Comprendre l'empagliflozine : une percée dans le soin cardiométabolique

Depuis son approbation initiale par la Food and Drug Administration (FDA) en 2014 pour le contrôle glycémique, le médicament a augmenté à une position de prédilection dans la médecine cardiovasculaire. Les essais de résultats Landmark ont démontré que l'empagliflozine fait beaucoup plus que baisser le sucre sanguin; il réduit activement le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs, y compris la mort cardiovasculaire et l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, chez les patients atteints de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires établies. Cette double action en fait un agent unique en puissance dans la pratique clinique moderne.

Mécanisme d'action: Comment fonctionne l'empagliflozine

Dans des conditions physiologiques normales, SGLT2 est responsable de la réabsorption d'environ 90% du glucose filtré dans le sang. En bloquant ce transporteur, l'empagliflozine réduit la réabsorption du glucose rénal et favorise l'excrétion du glucose dans les urines. Ce mécanisme insulinodépendant réduit les taux de glucose dans le sang sans stimuler la sécrétion d'insuline, ce qui réduit le risque d'hypoglycémie, une préoccupation commune avec de nombreux autres médicaments antidiabétiques.

Cependant, les bienfaits cardiovasculaires de l'empagliflozine s'étendent bien au-delà du contrôle glycémique. Plusieurs effets pléotropiques contribuent à son profil cardioprotectif. Le médicament induit une réduction du volume plasmatique, entraînant une baisse modeste de la pression artérielle. Il améliore également la rigidité artérielle, diminue le stress oxydatif et l'inflammation, et favorise des changements favorables dans l'énergie cardiaque. L'empagliflozine déplace le métabolisme du combustible myocardique vers les corps cétoniques, qui servent de substrats énergétiques plus efficaces pour le cœur défaillant. Ces changements hémodynamiques et métaboliques réduisent collectivement la charge cardiaque, améliorent la fonction ventriculaire et assurent une protection des organes indépendamment des effets hypoglycémiants du médicament.

Au niveau cellulaire, on a montré que l'empagliflozine inhibe l'échangeur sodium-hydrogène (NHE) dans les myocytes cardiaques, ce qui peut améliorer la fonction mitochondriale et réduire la surcharge calcique. Ce mécanisme est censé jouer un rôle direct dans la préservation de la contractilité myocardique et la prévention de la remodelage cardiaque mal adapté.

Essai clinique de référence : étude sur les résultats de l'EMPA-REG

Les données les plus importantes qui appuient les avantages cardiovasculaires de l'empagliflozine proviennent de l'essai EMPA-REG OUTCOME. Cette étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a permis d'inscrire 7 020 patients diabétiques de type 2 et atteints de maladies cardiovasculaires établies dans 590 centres dans 42 pays. Les participants ont reçu de l'empagliflozine à des doses de 10 mg ou 25 mg par jour ou placebo, en plus des soins standard.

Les résultats, publiés dans le New England Journal of Medicine en 2015, ont été transformatifs. L'empagliflozine a réduit le résultat composite primaire de 14 % par rapport au placebo. Plus particulièrement, la mortalité cardiovasculaire a été réduite de 38 %, l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 35 % et la mortalité toutes causes confondues de 32 %. Ces avantages sont apparus tôt — en quelques mois seulement après l'initiation du traitement — et étaient cohérents entre tous les sous-groupes prédéfinis, y compris l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle, la fonction rénale et le risque cardiovasculaire de base.

Voir la publication originale du REG-EMPA (NEJM)

Analyses secondaires et constatations du sous-groupe

Les analyses ultérieures des données EMPA-REG OUTCOME ont renforcé les résultats primaires et révélé des avantages rénaux supplémentaires. L'empagliflozine a réduit le risque d'incident ou d'aggravation de la néphropathie de 39% et a réduit le taux de progression vers la macroalbuminurie. Le médicament a également entraîné des réductions modestes de poids corporel d'environ 2 à 3 kilogrammes et une réduction de la pression artérielle systolique de 3 à 5 mmHg. Il est important de noter que le risque d'amputations ou de fractures n'a pas augmenté, ce qui a été associé à d'autres inhibiteurs SGLT2 dans certaines études.

Une étude plus approfondie des données a démontré que les bénéfices cardiovasculaires étaient indépendants du degré de contrôle glycémique atteint, ce qui confirme l'hypothèse selon laquelle les effets protecteurs de l'empagliflozine sont médiés par des mécanismes non glycémiques. La réduction des hospitalisations en insuffisance cardiaque a été particulièrement marquée chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque au début de l'étude, mais les bénéfices ont été étendus à ceux qui n'avaient pas de tels antécédents, ce qui suggère un effet cardioprotectif général.

Impact sur l'insuffisance cardiaque : au-delà du diabète

Les bénéfices robustes observés dans EMPA-REG OUTCOME ont conduit à une étude spécifique de l'empagliflozine chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, quel que soit le statut diabétique. L'essai EMPEROR-Reduced a évalué l'empagliflozine chez les patients présentant une insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection réduite (FHrEF), tandis que l'essai EMPEROR-Preserved a évalué les patients présentant une insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection préservée (FHpEF). Les deux essais ont montré des réductions significatives du critère composite de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

En conséquence, l'empagliflozine est maintenant approuvée pour le traitement de l'insuffisance cardiaque dans toute la gamme des fractions d'éjection ventriculaire gauche, ce qui en fait une thérapie cardiométabolique polyvalente. Pour les patients diabétiques de type 2 qui ont également ou sont à risque d'insuffisance cardiaque, l'empagliflozine offre un double avantage thérapeutique.

L'empagliflozine réduit la précharge et la postcharge par l'osmotique diurèse et la natriurèse, améliore l'énergie myocardique en favorisant l'utilisation de la cétone et réduit la fibrose cardiaque par l'inhibition des voies de signalisation pro-inflammatoires et pro-fibrotiques. Ces effets sont additifs aux thérapies standard d'insuffisance cardiaque telles que les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes.

Voir les Normes de soins de l'ADA dans le diabète 2024

Contrôle glycémique et effets métaboliques

Bien que les avantages cardiovasculaires soient essentiels, l'empagliflozine demeure un agent hypoglycémiant efficace.Dans les essais cliniques, l'empagliflozine a réduit d'environ 0,7 % à 1,0 % l'HbA1c par rapport au placebo, avec des réductions plus importantes observées chez les patients ayant une valeur initiale plus élevée de HbA1c. L'effet hypoglycémiant dépend de la fonction rénale et de la charge de glucose filtrée; par conséquent, l'efficacité diminue lorsque l'eGFR diminue.

Cette réduction de poids est attribuée à la perte d'environ 60 à 100 grammes de glucose par jour par la glucosiurie, ce qui correspond à un déficit calorique de 240 à 400 kilocalories par jour. Les patients subissent également des réductions de la pression artérielle, entraînées par la diurèse osmotique, la natriurèse et la réduction de la raideur artérielle. Ces changements contribuent à la réduction globale du risque cardiométabolique, faisant de l'empagliflozine une option attrayante chez les patients obèses ou hypertendus atteints de diabète de type 2.

Profil de sécurité et considérations

Les infections urinaires surviennent à un rythme similaire à celui du placebo. Les effets indésirables rares mais graves comprennent l'acidocétose diabétique euglycémique (AKA), qui peut présenter des taux de glycémie quasi normaux. Les patients et les cliniciens doivent être éduqués pour reconnaître des symptômes tels que la nausée, les vomissements, la douleur abdominale et la respiration rapide. Le risque peut être réduit en évitant l'empagliflozine chez les patients diabétiques de type 1 et en retenant le médicament pendant le jeûne prolongé, la maladie sévère ou la chirurgie. Il est également conseillé d'arrêter l'empagliflozine au moins trois jours avant les interventions chirurgicales majeures et de ne recommencer que lorsque le patient est stable sur le plan métabolique.

Les cas de gangrène de Fournier, fasciite nécrosante du périnée, ont été rapportés avec des inhibiteurs SGLT2, y compris l'empagliflozine, bien que le risque absolu soit extrêmement faible. Les amputations de l'empagliflozine inférieure semblent être moins fréquentes avec l'empagliflozine qu'avec la canagliflozine, d'après les données disponibles. Les prescripteurs doivent également être conscients de diminutions transitoires de l'eGFR après l'initiation, qui se stabilisent généralement en deux à quatre semaines et ne sont pas révélatrices de lésions rénales.

Efficacité comparée avec d'autres inhibiteurs SGLT2

Parmi les inhibiteurs SGLT2 actuellement disponibles – empagliflozine, dapagliflozine, canagliflozine et ertugliflozine – l'empagliflozine présente les preuves les plus solides pour réduire la mortalité cardiovasculaire. L'essai EMPA-REG OUTCOME a montré une réduction de 38 % de la mortalité cardiovasculaire, tandis que le programme CANVAS pour la canagliflozine a montré une tendance non significative, et DECLARE-TIMI 58 pour la dapagliflozine a montré une réduction de 17 % qui n'a pas atteint une signification statistique après ajustement pour multiplicité.

En ce qui concerne les résultats rénaux, l'empagliflozine et la dapagliflozine ont tous deux montré des avantages significatifs sur les paramètres rénaux composites dans des essais spécialisés. L'essai EMPA-KIDNEY, publié en 2023, a montré une réduction de 28 % du risque de progression de l'insuffisance rénale ou de décès cardiovasculaire chez une large population de CKD. Canagliflozine a également montré un bénéfice rénal dans l'essai CREDENCE, qui a inclus des patients atteints d'une maladie rénale diabétique.

Résumé du PubMed: Résultats du résultat EMPA-REG

Recommandations

Les lignes directrices internationales actuelles appuient fermement l'utilisation d'inhibiteurs de SGLT2, en particulier l'empagliflozine, chez les patients atteints de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire athérosclérose, d'insuffisance cardiaque ou de maladie rénale chronique. L'ADA recommande que les patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque établi ou élevé de maladie cardiovasculaire reçoivent un inhibiteur de SGLT2 ou un agoniste récepteur GLP-1 ayant un bénéfice cardiovasculaire prouvé, indépendamment de l'HbA1c de référence.

Les lignes directrices sur l'amélioration des résultats globaux en matière de maladies rénales (KDIGO) recommandent également les inhibiteurs SGLT2 dans le cadre du traitement fondamental pour les patients atteints de diabète de type 2, quel que soit le contrôle du glucose.

Lire les lignes directrices de l'ESC 2021 sur la prévention cardiovasculaire

Considérations pratiques à prendre en considération pour prescrire

Avant de commencer l'empagliflozine, les cliniciens doivent évaluer la fonction rénale (GFR), l'état du volume et le risque d'acidocétose. Il est conseillé aux patients de rester bien hydratés et de signaler rapidement tout symptôme d'infection génitale. Le médicament est disponible sous forme de comprimé autonome (Jardiance) et en association à dose fixe avec la metformine ou la linagliptine. La posologie est simple : 10 mg une fois par jour au départ, qui peut être augmentée à 25 mg une fois par jour pour un effet glycémique supplémentaire si nécessaire. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour une insuffisance hépatique légère à modérée.

Il est raisonnable de vérifier l'eGFR et les électrolytes dans les deux à quatre semaines suivant l'initiation, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale initiale ou chez les patients sous diurétiques. Le médicament doit être temporairement arrêté pendant les épisodes de maladie aiguë, de jeûne prolongé ou de chirurgie pour minimiser le risque d'acidocétose.

Orientations futures et recherche continue

L'étude EMPACT-MI évalue l'effet du médicament sur les résultats de l'infarctus du myocarde chez les patients diabétiques et non diabétiques, en mettant l'accent sur l'incidence de l'insuffisance cardiaque et de la mortalité. L'étude EMPA-KIDNEY, publiée en 2023, a démontré que l'empagliflozine réduisait le risque de progression des maladies rénales ou de décès cardiovasculaires chez une large population de patients atteints d'une maladie rénale chronique, avec ou sans diabète, ce qui a conduit à des présentations réglementaires pour une indication rénale.

La notion d'inhibition du SGLT2 en tant que traitement métabolique cardiorénal complet gagne en traction. Les recherches futures clarifieront probablement le spectre complet des effets de l'empagliflozine dans différentes populations de patients, y compris ceux sans diabète.

essai EMPA-KIDNEY sur ClinicalTrials.gov

Conclusion

L'étude EMPA-REG OUTCOME a établi fermement son efficacité cardiovasculaire, et les essais ultérieurs dans l'insuffisance cardiaque et les maladies rénales chroniques ont étendu ses indications bien au-delà du contrôle glycémique. Au fur et à mesure que les lignes directrices continuent d'évoluer, l'empagliflozine demeure une première ligne thérapeutique pour les patients atteints de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires, et son rôle dans les populations plus larges continue de s'étendre. Les cliniciens devraient envisager l'initiation précoce de l'empagliflozine chez les patients admissibles pour maximiser la protection cardiorénale et améliorer les résultats à long terme.