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Le rôle croissant des inhibiteurs de la SGLT2 dans la santé du foie

Le diabète sucré est un trouble métabolique chronique qui touche aujourd'hui plus de 500 millions d'adultes dans le monde, et les projections continuent de s'accroître. Bien que le contrôle glycémique demeure la pierre angulaire de la prise en charge du diabète, les cliniciens reconnaissent de plus en plus que la maladie voyage rarement seule. Parmi ses comorbidités les plus courantes et cliniquement significatives, on retrouve la maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD), terme qui englobe un éventail d'affections hépatiques allant de la stéatose simple à la stéatohépatite non alcoolique (NASH), la fibrose et la cirrhose.

Ces dernières années, une classe de médicaments hypoglycémiants appelés inhibiteurs du cotransporteur-2 de sodium-glucose (SGLT2) a attiré l'attention des endocrinologues et des hépatologues. A l'origine, mis au point pour leur effet hypoglycémiant puissant par excrétion de glucose rénal, ces agents – empagliflozine, dapagliflozine, canagliflozine et ertugliflozine – ont démontré des avantages inattendus mais convaincants au-delà des reins.

Comprendre les inhibiteurs SGLT2 : Mécanisme, pharmacodynamique et agents clés

Les inhibiteurs SGLT2, souvent appelés gliflozins, appartiennent à une classe de médicaments antidiabétiques oraux qui ciblent le cotransporteur sodium-glucose-2 situé dans le tube rénal proximal. Ce transporteur est responsable de la réabsorption d'environ 90% du glucose filtré dans le sang. En inhibant sélectivement SGLT2, ces médicaments réduisent la réabsorption du glucose, réduisent le seuil rénal du glucose et favorisent la glucosurie. L'effet net est une réduction des taux de glucose plasmatique qui est indépendante de la sécrétion d'insuline ou de l'action, les rendant efficaces à divers stades de la maladie et réduisant le risque d'hypoglycémie lorsqu'ils sont utilisés seuls.

Actuellement, trois inhibiteurs de SGLT2 sont largement approuvés dans de nombreuses régions : l'empagliflozine (Jardiance®), la dapagliflozine (Farxiga®), et la canagliflozine (Invokana®), l'ertugliflozine (Steglatro®]) également disponible sur certains marchés.

La connexion foie-diabètes : un duo dangereux

La relation entre le diabète de type 2 et la maladie du foie est bidirectionnelle et profondément interreliée. La résistance à l'insuline, caractéristique du diabète de type 2, favorise la lipolyse et augmente le flux d'acides gras libres vers le foie. Là, ces acides gras sont estérifiés en triglycérides, ce qui entraîne une stéatose hépatique. En retour, l'accumulation de graisses intrahépatiques exacerbe la résistance à l'insuline, créant un cycle vicieux. La prévalence de la NAFLD chez les patients atteints de diabète de type 2 est alarmante – les estimations varient de 55 % à 70 %, ce qui en fait le trouble hépatique le plus courant de cette population.

La prise en charge traditionnelle du diabète par des médicaments tels que la metformine, les sulfonylurées ou l'insuline peut améliorer le contrôle glycémique, mais ne cible pas systématiquement la stéatose hépatique ou l'inflammation.Dans certains cas, l'insuline peut même augmenter la graisse du foie en raison de ses effets lipogènes.Cette lacune thérapeutique a suscité un intérêt pour les agents qui améliorent directement ou indirectement l'histologie hépatique.

La détermination de la NAFLD et la justification de l'intervention

La NAFLD englobe un spectre : une simple stéatose ( foie gras non alcoolique, NAFL) est l'accumulation de graisse dans > 5 % des hépatocytes sans inflammation significative; la NASH ajoute une inflammation lobulaire et un ballonnement hépatocytes; la fibrose avancée (stade F3) et la cirrhose (F4) représentent les stades irréversibles. Les patients diabétiques courent un risque accru de progression plus rapide à travers ces stades. Une intervention précoce – en particulier avec des agents qui réduisent la masse tissu adipeux, améliorent l'action de l'insuline et la graisse hépatique inférieure – permet d'arrêter ou même d'inverser les stades précoces.

Voies mécaniques : comment les inhibiteurs SGLT2 influencent le foie

Les effets bénéfiques des inhibiteurs SGLT2 sur le foie sont probablement médiés par de multiples voies complémentaires. Comprendre ces mécanismes aide les cliniciens à comprendre pourquoi ces médicaments fonctionnent et comment ils peuvent être optimisés chez les patients présentant une comorbidité hépatique.

Réduction de la stéatose hépatique par perte de poids et déficit calorique

En causant la perte de 60-80 grammes de glucose dans l'urine quotidiennement, les inhibiteurs SGLT2 génèrent un déficit énergétique d'environ 200 à 300 kcal par jour. Au cours des semaines et des mois, cela se traduit par une perte de poids modeste mais cliniquement significative de 2 à 4 kg en moyenne. Il est important de constater une perte de poids de 5 à 10 % dans les essais randomisés pour réduire la stéatose hépatique de 30 à 50 % et améliorer l'histologie NASH. Les inhibiteurs SGLT2 augmentent efficacement les changements de mode de vie, et même une réduction de poids modeste peut modifier le bilan énergétique suffisamment pour réduire le fardeau lipidique sur le foie.

Amélioration de la sensibilité à l'insuline et réduction de la lipogenèse De Novo

La résistance à l'insuline est un facteur fondamental de la stéatose hépatique. Lorsque les hépatocytes résistent à l'insuline, la capture de glucose est altérée, mais le facteur de transcription lipogène SREBP-1c reste suractif, favorisant la lipogenèse de novo à partir des glucides excédentaires. Les inhibiteurs SGLT2 améliorent la sensibilité à l'insuline périphérique et hépatique par plusieurs mécanismes. La réduction des taux plasmatiques de glucose soulage la glucotoxicité et le passage vers un état plus kétotique (légère, contrôlé et non kétoacidotique) réduit l'hyperinsulinémie qui provoque la lipogenèse.

Effets anti-inflammatoires et antifibrotiques

Au-delà de la réduction de la teneur en gras, les inhibiteurs de SGLT2 présentent des propriétés anti-inflammatoires et antifibrotiques directes qui peuvent limiter la progression de la stéatose vers la NASH et la fibrose. Les cotransporteurs de sodium-glucose ne sont pas seulement présents dans les reins; ils sont également exprimés dans plusieurs autres tissus, y compris le foie, mais à de faibles niveaux. Cependant, l'effet anti-inflammatoire primaire semble être indirect, médié par une réduction de l'hyperglycémie, du stress oxydatif et de la production de produits finis de glycation avancés (AGEs).

Changements dans le métabolisme de l'énergie et la signalisation cétonique

Les inhibiteurs de SGLT2 induisent un déplacement du métabolisme énergétique du corps entier du glucose vers l'oxydation et la cétogenèse des acides gras. Cette légère augmentation soutenue des corps cétoniques (principalement bêta-hydroxybutyrate) n'est pas pathogène (comme dans l'acidose diabétique) mais sert plutôt de molécule signalante. Le bêta-hydroxybutyrate inhibe les désacétylases de l'histone, réduit le stress oxydatif et active la voie antioxydante Nrf2. Dans le foie, ces actions peuvent protéger les hépatocytes de la lipotoxicité et réduire l'inflammation qui provoque la NASH. De plus, la dépendance accrue à l'oxydation des acides gras réduit l'accumulation d'intermédiaires lipidiques toxiques comme les diacylglycérols et les céramides, qui sont les principaux médiateurs de la résistance à l'insuline et des lésions hépatocellulaires.

Preuves cliniques : ce que montrent les essais

Un nombre croissant d'essais cliniques et de méta-analyses ont examiné les effets des inhibiteurs de SGLT2 sur les résultats hépatiques. Bien qu'aucun agent n'ait encore reçu d'indication pour le NAFLD ou le NASH, les données cumulatives sont suffisamment solides pour éclairer la pratique clinique chez les patients diabétiques et atteints de maladie du foie.

Effets sur les enzymes hépatiques

De nombreuses études précoces ont révélé des réductions significatives des taux sériques d'ALAT, d'ASAT et de gamma-glutamyl transférase (GGT) après 6 à 12 mois de traitement. Une méta-analyse de 12 essais contrôlés randomisés impliquant plus de 5 000 participants a révélé que les inhibiteurs de SGLT2 réduisaient les ALAT de 5 à 8 U/L par rapport au placebo ou aux comparateurs actifs. Cette réduction était indépendante des taux initiaux d'enzymes hépatiques et s'est accompagnée d'améliorations de la GGT. Bien que les réductions des enzymes hépatiques soient des marqueurs de substitution, elles sont en corrélation avec une réduction de la stéatose hépatique et des lésions en l'absence d'autres causes de transaminite.

Évaluation quantitative de la graisse du foie

Plusieurs études plus sophistiquées ont directement mesuré la teneur en gras hépatiques. Plusieurs études de petite envergure mais bien conçues ont utilisé l'IRM-PDFF (diminution de la densité du gras du proton) pour quantifier la graisse du foie avant et après le traitement par l'inhibiteur SGLT2. Par exemple, une étude de 2018 sur la dapagliflozine chez des patients diabétiques de type 2 et NAFLD a montré une réduction significative de la teneur en gras du foie (d'environ 20 à 30 % de diminution relative) par rapport au placebo après 24 semaines. Des résultats similaires ont été observés avec l'empagliflozine dans une étude 2020, où la teneur en gras du foie a diminué en moyenne de -4,2% (absolue) sur l'IRM-PDFF, ce qui correspond à une réduction relative de près de 40 %.

Effets sur le NASH et la fibrose

Bien que des essais histologiques à grande échelle menés dans le cadre de la NASH soient en cours, quelques études plus petites ont inclus des biopsies appariées. Une étude notable publiée dans Hépatologie[ en 2021 a révélé que les patients atteints de NASH de biopsie et de diabète de type 2 ayant reçu de l'empagliflozine pendant 24 semaines ont montré une tendance à la résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose, bien que l'essai n'ait pas été alimenté par des données statistiques. Une méta-analyse a permis d'agréger les données disponibles sur la biopsie a révélé que les inhibiteurs SGLT2 étaient associés à une réduction statistiquement significative de la dégénérescence en ballon et de l'inflammation lobulaire, et à une tendance à la réduction du stade de fibrose.

Avantages cardiovasculaires et rénaux Accompagner les gains du foie

Les principaux essais de résultats, tels que EMPA-REG EXTCOME, CANVAS et DECLARE-TIMI 58, ont démontré des réductions frappantes dans les événements cardiovasculaires majeurs (MACE), l'hospitalisation en insuffisance cardiaque et la progression de la maladie rénale. Ces effets sont observés indépendamment de l'état hépatique initial, et les analyses par sous-groupes suggèrent que les patients ayant des enzymes hépatiques élevées ou soupçonnés de NAFLD tirent des avantages cardiorénaux similaires. Ainsi, lorsqu'ils choisissent un agent hypoglycémiant pour un patient diabétique et un inhibiteur de la NAFLD, les inhibiteurs de SGLT2 offrent une protection double organe qui n'est pas jumelée par la plupart des autres classes. Pour de plus amples renseignements sur les résultats cardiovasculaires, voir l'essai EMPA-REG EXTCOME et le programme CANVAS].

Comparaison des inhibiteurs du SGLT2 avec d'autres médicaments antidiabétique pour la santé du foie

La metformine, la première ligne thérapeutique pour le diabète de type 2, n'est généralement pas neutre sur le gras hépatique et peut même améliorer légèrement les transaminases par la perte de poids, mais elle n'a pas de bénéfices spécifiques sur le NASH ou la fibrose. Les sulfonylurées et l'insuline sont associées à une prise de poids et n'ont aucun bénéfice prouvé sur la maladie du foie. Les agonistes des récepteurs GLP-1 (par exemple, le liraglutide, le sémaglutide) ont démontré des améliorations claires dans le gras hépatique, la résolution du NASH et même la régression de la fibrose dans les essais randomisés, ce qui en fait des concurrents puissants.

Considérations pratiques à utiliser en clinique

Bien que les preuves d'inhibiteurs SGLT2 dans la santé du foie soient prometteuses, les cliniciens doivent évaluer les avantages par rapport aux risques potentiels et individualiser le traitement.

Sélection et surveillance des patients

Les patients présentant un diabète de type 2 et présentant des signes de NAFLD (enzymes hépatiques élevées, stéatose sur imagerie ou score élevé de fibrose de NAFLD). Les patients présentant une maladie rénale chronique avancée (eGFR <30–45 mL/min/1,73 m2) ont une efficacité limitée pour le contrôle glycémique et peuvent nécessiter un ajustement de la dose ou un traitement alternatif. La fonction hépatique doit être surveillée avant et pendant le traitement : ALAT, AST, phosphatase alcaline et bilirubine. Des élévations légères transitoires des transaminases peuvent survenir tôt, mais des élévations significatives soutenues (>3x limite supérieure de la normale) doivent être rapidement évaluées.

Effets secondaires et gestion des risques

Les effets indésirables les plus fréquents sont les infections mycotiques génitales (surtout chez les hommes et les femmes non circoncis), les infections urinaires et les symptômes liés à l'épuisement du volume (étourdissements, hypotension).Les patients doivent être conseillés sur une hygiène génitale appropriée et avertis des signes d'infection. L'acidocétose, bien que rare, peut survenir même avec une hyperglycémie modeste – en particulier chez les patients malades, à jeun ou qui consomment de l'alcool excessif. Les patients atteints de NAFLD doivent être conseillés d'éviter une consommation excessive d'alcool, ce qui augmente le risque de cétose et aggrave également la maladie du foie.

Quand se référer à l'hépatologie

Bien que de nombreux patients diabétiques et atteints de NAFLD puissent être traités en soins primaires ou en endocrinologie, il est justifié de les référer à un hépatologue lorsqu'il existe des signes de fibrose avancée (score FIB-4 >2.67, score de fibrose NAFLD >0.676), d'élévations inexpliquées des enzymes hépatiques ou de signes d'hypertension portale (thrombocytopénie, splénomégalie, ascites).

Orientations futures : La prochaine frontière dans la recherche sur les inhibiteurs SGLT2

Les auteurs de modèles animaux et les premières études pilotes humaines suggèrent que les avantages des inhibiteurs de SGLT2 sur la graisse du foie et l'inflammation peuvent s'étendre à la population non diabétique, en particulier à ceux qui présentent une obésité et une résistance à l'insuline. Cependant, le risque d'hypoglycémie est négligeable chez les personnes normoglycémiques, rendant ces médicaments théoriquement sûrs. Actuellement, plusieurs essais de phase 2 et de phase 3 associent des patients atteints de NASH (avec ou sans diabète) à des tests histologiques. Des recherches supplémentaires explorent des thérapies combinées avec des inhibiteurs de SGLT2 et d'autres médicaments NASH émergents tels que les agonistes FXR, les agonistes PPAR et les agents GLP-1. Le potentiel d'efficacité synergique pourrait révolutionner le paysage thérapeutique.

Les avantages anti-inflammatoires et métaboliques peuvent théoriquement s'appliquer, mais les préoccupations de sécurité, en particulier en ce qui concerne l'acidocétose chez les patients ayant consommé de l'alcool, limitent l'enthousiasme actuel. L'impact sur le risque de carcinome hépatocellulaire fait également l'objet d'une étude. Des études d'observation ont montré une incidence plus faible du cancer du foie chez les utilisateurs d'inhibiteurs de SGLT2 par rapport à d'autres agents hypoglycémiants, probablement en raison de la diminution de la progression de la fibrose et de l'amélioration du milieu métabolique.

Conclusion

Les inhibiteurs SGLT2 sont passés de médicaments simples hypoglycémiants à des thérapies de base dans la prise en charge du diabète de type 2 avec des avantages cardiorénaux et, de plus en plus, hépatiques. Les preuves qu'ils réduisent la stéatose, les enzymes hépatiques inférieures, améliorent l'inflammation et la progression potentiellement lente de la fibrose sont solides et croissantes. Pour la grande population de patients diabétiques et les inhibiteurs de NAFLD, souvent sous-utilisés par une thérapie conventionnelle, les inhibiteurs de SGLT2 offrent un moyen sûr et efficace d'améliorer simultanément le contrôle glycémique, de promouvoir la perte de poids, de protéger le cœur et les reins et de soutenir la santé du foie.