliniques de sémaglutide oral, aucun cas de carcinome thyroïdien médullaire n'a été signalé et les taux de calcitonine (un biomarqueur de l'activité des cellules C) sont restés dans les limites normales pendant la durée de l'étude. Néanmoins, le sémaglutide oral est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de carcinome thyroïdien médullaire ou de syndrome de néoplasie endocrine multiple de type 2.

Avantages au-delà de la fonction pancréatique

Le sémaglutide oral offre plusieurs avantages qui vont au-delà des effets directs sur le pancréas. Le médicament favorise systématiquement la perte de poids, avec des réductions moyennes de 3 à 6 kg dans les essais PIONEER, selon la dose. Ceci est particulièrement bénéfique pour les patients en surpoids et obèses atteints de diabète de type 2, car la réduction du poids améliore la sensibilité à l'insuline et réduit les facteurs de risque cardiovasculaires.

Les résultats cardiovasculaires ont été évalués dans PIONEER 6, qui a inclus des patients atteints d'une maladie cardiovasculaire établie ou à risque élevé. Le sémaglutide oral n'a pas montré de supériorité cardiovasculaire mais a montré une non-infériorité pour les événements cardiovasculaires majeurs (rapport de risque 0,79; IC à 95 % 0,57–1,11). Bien que n'ayant pas de pouvoir de supériorité, une tendance vers le bénéfice a été observée, en particulier pour la mortalité cardiovasculaire et la mortalité toutes causes confondues.

Considérations des patients et surveillance clinique

Si un contrôle glycémique supplémentaire est nécessaire après au moins 30 jours, la dose peut être augmentée à 14 mg une fois par jour. La tolérance gastro-intestinale s'améliore avec le temps et la plupart des patients tolèrent la dose d'entretien. Pour les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire à moins que sévère (eGFR <15 mL/min/1,73 m2). Chez les patients présentant des antécédents de pancréatite, le rapport bénéfice-risque doit être pesé avec soin et d'autres traitements peuvent être envisagés.

D'un point de vue pancréatique, les cliniciens doivent informer les patients des symptômes de la pancréatite : douleurs abdominales sévères qui peuvent rayonner au dos, souvent accompagnées de nausées et de vomissements. La mesure de base de la lipase et de l'amylase est prudente. Si les niveaux d'enzymes sont élevés au début du traitement, un travail de diagnostic doit être effectué avant le début du traitement.

Interactions médicamenteuses

Les patients doivent être informés de prendre d'autres médicaments oraux au moins une heure avant le sémaglutide oral ou quatre heures après, en particulier des médicaments à vitres thérapeutiques étroites, comme la warfarine ou les antiépileptiques. Aucune interaction significative n'a été observée avec la metformine, les statines ou les antihypertenseurs. L'effet sur les contraceptifs oraux est minime; cependant, les femmes sur les contraceptifs oraux doivent être conscientes que les effets secondaires gastro-intestinaux pourraient théoriquement réduire l'efficacité contraceptive en cas de vomissements sévères.

Orientations futures et recherche continue

Les études sur les effets à long terme du sémaglutide oral sur la fonction pancréatique se poursuivent. L'essai PIONEER PLUS en cours étudie la sécurité et l'efficacité des doses plus élevées (25 mg et 50 mg par jour), qui peuvent apporter des bénéfices encore plus importants en matière de glycémie et de poids. Les paramètres de la fonction pancréatique, y compris la fonction bêta-cellulaire par des mesures à jeun et stimulées, sont en cours d'évaluation.

Bien que les études pilotes n'aient pas été mentionnées pour le diabète de type 1, elles ont montré que le sémaglutide oral réduit les besoins en insuline et améliore le contrôle glycémique chez les patients ayant une fonction bêta-cellulaire résiduelle.

Conclusion

Le sémaglutide oral représente une avancée thérapeutique majeure dans la prise en charge du diabète de type 2, offrant l'efficacité prouvée de l'agonisme des récepteurs GLP-1 dans un comprimé unique et pratique. Son impact sur la fonction pancréatique est caractérisé par une sécrétion accrue d'insuline dépendante du glucose, la suppression de la libération de glucagon et une fonction bêta-cellulaire stable à court et moyen terme. Les données des essais cliniques démontrent systématiquement que le sémaglutide oral n'augmente pas le risque de pancréatite ou de cancer pancréatique, bien que des élévations asymptomatiques des enzymes pancréatiques puissent survenir. Le profil de sécurité est bien établi, avec la prudence appropriée pour les patients à risque de carcinome thyroïdien médullaire ou de pancréatite.

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