Comprendre la nécrobiose Lipoïdica comme une condition inflammatoire persistante de la peau

La nécrobiose Lipoïdica (NL) est un trouble rare de la peau granulomateuse dont la cause précise reste inconnue, bien que sa forte corrélation avec le diabète sucré soit bien établie. Jusqu'à 65 % des patients diagnostiqués avec NL ont un diabète existant, et 15 à 20 % d'entre eux développeront une intolérance au glucose au fil du temps. La maladie présente des plaques bien définies, brillantes et bruns jaunes, avec une texture cireuse et des télangiectasies visibles, le plus souvent présentes sur les régions pretibiales des jambes inférieures. Le processus de la maladie sous-jacent implique une interaction complexe de dommages vasculaires, une modification du métabolisme du collagène et une dysrégulation du système immunitaire qui conduit à la nécrobiose, une dégénérescence des fibres de collagène entourées d'histoocytes palisadiques et de cellules géantes occasionnelles du corps étranger.

Les traitements de première ligne ont traditionnellement inclus des corticoïdes topiques à haut potentiel, des injections intralesionnelles de stéroïdes et pour des maladies résistantes, des immunosuppresseurs systémiques tels que les inhibiteurs de l'hydroxychloroquine, de la cyclosporine ou du facteur de nécrose tumorale (TNF). Cependant, les profils d'effets secondaires de ces agents systémiques, y compris le risque d'infection, les troubles métaboliques et la toxicité des organes, limitent leur utilisation à long terme, en particulier chez les patients diabétiques qui ont déjà un lourd fardeau de comorbidité.

Approches thématiques traditionnelles et leurs limites

Pendant des décennies, les crèmes et les onguents de corticostéroïdes ont été le principal support du traitement topique pour NL. Bien que de puissants stéroïdes tels que le propionate de clobêtasol 0,05% peuvent supprimer l'inflammation locale et réduire temporairement l'épaisseur des plaques, l'utilisation prolongée comporte des risques d'atrophie cutanée, de strie, de formation de télangiectasia et d'infection secondaire. De plus, les corticostéroïdes ne s'attaquent pas à la dysrégulation immunitaire sous-jacente, et les lésions se répètent souvent après l'arrêt.

Progrès récents dans les médicaments topiques

La dernière décennie a apporté un changement de paradigme avec l'introduction d'inhibiteurs topiques de calcineurine (ICT) et, plus récemment, d'inhibiteurs topiques de mTOR pour la gestion de NL. Ces agents ciblent des voies de signalisation intracellulaires spécifiques qui stimulent l'activation des cellules T et la production de cytokine inflammatoire, offrant une approche plus sélective par rapport aux corticostéroïdes.

Inhibiteurs topiques de la calcinurine: Tacrolimus et Pimecrolimus

Le tacrolimus et le pimecrolimus sont des lactones macrolides qui inhibent la calcineurine, bloquant ainsi la déphosphorylation du facteur nucléaire des cellules T activées (NF-AT) et la production subséquente de cytokines pro-inflammatoires telles que IL-2, IFN-gamma et TNF-alpha. Ils sont tous deux disponibles sous forme d'onguents ou de crèmes topiques, avec du tacrolimus disponible en dosage de 0,1% et 0,03% et du pimecrolimus sous forme de crème de 1%.

Une étude systématique de 2022 a permis d'identifier 15 cas de T.-N. traités par du tacrolimus topique 0,1 % deux fois par jour. Parmi ceux-ci, 12 patients, soit 80 %, ont obtenu une réduction de plus de 50 % de l'épaisseur de la plaque et de l'érythème en 8 à 16 semaines, avec un faible taux d'effets indésirables limités à la combustion transitoire ou au prurit. Une étude prospective menée par Hurd et ses collègues en 2019, incluant 8 patients atteints d'ulcération à T.-N.-L., a révélé que 6 patients, ou 75 %, ont subi une cicatrisation complète de la plaie après 24 semaines de tacrolimus topique sous occlusion, ainsi qu'une amélioration marquée de l'inflammation périilesionale.

Les principaux avantages des ITC sont l'absence d'atrophie associée aux stéroïdes, l'absence d'immunosuppression systémique aux doses recommandées et la capacité de les utiliser pour un traitement d'entretien prolongé. Cependant, ils ne sont pas toujours efficaces dans les lésions hypertrophiques graves, et la Food and Drug Administration des États-Unis porte un avertissement en boîte noire pour risque potentiel de lymphomes basé sur des préoccupations théoriques des modèles animaux et des patients transplantés, bien qu'aucun signal de ce genre n'ait été émis dans l'utilisation dermatologique de plus de 20 ans d'expérience clinique.

L'inhibition du sirolimus topique et du mTOR comme approche nouvelle

Le sirolimus, également connu sous le nom de rapamycine, est un inhibiteur de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), une sérine/thréonine kinase qui régule la croissance cellulaire, la prolifération et le métabolisme. En bloquant le complexe mTOR 1 (mTORC1), le sirolimus inhibe l'activation des cellules T et supprime également la fibrose en interférant avec la signalisation du facteur de croissance-bêta (TGF-beta).

Dans un rapport de cas de 2020 de Miquel et de collègues, un patient avec des T.N.-L. réfractaires et ulcérés sur des shins bilatéraux a obtenu une résolution quasi complète après 12 semaines de sirolimus topique 0,5% dans une base hypoallergénique appliquée deux fois par jour. Une série de petits cas de Valceanu et de collègues en 2022 impliquant 5 patients ont démontré une réduction moyenne de 62 % de la surface de la plaque et une amélioration significative des scores de douleur à 6 mois. Quatre des cinq patients avaient précédemment échoué stéroïdes topiques et tacrolimus. Les effets secondaires les plus courants étaient des pelages légers et des folliculites, qui ont résolu avec des ajustements de dose.

Thérapies combinées pour effets synergiques

Compte tenu de la physiopathologie multifactorielle de NL, les régimes combinés gagnent en traction. Tacrolimus topique 0,1% plus propionate de clobétasol 0,05% sous occlusion pendant 8 semaines ont produit une réduction de 90% de la surface légionnelle dans une série de cas de 2021 de 6 patients, avec une rémission prolongée de 12 mois en moitié d'entre eux. Le stéroïde fournit un effet anti-inflammatoire rapide tandis que le TCI permet une phase d'entretien de l'éparement des stéroïdes. Une autre combinaison prometteuse est le tacrolimus topique plus sirolimus topique. Une étude pilote de France impliquant 4 patients a rapporté que l'inhibition du double calcineurine-mTOR a entraîné une clairance plus complète que l'un ou l'autre des agents seuls, en particulier dans les lésions fibrotiques.

Autres agents thématiques émergents faisant l'objet d'une enquête

Au-delà des ITC et des inhibiteurs de la mTOR, plusieurs autres agents topiques sont à l'étude pour NL.

  • Inhibiteurs topiques de la Janus kinase (JAK) : La signalisation JAK-STAT est en amont de nombreux cytokines sous régulation à NL. On a signalé des signes anecdotiques de la crème Ruxolitinib 1,5%, approuvée pour le vitiligo et la dermatite atopique, afin d'améliorer les lésions à NL chez un patient atteint de myélofibrose concomitante, bien qu'aucune étude formelle n'existe encore.
  • Inhibiteurs topiques de la phosphodiestérase-4 (PDE4): Crisaborole 2% pommade inhibe la PDE4, réduisant la production de cytokines pro-inflammatoires. Un seul cas décrit une amélioration partielle de NL après 12 semaines de crisaborole, et une série plus grande est attendue pour confirmer son efficacité.
  • Niacinamide topique (nicotinamide):[ Comme précurseur du NAD+, le niacinamide soutient le métabolisme cellulaire et a des propriétés anti-inflammatoires et de réparation de barrière. Une petite série de cas utilisant 10% de crème de niacinamide a montré une réduction modérée de l'érythème sur 16 semaines, avec une excellente tolérance, ce qui en fait une option potentielle pour les patients avec une peau sensible.
  • Héparinoides topiques et pentoxifylline: La pentoxifylline améliore la microcirculation et a des propriétés antifibrotiques.Un rapport rétrospectif de 2020 a révélé qu'une formulation composée de pentoxifylline 5% plus hydrocortisone 1% crème a entraîné une amélioration symptomatique chez 4 patients sur 7 NL, en particulier ceux atteints d'ulcération, suggérant un rôle pour les agents qui s'attaquent aux composants vasculaires de la maladie.

Orientations futures en biologie systémique et thérapie ciblée

Bien que l'objet de cet article soit les médicaments topiques, il est intéressant de noter que les agents biologiques systémiques, en particulier les agents anti-TNF tels que l'adalimumab et l'infliximab, et les anti-IL-17 et les inhibiteurs IL-23 tels que le secukinumab et l'ustekinumab, ont montré leur efficacité dans les produits sévères réfractaires NL, produisant souvent une clairance rapide et durable. Cependant, leur coût, leur besoin d'injection ou de perfusion, et les effets secondaires systémiques, y compris la réactivation des infections latentes, les rendent adaptés uniquement aux cas les plus graves.

Stratégies de gestion pratique pour les cliniciens

Étant donné la rareté des T.-N.-L., les lignes directrices fondées sur des données probantes demeurent rares.

  1. Traitement topique de première ligne: Commencez par une pommade topique de 0,1% deux fois par jour, avec une surveillance attentive de l'irritation. Pour une peau plus mince ou si l'irritation survient, passez à la crème de pimecrolimus 1% ou au tacrolimus 0,03% pour améliorer la tolérance tout en maintenant le bénéfice thérapeutique.
  2. Pour les plaques hypertrophiques ou récalcitrantes: Ajouter ou passer au sirolimus topique composé 0,2-0,5 % deux fois par jour, de préférence sous occlusion si toléré. Cette approche cible la composante fibrotique de la maladie qui peut ne pas répondre aux seuls ITC.
  3. Pour une inflammation ou une ulcération sévère:[ Utilisez un court cours de 2 à 4 semaines de corticostéroïdes topiques à haute puissance tels que le propionate de clobêtasol 0,05% pommade sous occlusion, puis la diminution et la transition à un inhibiteur de calcineurine pour le traitement d'entretien afin de minimiser les effets indésirables liés aux stéroïdes.
  4. Traitement de la combination: Dans les cas présentant des caractéristiques inflammatoires et fibrotiques, envisager d'alterner le tacrolimus le matin et le sirolimus le soir, ou utiliser une préparation à composition fixe si disponible dans une pharmacie compounding.
  5. Mesures adjuvantes: Optimiser le contrôle glycémique chez les patients diabétiques, car les données cas-témoins suggèrent que le contrôle glycémique serré peut ralentir la progression de NL. Utilisez des émollients et une protection solaire avec des bloqueurs physiques SPF 50+ pour protéger la peau fragile.

Il est recommandé de faire appel à un dermatologue spécialiste de la maladie granulomateuse de la peau si aucune amélioration significative n'est apportée après 12 semaines de traitement.

Takeaways cliniques et regards avant

Les récents progrès de la pharmacothérapie topique ont considérablement élargi les options de traitement de la nécrobiose lipoïdique. Les inhibiteurs topiques de la calcinévrine, y compris le tacrolimus et le pimécrolimus, représentent une alternative sûre et équilibrée aux stéroïdes qui peut efficacement contrôler l'inflammation chez de nombreux patients. L'émergence d'inhibiteurs topiques de la mTOR tels que le sirolimus offre une option de deuxième ligne avec un potentiel antifibrotique qui traite de la nature chronique et épaississante des plaques NL. Les stratégies de combinaison et l'arrivée imminente d'inhibiteurs topiques de la JAK promettent une plus grande flexibilité et efficacité encore pour les patients atteints de maladies résistantes.

Pour de plus amples renseignements et des mises à jour continues dans ce domaine en évolution rapide, les cliniciens peuvent consulter les ressources suivantes :