L'hypertension et le diabète sucré sont les deux principales causes de l'infection chronique aux reins (RCD) qui touche environ 10 % de la population mondiale, et le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) joue un rôle central dans la progression des lésions rénales dans ces conditions. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARB) sont des thérapies de première ligne pour ralentir la progression de la CKD et réduire le risque cardiovasculaire.

Le système rénine-angiotensine-aldostérone et les lésions rénales

Pour comprendre pourquoi les inhibiteurs de l'ECA et les ARB protègent les reins, il faut d'abord saisir le rôle de la RAAS dans la pathophysiologie rénale. En réponse à une pression artérielle basse, à une réduction de l'accouchement par le sodium à la macula densa ou à une stimulation sympathique, les reins libèrent la rénine. La rénine clive l'angiotensinogène à l'angiotensin I, qui est ensuite convertie en angiotensin II par l'ECA. L'angiotensin II est un vasoconstricteur puissant qui stimule également la sécrétion d'aldostérone, entraînant une rétention de sodium et d'eau.

Mécanismes des inhibiteurs de l'ECA

Les inhibiteurs de l'ECA, tels que le lisinopril, l'énalapril, le ramipril et le périndopril, bloquent la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II. En réduisant les concentrations en circulation et en tissu angiotensine II, ils provoquent une vasodilatation, une diminution de la libération d'aldostérone et une réduction de la réabsorption de sodium. L'effet néphroprotective clé provient de la dilatation préférentielle des artérioles efferentes, qui abaisse la pression intraglomérulaire.

Mécanismes des bloqueurs de récepteurs de l'angiotensine (ARBs)

Les ARB, y compris le losartan, le valsartan, l'irbésartan, le candesartan et le telmisartan, agissent au niveau du récepteur en bloquant sélectivement le récepteur de l'angiotensine II de type 1 (AT1), ce qui empêche l'angiotensine II d'exercer ses effets vasoconstrictifs, pro-inflammatoires et pro-fibrotiques, que l'angiotensine II soit produite par des voies de substitution ou dépendantes de l'ACE (par exemple, la chymase).

Preuves cliniques de néphroprotection

Des décennies d'essais contrôlés randomisés (ECR) et de méta-analyses ont établi l'efficacité du blocage de la RAAS dans la progression de la CKD. L'étude de référence du Groupe d'étude collaboratif (1993) a démontré que le captopril réduisait le risque de doublement de la créatinine sérique ou de progression vers une maladie rénale terminale (ESRD) de 48 % chez les patients diabétiques de type 1 et protéinurie. Des études ultérieures comme RENAAL[ (losartan dans le diabète de type 2) et IDNT (irbésartan dans le diabète de type 2) ont montré des avantages similaires, avec des ERA réduisant le critère composite de doublement de la créatinine, de l'ESRD ou de décès de 20 à 30% par rapport à des antihypertensifs conventionnels ou placebo.

Principaux résultats de recherche

  • Réduction de la protéinurie:[ Les deux classes de médicaments réduisent l'excrétion de protéines urinaires de 30 à 50% au cours des 6 à 12 premiers mois, avec l'ampleur de la réduction qui est corrélée avec une progression plus lente de la CKD.
  • Survie rénale: Chez les patients présentant une protéinurie initiale >1 g/jour, les inhibiteurs de l'ECA réduisent le risque de DSE d'environ 40 % sur une période de 3 à 5 ans.
  • Effets indépendants de la pression artérielle: Les méta-analyses confirment que le bénéfice rénoprotectif dépasse ce qui peut être attribué à la baisse de la pression artérielle seule, en particulier chez les patients protéinurés.
  • Traitement de la combinaison: L'association d'un inhibiteur de l'ECA et d'un ARA peut réduire davantage la protéinurie, mais n'améliore pas les résultats rénaux et augmente le risque d'hyperkaliémie et de lésions rénales aiguës; par conséquent, le double blocage n'est plus recommandé.
  • Néphropathie diabétique: Les ARB sont les agents de première ligne pour le diabète de type 2 avec albuminurie, tandis que les inhibiteurs de l'ECA sont de première ligne pour le diabète de type 1 avec albuminurie.

Le rôle de la protéinurie comme cible thérapeutique

La protéinurie n'est pas seulement un marqueur de dommages aux reins, mais elle contribue aussi directement à la fibrose tubulointerstitielle. La réduction des protéines filtrées, y compris l'albumine et les immunoglobulines, déclenche une cascade inflammatoire dans les cellules tubulaires proximales, entraînant la libération de cytokines, l'activation du complément et le dépôt de matrice extracellulaire. La réduction de la protéinurie est donc un critère de substitution pour la protection des reins. Les inhibiteurs de l'ECA et les ARB sont les agents antiprotéinuriques les plus puissants disponibles, et leur relation dose-réponse pour cet effet est souvent indépendante de la pression artérielle.

Populations spécifiques de patients

CKD hypertensive sans diabète

Chez les patients présentant une hypertension et une IRC (stade 1–3), les inhibiteurs de l'ECA ou les IRC sont recommandés en tant que traitement antihypertenseur de première ligne, en particulier en présence de protéinurie. L'essai ALLHAT, tout en ne montrant aucune différence dans les événements cardiovasculaires majeurs entre lisinopril, amlodipine et chlorthalidone, a confirmé que lisinopril réduisait le risque de diminution de la RG chez les patients afro-américains seulement en présence de protéinurie.

Maladie du rein diabétique

Dans le cas du diabète de type 1, les inhibiteurs de l'ECA sont la pierre angulaire du traitement, même chez les personnes normotendues.Dans le cas du diabète de type 2, les ARA sont préférés en fonction des résultats des essais, mais le choix dépend souvent de la tolérance et du coût.L'essai ASCEND[ et ALTITUDE[ ont soulevé des préoccupations au sujet du double blocage de la RAA (inhibiteur de l'ECA plus ARA plus inhibiteur direct de la rénine) qui augmente les effets indésirables sans avantage rénal supplémentaire.

Adultes âgés

Cependant, les bénéfices d'un ralentissement de la progression de la CKD demeurent importants. Une approche prudente de « démarrage faible, aller lent », avec une surveillance du potassium sérique et de la créatinine dans les 1-2 semaines suivant l'initiation ou l'ajustement de la dose, est essentielle. L'essai STOP-ACEi (2022) a suggéré que l'arrêt des inhibiteurs de l'ECA ou des AR dans la CKD avancée (eGFR <20 mL/min) n'améliorait pas la fonction physique, mais augmentait l'albuminurie; par conséquent, la poursuite est généralement recommandée à moins que l'hyperkaliémie ou l'hypotension symptomatique ne se développe.

Limitations, effets secondaires et surveillance

Malgré leur efficacité, les inhibiteurs de l'ECA et les ARA ne sont pas sans risques.

  • Hyperkaliémie:[ En particulier chez les patients atteints de CKD stade 3-5, diabète, ou l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium ou d'AINS. La surveillance du potassium sérique à l'inclusion et après modification de la dose est obligatoire.
  • Atteinte rénale aiguë (AKI):[ En particulier chez les patients présentant une déplétion de volume, une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une insuffisance cardiaque sévère.L'augmentation transitoire de la créatinine sérique pouvant atteindre 30 % est acceptable et se stabilise au fil du temps; une augmentation plus importante justifie une étude des causes sous-jacentes.
  • Hypotension:[ Dose-dépendante, surtout lorsqu'elle est associée à des diurétiques. L'utilisation de la dose initiale efficace la plus faible et la titration réduisent lentement le risque.
  • Toux (inhibiteurs de l'AEC):[ Une toux sèche et non productive survient chez 5 à 20% des patients; le passage à un ARA résout la toux dans la plupart des cas.
  • Angioedème: Rare mais potentiellement menaçant pour la vie; contre-indiqué l'utilisation future de tout inhibiteur de l'ECA et nécessite une prudence avec les ARB.

La surveillance régulière doit inclure la créatinine sérique, l'eGFR et les taux de potassium 1 à 2 semaines après l'initiation ou l'ajustement de la dose, puis tous les 3 à 6 mois après.

Thérapie combinée: Le débat

Les études d'observation précoce et les petits ECR suggèrent que la combinaison d'un inhibiteur de l'ECA et d'un ARB produit des réductions additives dans la protéinurie, ce qui a conduit à une utilisation hors étiquette généralisée. Cependant, l'étude ONTARGET a comparé le ramipril, le telmisartan et leur association chez les patients à haut risque. Le groupe d'association a plus d'hypotension, de syncope et d'hyperkaliémie, sans réduction du critère principal de la fonction rénale composite.

Lignes directrices et recommandations de pratique clinique

Les principales lignes directrices internationales appuient systématiquement les inhibiteurs de l'ECA ou les ARN comme traitement de première intention pour la CKD avec l'albuminurie (UACR ≥ 30 mg/g) et pour l'hypertension dans la CKD.

  • KDIGO 2022: Initier un inhibiteur de l'ECA ou un AR chez les patients atteints d'UCR 30–300 mg/g (stade A2) et recommander fortement l'UCR >300 mg/g (stade A3).
  • ADA 2024: Pour les patients diabétiques et hypertendus, utilisez un inhibiteur de l'ECA ou de l'ARA si l'UACR est de 30 à 299 mg/g (modérément augmenté) et recommande fortement si l'UACR ≥ 300 mg/g.
  • ESC/ESH 2023:[ Chez les patients hypertendus atteints de CKD (eGFR <60 mL/min ou protéinurie), un inhibiteur de l'ECA ou de l'ARA doit faire partie du schéma thérapeutique.
  • KDOQI 2021: La posologie doit être titrée à la dose maximale tolérée pour obtenir un effet antiprotéinurique maximal, à condition que le potassium sérique reste <5,5 mEq/L et que le déclin du GFR ne dépasse pas 30 % au cours des trois premiers mois.

Pour plus de renseignements, voir KDIGO 2022 Lignes directrices sur la DKC et Normes de soins de l'ADA 2024.

Les thérapies émergentes et les orientations futures

Les inhibiteurs de l'ECA et les ARB restent fondamentaux, mais de nouveaux agents ciblant le SRAA à différents points sont étudiés. Les antagonistes de l'aldostérone (par exemple, la spironolactone, l'éplerénone) présentent des effets antiprotéinuriques additifs lorsqu'ils sont ajoutés aux inhibiteurs de l'ECA ou aux ARB, mais le risque d'hyperkaliémie limite leur utilisation. L'antagoniste des récepteurs minéraux des stéroïdiens, la finrénone, a démontré des résultats rénaux positifs dans les inhibiteurs FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD[, ce qui a conduit à l'approbation de la FDA pour les maladies rénales diabétiques.

Considérations pratiques pour les cliniciens

Lors de l'instauration du blocus du SAAR, les cliniciens devraient tenir compte des éléments suivants :

  • Vérifier la fonction rénale initiale, le potassium et l'UACR ou le rapport protéines-urine à la créatinine (UPCR).
  • Commencez par une faible dose (p. ex., lisinopril 2,5 à 5 mg par jour, losartan 25 mg par jour) et titrisez toutes les 2 à 4 semaines en fonction de la pression artérielle et des valeurs de laboratoire.
  • Chez les patients atteints d'une CKD avancée (eGFR <30 mL/min), faites preuve de prudence et envisagez une consultation en néphrologie.
  • Conseiller aux patients d'éviter les AINS, de maintenir l'hydratation et de signaler les symptômes d'hypotension ou d'hyperkaliémie (p. ex. palpitations, faiblesse musculaire).
  • Réévaluer l'UACR ou l'UPCR 3 mois après avoir atteint la dose cible; si la protéinurie persiste, envisager d'ajouter un inhibiteur SGLT2 (si admissible) ou un antagoniste de la MR non stéroïdien (si eGFR >25 mL/min et le potassium sont normaux).

Conclusion

Les inhibiteurs de l'ECA et les ARB sont parmi les médicaments les plus efficaces pour prévenir les lésions rénales chez les patients atteints d'hypertension, de diabète ou de CKD protéinique. Leur capacité à réduire la pression intraglomérulaire, l'albuminurie et le ralentissement de la fonction rénale a été prouvée dans des essais randomisés à grande échelle, couvrant des décennies. Lorsqu'ils sont utilisés de façon appropriée avec une surveillance minutieuse du potassium et de la fonction rénale, ils procurent un avantage à long terme important en retardant le début de l'ESRD et en réduisant le risque cardiovasculaire.