Diabète de type 1 : bref aperçu

Le diabète de type 1 (T1D) est une maladie auto-immune où le système immunitaire détruit par erreur les cellules bêta du pancréas qui produisent de l'insuline. Cette destruction entraîne une carence absolue en insuline, essentielle pour faire passer le glucose du flux sanguin aux cellules pour l'énergie. Sans insuline, le taux de glucose sanguin augmente dangereusement élevé, une condition connue sous le nom d'hyperglycémie. Les personnes atteintes de T1D dépendent de l'insuline à vie, administrée par injection ou pompe à insuline, pour gérer leur sucre sanguin et rester en vie. Malgré les progrès réalisés dans les formulations d'insuline et les systèmes d'accouchement, la stabilité du contrôle du glucose demeure difficile.

Qu'est-ce que les inhibiteurs SGLT2?

Les inhibiteurs du cotransporteur 2 (SGLT2), souvent appelés gliflozins, sont une classe de médicaments approuvés à l'origine pour le traitement du diabète de type 2. Ils fonctionnent par un mécanisme unique, indépendant de l'insuline : ils bloquent la protéine SGLT2 dans le tubule proximal des reins. Dans des conditions normales, SGLT2 est responsable de la réabsorption d'environ 90% du glucose filtré dans le sang. Lorsque SGLT2 est inhibé, une quantité importante de glucose reste dans l'urine et est excrétée. Ceci réduit les taux de glucose sanguin, indépendamment de la sécrétion d'insuline ou de l'action. De plus, les inhibiteurs SGLT2 favorisent la perte calorique par la glucosurie, ce qui peut conduire à une réduction modeste du poids et à une amélioration de la pression artérielle.

Avantages potentiels pour le diabète de type 1

L'application d'inhibiteurs SGLT2 à T1D pourrait offrir plusieurs avantages au-delà de la diminution du glucose. Parce que ces médicaments fonctionnent indépendamment de l'insuline, ils pourraient contribuer à réduire le sucre sanguin sans nécessiter d'insuline supplémentaire, ce qui est particulièrement intéressant car le gain de poids souvent associé à une insulinothérapie intensifiée pourrait être atténué par la perte calorique de la glucosurie. De plus, en réduisant les variations de glucose postprandiales, les inhibiteurs SGLT2 peuvent améliorer le temps dans une fourchette (le pourcentage de temps de glucose sanguin reste dans une fourchette cible). Certaines études ont également suggéré des améliorations de l'HbA1c, marqueur de la glycémie à long terme.

Gestion du poids et effets cardiovasculaires

La prise en charge du poids est une préoccupation importante pour de nombreuses personnes atteintes de T1D, car l'insulinothérapie intensive favorise souvent le gain de poids. La glucosurie induite par les inhibiteurs de SGLT2 entraîne une perte calorique quotidienne d'environ 200 à 300 calories, ce qui se traduit par une réduction de poids modeste mais cliniquement significative sur plusieurs mois. Cet effet a été observé de façon constante dans les essais de diabète de type 2 et est également observé dans les études T1D. De plus, les inhibiteurs de SGLT2 ont démontré des avantages cardiovasculaires dans le diabète de type 2, y compris des réductions des hospitalisations en insuffisance cardiaque et des événements cardiaques indésirables majeurs.

Défis et risques : le problème de la DKA

[L'ADP est une affection mortelle caractérisée par une hyperglycémie, une acidose métabolique et des concentrations élevées de cétones (acides produits lorsque le corps décompose les graisses pour de l'énergie). Dans le T1D, l'ADP se produit généralement pendant une insuffisance insulinique sévère, mais les inhibiteurs du SGLT2 peuvent précipiter ce qu'on appelle une „euglycémie DKA" — un état où la glycémie n'est pas significativement élevée (souvent inférieure à 250 mg/dL) mais où les cétones sont dangereusement élevées. Ceci est particulièrement dangereux parce que les signes d'avertissement typiques (sucre sanguin élevé) sont absents, ce qui retarde le diagnostic et le traitement.

Autres effets indésirables

Au-delà de la DKA, les inhibiteurs de SGLT2 peuvent causer des infections mycotiques génitales (par exemple, les infections à levures) dues à la forte concentration de glucose dans l'urine. Les infections urinaires sont également plus fréquentes, bien que le risque absolu soit modeste. La déshydratation et l'hypotension peuvent survenir, en particulier chez les personnes âgées ou celles qui sont diurétiques, en raison de la diurèse osmotique.

Essais cliniques et preuves

[Le programme inTandem (en utilisant la sotagliflozine, un inhibiteur SGLT1/2) et le programme DEPICT (en utilisant la dapagliflozine) sont parmi les plus importants. Dans les essais DEPICT-1 et DEPICT-2, la dapagliflozine 5 mg et 10 mg en association à l'insuline a permis de réduire le taux d'HbA1c d'environ 0,4 à 0,5 % sur 24 semaines, ainsi que la dose quotidienne totale d'insuline et le poids corporel [Dandona et al., Diabetes Care, 2018]. Cependant, le DKA est plus fréquemment observé dans les groupes dapagliflozines (jusqu'à 4 % du traitement par la dyspnée) chez les patients sous placebo (0,1 %) et chez les patients sous administration de d'HlT, mais il a été administré avec une dose de SOTF.

Critères clés d'inclusion dans les essais

L'examen des protocoles d'essai révèle que les participants ont été généralement bien choisis : ils avaient un T1D bien contrôlé (HbA1c 7,0–9,0 %), utilisaient des injections quotidiennes multiples ou une thérapie par pompe, avaient une capacité documentée de surveiller les cétones et avaient reçu une formation pour ajuster les doses d'insuline. Les patients ayant des antécédents de DKA au cours des six mois précédents ou ayant une hypoglycémie non connue ont été exclus.

État de la réglementation et lignes directrices

En 2025, aucun inhibiteur de SGLT2 n'a reçu l'approbation de la FDA pour le diabète de type 1. L'Agence européenne des médicaments (EMA) a délivré une autorisation de mise sur le marché de la dapagliflozine (sous forme de Forxiga) dans le T1D, mais seulement pour les patients présentant un IMC ≥27 kg/m2 insuffisamment contrôlés par l'insuline, et elle doit être utilisée conjointement avec un programme structuré de gestion des risques de kétocitose. L'Australian Therapeutical Goods Administration (TGA) a également approuvé la dapagliflozine 5 mg comme un complément à l'insuline pour des patients similaires.

Orientations futures et recherche continue

Les chercheurs étudient actuellement des doses plus faibles de médicaments existants afin de réduire le risque de DKA tout en maintenant le bénéfice glycémique. Par exemple, l'empagliflozine à faible dose (2,5 mg) a montré un meilleur profil de sécurité dans les essais EASE, avec une incidence plus faible de DKA par rapport aux doses actuellement approuvées de 10 mg et 25 mg. Une autre voie est le développement d'inhibiteurs sélectifs de SGLT1 ou de doubles inhibiteurs SGLT1/2 qui pourraient réduire davantage les sorties de glucose postprandiale et avoir un équilibre bénéfice plus favorable. En outre, la combinaison d'inhibiteurs SGLT2 avec l'administration automatisée d'insuline (systèmes à boucle fermée hybride) est en cours d'étude, car l'algorithme pourrait automatiquement ajuster l'administration d'insuline pour contrer l'augmentation de la production cétonique.

Sélection des patients : Qui pourrait en bénéficier?

Les candidats idéaux pour le traitement par l'inhibiteur SGLT2 en T1D sont les adultes ayant un diabète bien contrôlé (HbA1c <8.5%), no history of recent DKA or recurrent DKA, normal or near-normal kidney function (eGFR >60 mL/min/1,73 m2), un IMC ≥25 kg/m2, et la volonté et la capacité de surveiller les cétones sanguines (par exemple, en utilisant un compteur de précision) et de suivre des règles de jour de maladie (arrêt du médicament pendant la maladie ou si vous ne pouvez pas manger). Ils devraient également avoir une bonne compréhension de l'ajustement de la dose d'insuline, en particulier en réduisant le risque réel d'insuline prandiale.

Considérations pratiques pour les cliniciens

D'abord, obtenir un consentement éclairé expliquant le risque d'euglycémie DKA et la nécessité d'une surveillance cétonique. Deuxièmement, commencer à la dose la plus faible disponible (p. ex. dapagliflozine 5 mg ou empagliflozine 2,5 mg) et réduire la dose d'insuline pendant les repas de 10 à 20 % pour éviter l'hypoglycémie. Troisièmement, enseigner au patient à tester des cétones (de préférence bêta-hydroxybutyrate de sang) quotidiennement pendant la première semaine, puis chaque fois que la glycémie est persistante au-dessus de 250 mg/dL ou si elles se sentent mal. Quatrièmement, conseiller aux patients d'arrêter le médicament au moins 24 heures avant la chirurgie, pendant les épisodes de vomissements ou de maladie, et s'ils ne peuvent pas manger ou boire normalement. Enfin, faire un suivi rapproché dans les 2 à 4 semaines pour examiner les logs de glucose, les relevés cétoniques et les effets secondaires.

Conclusion

Bien que les inhibiteurs de SGLT2 ne soient pas encore approuvés pour une utilisation courante dans le diabète de type 1, les recherches en cours suggèrent qu'ils pourraient devenir un complément précieux aux options thérapeutiques pour les patients soigneusement sélectionnés. Les avantages potentiels – amélioration du contrôle glycémique, réduction du poids, diminution des besoins en insuline et protection cardiorénale possible – sont convaincants. Toutefois, le risque élevé d'acidocétose diabétique, en particulier la forme euglycémique atypique, demeure un obstacle important à l'adoption généralisée.