La gestion efficace du diabète de type 2 nécessite souvent une approche multiforme qui va au-delà de la monothérapie. Au fur et à mesure que la maladie progresse, de nombreux patients ont besoin de plus d'un médicament pour atteindre et maintenir des cibles glycémiques. L'une des classes les plus récentes et les plus efficaces d'agents hypoglycémiants, les inhibiteurs du cotransporteur 2 sodium-glucose (SGLT2), a démontré des avantages remarquables lorsqu'ils sont utilisés en association avec d'autres traitements contre le diabète.

Cet article examine les raisons, les preuves et les considérations pratiques de la combinaison des inhibiteurs SGLT2 avec d'autres thérapies hypoglycémiantes, notamment la metformine, les agonistes des récepteurs GLP-1, l'insuline et les inhibiteurs DPP-4. Nous examinerons les mécanismes synergiques qui rendent ces combinaisons efficaces, examinerons les principaux avantages cliniques au-delà de la réduction de l'hémoglobine glycosylée (HbA1c) et nous exposerons les considérations importantes en matière d'innocuité.

Comprendre les inhibiteurs SGLT2 : Mécanisme et agents clés

Les inhibiteurs SGLT2, également appelés gliflozins, agissent en bloquant la protéine SGLT2 dans les tubules proximaux des reins. Cette protéine est responsable de la réabsorption d'environ 90% du glucose filtré par les glomérules. En inhibant ce transporteur, ces médicaments font excréter le glucose dans les urines, ce qui réduit le taux de glucose dans le sang. L'effet est insulinodépendant, ce qui signifie qu'il fonctionne indépendamment de la fonction bêta-cellule ou de la résistance à l'insuline, ce qui en fait une option polyvalente pour la combinaison thérapeutique.

Les inhibiteurs de SGLT2 couramment approuvés pour l'utilisation sont la canagliflozine (Invokana), la dapagliflozine (Farxiga), l'empagliflozine (Jardiance) et l'ertugliflozine (Steglatro). Chacun d'eux a une efficacité similaire pour réduire l'HbA1c d'environ 0,7 % à 1,0 % en monothérapie, mais leur force réelle émerge lorsqu'il est associé à d'autres agents.

Mécanismes synergiques en thérapie combinée

Cette approche multiplicative peut conduire à des effets additifs ou même synergiques de diminution du glucose. Par exemple, la metformine agit principalement en réduisant la gluconéogenèse hépatique et en améliorant la sensibilité à l'insuline, tandis que les inhibiteurs de SGLT2 favorisent la glycosurie. Lorsqu'ils sont utilisés ensemble, ils diminuent la glycémie par des mécanismes indépendants, ce qui entraîne une plus grande réduction de l'HbA1c que les deux agents seuls.

Actions complémentaires sur l'homéostasie du glucose

Les inhibiteurs de SGLT2 fournissent une voie insulino-indépendante pour l'élimination du glucose par les reins. Ce mécanisme complémentaire non seulement améliore le contrôle glycémique, mais permet également de réduire la dose d'insuline ou de sécrétagogues, réduisant le risque d'hypoglycémie. De même, les agonistes des récepteurs GLP-1 ralentissent la vidange gastrique, augmentent la sécrétion d'insuline et suppriment le glucagon, tandis que les inhibiteurs SGLT2 agissent indépendamment dans les reins.

Synergie cardiovasculaire et rénale

Les effets indésirables majeurs (MACE) sont également associés à l'association avec les agonistes des récepteurs GLP-1. La synergie entre ces classes a été soutenue par de grands essais de résultats cardiovasculaires.

Stratégies de combinaison clés avec les inhibiteurs SGLT2

Le choix de la bonne combinaison dépend des caractéristiques du patient, de la comorbidité et des objectifs du traitement. Voici des stratégies de combinaison fondées sur des données probantes qui optimisent les résultats.

SGLT2 Inhibiteur plus Metformine

Il s'agit d'une des combinaisons de traitement les plus courantes pour les patients diabétiques de type 2 qui n'atteignent pas les cibles glycémiques sur la metformine seule. L'association tire parti des mécanismes complémentaires de la metformine (réduction de la production hépatique de glucose) et des inhibiteurs SGLT2 (augmentation de l'excrétion urinaire de glucose). Les essais cliniques ont constamment montré des réductions supplémentaires de l'HbA1c de 0,5 % à 0,8 % lorsqu'un inhibiteur SGLT2 est ajouté au traitement par metformine. La combinaison contribue également à atténuer la neutralité pondérale de la metformine, car les inhibiteurs SGLT2 favorisent une perte de poids modeste (2-3 kg en moyenne).

SGLT2 Inhibiteur plus Agonistes récepteurs GLP-1

La combinaison d'un inhibiteur SGLT2 avec un agoniste récepteur GLP-1 (GLP-1 RA) offre une réduction de poids significative (souvent >5 kg avec certains RA GLP-1) et une protection cardiovasculaire et rénale additive.Cette combinaison est particulièrement intéressante pour les patients obèses ou atteints de maladies cardiovasculaires établies. De grands essais comme l'étude DURATION-8 (exénatide plus dapagliflozine) et l'étude AWARD-10 (dulaglutide plus inhibiteurs SGLT2) ont démontré une plus grande réduction de la pression artérielle HbA1c, du poids corporel et systolique par rapport à l'un ou l'autre des agents seuls. L'association semble également réduire le risque d'acidose diabétique (DKA) par rapport aux inhibiteurs SGLT2 seuls, probablement en raison de l'effet de la GLP-1 RA-.

Inhibiteur SGLT2 plus insuline

Des études ont montré que l'ajout d'un inhibiteur de SGLT2 à l'insuline réduit l'HbA1c de 0,4% à 0,7%, avec une réduction de 5-15% de la dose quotidienne d'insuline. L'association réduit également la pression artérielle et favorise une perte de poids modeste, en contrebalançant les effets anabolisants de l'insuline. Cependant, une surveillance attentive est nécessaire pour éviter l'hypoglycémie, car les doses d'insuline peuvent devoir être réduites lors du démarrage de l'inhibiteur de SGLT2. De plus, les cliniciens devraient être conscients du risque rare mais grave de DKA euglycémique, en particulier chez les patients sous insuline présentant des taux de glucose sanguin normaux mais une cétose. La FDA a émis des avertissements et recommande de suspendre les inhibiteurs de SGLT2 avant la chirurgie ou pendant les maladies aiguës (voir ] communication de la FDA sur la sécurité des inhibiteurs de SGLT2 ).

SGLT2 Inhibiteur plus DPP-4 Inhibiteurs

Les inhibiteurs de la DPP-4 (sitagliptine, saxagliptine, linagliptine, alogliptine) agissent en augmentant les taux d'incrétine (GLP-1 et GIP), ce qui entraîne une augmentation de la sécrétion d'insuline et une réduction du glucagon. Bien que l'efficacité glycémique des inhibiteurs de la DPP-4 soit modeste (réduction d'HbA1c ~0,6%), la combinaison de ces inhibiteurs avec un inhibiteur SGLT2 permet une diminution additive du glucose sans prise de poids ou d'hypoglycémie. Cette association est souvent envisagée chez les patients qui ne tolèrent pas la metformine ou les RA GLP-1 du fait d'effets indésirables gastro-intestinaux.

Avantages fondés sur des données probantes de la thérapie combinée

Les avantages de l'association des inhibiteurs SGLT2 à d'autres traitements antidiabétiques dépassent largement le contrôle glycémique.

Contrôle glycémique

Comme indiqué, l'ajout d'un inhibiteur SGLT2 à tout traitement de fond réduit systématiquement l'HbA1c de 0,5 % à 1,0 % chez les patients dont le contrôle est insuffisant. L'effet hypoglycémiant est maintenu avec le temps, avec un faible risque d'hypoglycémie, sauf en association avec l'insuline ou les sulfonylurées.

Perte de poids

Les inhibiteurs de SGLT2 provoquent une perte de poids modérée (2 à 3 kg) due à une perte calorique de la glycosurie (environ 200 à 300 calories par jour). Lorsqu'ils sont combinés avec des RA GLP-1, la perte de poids peut être importante, atteignant 5 à 10 kg dans certaines études.

Avantages cardiovasculaires

L'empagliflozine (EMPA-REG OUTCOME) et la canagliflozine (CANVAS Program) ont montré une réduction de la MACE (y compris la mort par des causes cardiovasculaires, l'infarctus du myocarde non fatal et les accidents vasculaires cérébraux non mortels) chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire établie. La Dapagliflozine (DECLARE-TIMI 58) a montré une réduction de l'hospitalisation en insuffisance cardiaque.

Protection rénale

Des essais comme CREDENCE (canagliflozine) et DAPA-CKD (dapagliflozine dans les maladies rénales chroniques) ont montré des réductions significatives de la progression de la maladie rénale, y compris une diminution du risque de doublement de la créatinine sérique et de progression vers une maladie rénale terminale. Ces avantages sont indépendants du contrôle du glucose et sont observés dans une gamme de niveaux de RGFe, bien que les médicaments soient moins efficaces ou contre-indiqués à très faible RGFe (p. ex., moins de 30 mL/min/1,73m2 pour la plupart des inhibiteurs SGLT2). L'association avec les inhibiteurs/ARB de l'ECE est recommandée pour une protection maximale. Une récente méta-analyse confirme ces résultats; voir la méta-analyse de Lantet des résultats rénaux des inhibiteurs SGLT2.

Réduction de la pression artérielle

Les inhibiteurs de SGLT2 réduisent la pression artérielle systolique de 3 à 5 mmHg en raison de la diurèse osmotique, de la natriurèse modeste et de l'amélioration de la rigidité artérielle. Cet effet est additif lorsqu'il est associé à des agents antihypertenseurs, y compris les inhibiteurs de l'ECA, les AR et les diurétiques.

Considérations de sécurité et surveillance en thérapie combinée

Bien que le traitement combiné avec les inhibiteurs SGLT2 soit généralement bien toléré, les cliniciens doivent être vigilants pour plusieurs effets indésirables.

Infections génito-urinaires

Comme les inhibiteurs du SGLT2 provoquent une glycosurie, le risque d'infections mycotiques génitales (par exemple, balanite, vulvovaginite) est augmenté, en particulier chez les femmes et les hommes non circoncis. Le risque est généralement dose-dépendant et gérable avec une hygiène adéquate et des antifongiques en vente libre. Les infections urinaires peuvent également être légèrement augmentées, mais la plupart des études montrent un effet modeste.

Déshydratation et déplétion

La diurèse osmotique peut entraîner une déplétion du volume, en particulier chez les patients âgés ou chez les diurétiques. Les symptômes incluent l'hypotension, les vertiges et la soif. Il est conseillé de revoir l'utilisation diurétique et de considérer la réduction de dose si nécessaire.

Céto acidose (ADP Égycémique)

Un effet indésirable rare mais grave est le DKA avec des taux de glucose sanguin normaux ou légèrement élevés (DKA éryglycémique), plus fréquent avec l'utilisation d'inhibiteurs SGLT2 dans le diabète de type 1 (non étiqueté) et dans certaines situations de diabète de type 2 : chirurgie, maladie grave, jeûne prolongé, consommation excessive d'alcool ou réduction de la consommation d'hydrates de carbone. Lorsqu'on combine les inhibiteurs SGLT2 avec l'insuline, le risque peut être plus faible si l'administration d'insuline est ajustée de façon appropriée, mais il faut faire preuve de prudence.

Blessure rénale aiguë

Bien que les inhibiteurs SGLT2 aient des effets rénoprotectifs à long terme, il y a eu des cas de lésions rénales aiguës, souvent liées à l'épuisement du volume ou à l'utilisation concomitante d'AINS, de diurétiques ou d'autres agents néphrotoxiques. Il est prudent d'évaluer l'état du volume et d'éviter les insultes néphrotoxiques simultanées.

Hypoglycémie

Les inhibiteurs SGLT2 seuls ne provoquent pas d'hypoglycémie car ils n'augmentent pas la sécrétion d'insuline ni ne sensibilisent les cellules à l'insuline au-delà de la réduction du taux de glucose. Cependant, en association avec l'insuline ou les sulfonylurées, le risque d'hypoglycémie augmente.

Considérations cliniques et sélection des patients

Les patients les plus susceptibles d'être traités par des inhibiteurs SGLT2 ne sont pas tous les patients qui sont les candidats idéaux pour une association avec des inhibiteurs SGLT2. Les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par la glycémie en cours, ceux qui présentent un surpoids/obésité, une hypertension, une maladie cardiovasculaire établie, une insuffisance cardiaque ou une maladie rénale chronique (eGFR ≥20-30 mL/min/1,73m2 selon l'agent).

Les contre-indications comprennent les patients diabétiques de type 1 (usage non indiqué sur l'étiquette avec prudence et sous soins spécialisés), l'insuffisance rénale avancée (FGDh <20-30 mL/min pour la plupart des agents), les antécédents d'insuffisance hépatique sévère et ceux qui sont sujets à des infections génitales récurrentes ou qui ne sont pas conformes aux mesures d'hygiène.

Orientations futures en thérapie combinée

Des recherches en cours explorent des combinaisons à dose fixe d'inhibiteurs de SGLT2 avec d'autres agents. Par exemple, une combinaison de dapagliflozine et de metformine à libération prolongée est déjà disponible (Xigduo XR), et des combinaisons avec des RA GLP-1 sont en cours de développement.

De plus, le rôle des inhibiteurs de SGLT2 dans la prévention du diabète et des maladies précoces est à l'étude. Certains éléments suggèrent que les inhibiteurs de SGLT2 peuvent ralentir la progression du diabète de type 2 des prédiabètes. Leur incorporation dans des protocoles de protection cardio-rénale plus larges est également en cours d'élaboration, avec des essais comme DAPA-CKD et EMPA-KIDNEY confirmant les avantages de la maladie rénale non diabétique.

Conclusion

La combinaison des inhibiteurs SGLT2 avec d'autres traitements contre le diabète constitue une stratégie puissante pour la gestion du diabète de type 2. Les mécanismes d'action complémentaires permettent un contrôle glycémique amélioré, ainsi que des avantages significatifs pour le poids, la pression artérielle, la santé cardiovasculaire et la fonction rénale. Lorsqu'ils sont utilisés de façon appropriée – avec une sélection soigneuse des patients, un suivi des effets indésirables et des ajustements de la dose d'insuline ou de sulfonylurée concomitantes – ces combinaisons peuvent améliorer considérablement les résultats des patients.