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Le rôle essentiel du cuivre dans la santé métabolique

Le cuivre est l'un des minéraux traces les plus polyvalents du corps, participant à un large éventail de processus physiologiques qui s'étendent bien au-delà de ses rôles bien connus dans la formation des globules rouges et la défense immunitaire. La recherche émergente a placé le cuivre comme un modulateur critique du métabolisme du glucose, influençant directement à la fois la production d'insuline par les cellules bêta pancréatiques et la capacité de l'hormone à faciliter l'absorption du glucose dans les tissus périphériques.

La relation entre le cuivre et l'insuline fonctionne par plusieurs voies interconnectées, y compris la catalyse enzymatique, la défense antioxydante et la signalisation inflammatoire. Un ensemble croissant de preuves indique que le maintien du cuivre dans une plage optimale soutient la sécrétion saine d'insuline, préserve la sensibilité des récepteurs de l'insuline et protège contre le stress oxydatif qui caractérise les états résistants à l'insuline.

Biochimie du cuivre en physiologie humaine

Fonctions enzymatiques et rôles systémiques

Le cuivre agit principalement comme cofacteur catalytique pour un ensemble varié d'enzymes appelées cuproenzymes. Ces enzymes médient les réactions essentielles pour la production d'énergie, la synthèse des neurotransmetteurs, la formation de tissus conjonctifs et la mobilisation du fer. Le cytochrome c oxydase, une enzyme dépendante du cuivre dans la chaîne de transport des électrons mitochondriaux, est indispensable pour la respiration aérobie et la génération d'ATP.

Une autre cuproenzyme cruciale, la superoxyde dismutase (SOD), existe sous deux formes : la SOD cuivre-zinc trouvée dans le cytosol et la SOD manganèse trouvée dans les mitochondries. Cu/Zn-SOD fournit la première ligne de défense contre les radicaux superoxydes, les convertissant en peroxyde d'hydrogène, qui est ensuite neutralisé par la catalase et la glutathion peroxydase. Cette fonction antioxydante est particulièrement importante dans les cellules bêta, qui expriment des niveaux relativement faibles d'enzymes antioxydantes endogènes et sont donc vulnérables aux lésions oxydatives.

La cerulosplasmine, ferroxidase contenant du cuivre, joue un rôle central dans l'homéostasie du fer par oxydation du fer ferro en fer ferrique, permettant sa liaison à la transferrine et son transport ultérieur aux tissus. Sans activité céruloplasmique adéquate, le fer s'accumule dans les cellules, favorisant la chimie Fenton qui génère des radicaux hydroxyles hautement réactifs.

Homéostase et distribution du cuivre

Le corps maintient l'équilibre cuivre par des mécanismes étroitement réglementés impliquant l'absorption intestinale, le stockage hépatique et l'excrétion biliaire. Le cuivre alimentaire est absorbé principalement dans l'intestin grêle par le transporteur de cuivre CTR1, avec un rendement d'absorption variable inversement avec l'apport alimentaire. Une fois absorbé, le cuivre est transporté au foie lié à l'albumine et à la transcupréine, où il est incorporé dans la ceruloplasmine pour distribution aux tissus périphériques ou stocké dans des bassins de métallothionéine.

Les chaperons de cuivre dirigent le cuivre vers des compartiments cellulaires spécifiques : le CCS livre du cuivre au Cu/Zn-SOD dans le cytosol, ATOX1 transporte le cuivre vers la voie de sécrétoire pour l'incorporation dans la cerulosplasmine, et COX17 dirige le cuivre vers les mitochondries pour l'assemblage cytochrome c oxydase.

Les concentrations de cuivre sérique varient généralement de 70 à 140 microgrammes par décilitre, avec environ 90 % de liaison à la ceruloplasmin. Les 10 % restants, appelés cuivre échangeable ou labile, représentent la fraction biologiquement active qui participe à la signalisation cellulaire. La mesure du cuivre échangeable fournit une évaluation plus physiologiquement pertinente de l'état du cuivre que le cuivre sérique total seul, en particulier dans des conditions associées à des niveaux altérés de ceruloplasmin tels que l'inflammation et le diabète.

Production de cuivre et d'insuline

Intégrité et capacité de la cellule bêta-cellulaire

Les cellules bêta pancréatiques sont des cellules endocriniennes spécialisées responsables de la synthèse, du stockage et de la sécrétation de l'insuline en réponse au glucose et à d'autres sécrétaggues. La machine à sécréter l'insuline dépend de la fonction mitochondriale intacte, de la signalisation calcique et du trafic de vésicules, qui nécessitent toutes une activité enzymatique dépendante du cuivre.

Les études chez l'animal ont montré que les régimes déficients en cuivre diminuent la teneur en insuline pancréatique et altérent la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose. Les rats nourris avec des régimes restreints en cuivre présentent une réduction de la masse des bêtacellules et une diminution de la libération d'insuline en réponse à des sécrétagogues à la fois du glucose et des non-glucoses, comme l'arginine.

Le cuivre influence également la survie des cellules bêta par son rôle dans la régulation de l'apoptose. L'activité antioxydante du Cu/Zn-SOD protège les cellules bêta des effets cytotoxiques du stress oxydatif induit par l'hyperglycémie, qui active les voies de stress réticulum endoplasmique et la mort cellulaire dépendante de la caspase.

Traitement enzymatique de la proinsuline

L'insuline est d'abord synthétisée sous forme de préproinsuline, qui subit un clivage protéolytique dans le réticulum endoplasmique pour produire de la proinsuline. La proinsuline est ensuite transportée dans l'appareil Golgi, où elle est emballée en granulés sécrétoires et transformée par les prohormones convertilases PC1/3 et PC2 pour produire de l'insuline mature et du C-peptide. L'activité de ces convertilases est influencée par l'environnement redox dans la voie sécrétoire, qui est modulée par des enzymes dépendantes du cuivre.

La tyrosinase cuproenzyme, surtout connue pour son rôle dans la synthèse de la mélanine, a été impliquée dans la modification post-traductionnelle des protéines impliquées dans la transformation de l'insuline. Bien que la tyrosinase ne soit pas directement responsable du clivage de la proinsuline, son activité contribue au repli et à la stabilisation des protéines sécrétoires dans le Golgi. La rupture de l'homéostasie du cuivre dans ce compartiment peut entraîner une accumulation de proinsuline mal repliée et un stress réticulum endoplasmique, déclenchant la réponse protéique dépliée et réduisant la production d'insuline.

Le cuivre affecte également l'expression du facteur de transcription de l'homéoboxe pancréatique et duodénale 1 (PDX-1), qui régule la transcription des gènes de l'insuline et la différenciation des cellules bêta. Le PDX-1 se lie au promoteur de l'insuline et active la transcription en réponse à la stimulation du glucose.

Règlement sur la masse du cuivre et des bêta-cellules

Au-delà de ses effets sur la sécrétion et la synthèse de l'insuline, le cuivre influence le maintien et l'expansion de la masse des cellules bêta. La masse des cellules bêta est régulée dynamiquement par l'équilibre de la réplication, de la néogenèse et de l'apoptose.

Dans les modèles de résistance à l'insuline, l'augmentation compensatoire de la masse des cellules bêta nécessite un cuivre adéquat pour soutenir les exigences biosynthétiques d'une meilleure production d'insuline. La carence en cuivre limite cette réponse adaptative, accélérant la progression de la résistance à l'insuline vers une hyperglycémie ouverte. Inversement, l'excès de cuivre peut également altérer la fonction des cellules bêta en favorisant la formation de produits finis de glycation avancés et de dépôts amyloïdes, qui contribuent à la toxicité des cellules bêta dans le diabète de type 2.

Action cuivre et insuline

Cascade de signalisation du récepteur d'insuline

L'action de l'insuline commence par la liaison de l'insuline à son récepteur de surface cellulaire, un récepteur de tyrosine kinase composé de deux sous-unités alpha extracellulaires et de deux sous-unités bêta transmembrane. La liaison ligand induit des changements conformationnels qui activent l'activité intrinsèque de la tyrosine kinase des sous-unités bêta, entraînant une autophosphorylation et une phosphorylation subséquente des protéines du substrat du récepteur d'insuline (IRS).

L'activité de la tyrosine kinase du récepteur de l'insuline est sensible à l'état redox cellulaire, avec un stress oxydatif favorisant la désensibilisation des récepteurs par l'oxydation des résidus critiques de cystéine. Cu/Zn-SOD protège ces résidus contre les modifications oxydatives en maintenant des niveaux de superoxyde intracellulaire faibles. Dans des états déficients en cuivre, une activité SOD réduite permet l'accumulation de superoxyde, ce qui inhibe l'autophosphorylation des récepteurs de l'insuline et diminue la signalisation en aval par la voie PI3K/Akt.

IRS-1 et IRS-2 sont particulièrement vulnérables à la modification oxydative et à la phosphorylation sérine, qui les convertit des activateurs de l'insuline signalant en inhibiteurs. La phosphorylation sérique des protéines IRS les cible pour la dégradation protéasomique et perturbe leur interaction avec PI3K. La carence en cuivre favorise cette phosphorylation inhibiteur en activant des kinases sensibles au stress telles que JNK et IKK-beta, stimulées par des espèces d'oxygène réactives.

GLUT4 Translocation et prise de glucose

Le transporteur de glucose 4 (GLUT4) est le transporteur de glucose primaire répondant à l'insuline, exprimé dans le muscle squelettique, le tissu adipeux et le muscle cardiaque. À l'état basal, le GLUT4 est séquestré dans les vésicules intracellulaires; la stimulation de l'insuline déclenche sa translocation vers la membrane plasmatique, où elle facilite l'entrée du glucose dans la cellule.

Le cuivre contribue à la translocation du GLUT4 par ses effets sur la fluidité membranaire et l'organisation des radeaux lipidiques. Les microdomaines membranaires riches en cholestérol, appelés radeaux lipidiques, servent de plates-formes pour la signalisation de l'insuline et l'amarrage des vésicules du GLUT4. Le cuivre modifie la composition lipidique de la membrane en modulant l'activité des desaturases impliquées dans le métabolisme des acides gras.

Les études menées chez des rats insuffisants en cuivre ont montré une réduction de 40 à 50 % de l'absorption de glucose stimulé par l'insuline dans le muscle squelettique par rapport aux témoins adéquats en cuivre. Cette altération est corrélée à une diminution de la translocation du GLUT4 dans la membrane plasmatique et à une réduction de la phosphorylation d'Akt.

Inflammation et voies de stress oxydatif

L'inflammation chronique de bas grade représente un mécanisme central liant le déséquilibre cuivre à la résistance à l'insuline. L'expansion tissulaire adipeuse dans l'obésité recrute des cellules immunitaires qui sécrètent des cytokines pro-inflammatoires telles que les facteurs de nécrose tumorale-alpha (TNF-alpha) et l'interleukine-6 (IL-6), qui activent les sérines kinases qui phosphorylatent les protéines IRS et qui nuisent à la signalisation de l'insuline.

Le facteur nucléaire kappa-B (NF-kappaB) est un régulateur principal de l'expression inflammatoire du gène qui est activé par le stress oxydatif. Dans des conditions normales, le NF-kappaB est séquestré dans le cytoplasme par son inhibiteur I-kappaB. Des espèces d'oxygène réactif activent l'I-kappaB kinase, qui phosphoryle l'I-kappaB, ce qui entraîne sa dégradation et sa translocation nucléaire NF-kappaB.

Le cuivre influence également l'activité du récepteur gamma activé par le proliférateur de peroxysome (PPAR-gamma), un récepteur nucléaire qui favorise la sensibilité à l'insuline et la différenciation des adipocytes. Les ligands PPAR-gamma, y compris les médicaments à base de thiazolidinedione, améliorent la sensibilité à l'insuline en réduisant l'expression inflammatoire des gènes et en améliorant le stockage des acides gras.

Preuves cliniques établissant un lien entre le cuivre et les résultats métaboliques

Études épidémiologiques et données d'observation

Des études sur la population ont signalé des associations entre les concentrations de cuivre circulant et les marqueurs du métabolisme du glucose, bien que la direction de ces associations varie selon la population étudiée et les méthodes utilisées pour évaluer l'état du cuivre. Plusieurs études transversales ont révélé des concentrations sériques de cuivre plus faibles chez les personnes diabétiques de type 2 comparativement aux témoins sains, avec l'ampleur de la réduction corrélative avec le contrôle glycémique mesuré par l'hémoglobine A1c.

Une méta-analyse des études observationnelles portant sur les concentrations d'éléments traces dans le diabète de type 2 a révélé que le cuivre sérique était significativement plus faible chez les patients diabétiques dans les études menées dans des régions où l'apport en cuivre était marginal, mais plus élevé dans les études menées auprès de populations où l'apport en cuivre était adéquat à élevé.

Dans l'étude sur le développement du risque de l'artère coronaire chez les jeunes adultes (CARDIA), une faible consommation de cuivre à l'inclusion a été associée à une incidence plus élevée du syndrome métabolique sur plus de 20 ans de suivi. Des résultats similaires ont été rapportés dans les cohortes européennes, où le cuivre sérique faible prédit une progression de la normoglycémie aux prédiabétes indépendamment de l'âge, du sexe et de l'indice de masse corporelle.

État du cuivre dans le diabète de type 2 : déficit par rapport à l'excès

Le paradoxe apparent de la présence de cuivre faible et élevé dans le diabète de type 2 peut être résolu en distinguant le cuivre sérique total et le cuivre échangeable. Le cuivre sérique total est largement déterminé par les concentrations de ceruloplasmin, qui augmentent pendant l'inflammation. Comme le diabète de type 2 est caractérisé par une inflammation chronique de bas grade, de nombreux patients diabétiques présentent une élévation de la ceruloplasmin et des concentrations totales de cuivre.

L'excrétion urinaire du cuivre est élevée chez les personnes atteintes de diabète mal contrôlé, probablement en raison de la diurèse osmotique induite par le glucose et de la dysfonction tubulaire. Cette perte urinaire peut épuiser les réserves de cuivre corporel au fil du temps, en particulier chez les patients dont la consommation alimentaire est insuffisante.

Les complications diabétiques, y compris la néphropathie, la rétinopathie et les maladies cardiovasculaires, sont associées à une augmentation des taux de cuivre libre dans les tissus affectés. Le cuivre s'accumule dans les reins et la rétine des animaux diabétiques, où il catalyse la formation d'espèces d'oxygène réactif et favorise les lésions tissulaires.

Études d'intervention et essais complémentaires

Les essais contrôlés randomisés portant sur les effets de la supplémentation en cuivre sur le métabolisme du glucose ont donné des résultats mitigés, reflétant les différences dans l'état initial du cuivre, la dose de supplémentation et la durée de l'étude.Dans les essais portant sur des personnes ayant une carence confirmée en cuivre, il a été démontré que la supplémentation en cuivre à des doses de 2 à 3 milligrammes par jour pendant 8 à 12 semaines améliore la sensibilité à l'insuline et réduit le glucose à jeun.

Un essai clinique mené auprès de patients diabétiques de type 2 et à faible teneur en cuivre sérique a révélé que la supplémentation en cuivre a amélioré le contrôle glycémique et réduit les marqueurs de stress oxydatif par rapport au placebo. Les participants recevant 2 milligrammes de cuivre sous forme de glycinate de cuivre pendant 12 semaines ont montré des réductions significatives du glucose à jeun et de l'hémoglobine A1c, ainsi qu'une augmentation de l'activité du Cu/Zn-SOD et une diminution des taux de malondialdéhyde.

Cependant, la supplémentation en cuivre chez les personnes ayant un statut adéquat ou élevé en cuivre n'améliore pas la sensibilité à l'insuline et peut aggraver le stress oxydatif. Une étude de supplémentation en cuivre à 3 milligrammes par jour chez des adultes sains ayant des niveaux de cuivre de base normaux n'a pas révélé de changement dans la sensibilité à l'insuline et une petite augmentation des marqueurs de dommages oxydatifs de l'ADN.

Modulation alimentaire du statut du cuivre

Sources alimentaires et biodisponibilité

Le foie de boeuf est l'une des sources alimentaires les plus concentrées, fournissant environ 12 milligrammes de cuivre par 100 grammes, soit plus de 1300 pour cent de la valeur quotidienne. Les huîtres, le crabe et le homard fournissent de 2 à 6 milligrammes par portion, ce qui en fait des sources précieuses pour ceux qui consomment des fruits de mer.

La biodisponibilité du cuivre provenant des aliments varie considérablement selon la matrice alimentaire et la présence d'améliorateurs ou d'inhibiteurs de l'absorption. Le cuivre provenant de sources animales est généralement bien absorbé, avec des estimations de biodisponibilité de 60 à 75 pour cent. Le cuivre à base végétale est moins biodisponible, avec des taux d'absorption de 30 à 50 pour cent, en raison de la présence d'acide phytique et de fibres qui lient le cuivre et réduisent sa solubilité dans la lumène intestinale.

La vitamine C augmente l'absorption du cuivre en maintenant le cuivre sous sa forme cupreuse réduite, qui est plus facilement transporté à travers l'épithélium intestinal. Consommer des aliments riches en cuivre avec des aliments riches en vitamine C, comme les agrumes, les poivrons ou le brocoli, peut augmenter la biodisponibilité du cuivre. Inversement, de fortes doses de zinc, de fer et de molybdène concurrencent le cuivre pour l'absorption et peuvent induire une carence lorsqu'elles sont consommées en excès.

Apport recommandé et évaluation de l' état

L'apport alimentaire recommandé pour le cuivre est de 900 microgrammes par jour pour les hommes et les femmes adultes, avec des besoins plus élevés pendant la grossesse (1 000 microgrammes) et l'allaitement (1 300 microgrammes). Le taux d'apport supérieur tolérable est de 10 000 microgrammes par jour, bien que la plupart des personnes puissent répondre à leurs besoins par le régime seul sans approcher de cette limite.

L'évaluation de l'état du cuivre nécessite une interprétation minutieuse de plusieurs biomarqueurs, car aucun test ne fournit une image complète. Le cuivre sérique et la ceruloplasmin sont les indicateurs les plus fréquemment mesurés, mais les deux sont des réactifs en phase aiguë qui augmentent pendant l'inflammation, l'infection et le traitement par œstrogène.

La mesure de l'activité du Cu/Zn-SOD des érythrocytes fournit un indicateur plus stable de l'état à long terme du cuivre, car les niveaux des érythrocytes rouges reflètent la disponibilité du cuivre au cours des dernières semaines. L'activité du SOD des érythrocytes diminue dans la carence en cuivre et réagit lentement à la supplémentation, ce qui en fait un marqueur utile pour la surveillance de la réalimentation.

Facteurs influant sur les besoins en cuivre

Plusieurs facteurs physiologiques et diététiques augmentent les besoins en cuivre et prédisposent les individus à la carence. La consommation élevée de fructose, caractéristique des habitudes alimentaires occidentales, nuit à l'absorption et à la rétention du cuivre dans les modèles animaux. Le métabolisme du fructose dans le foie génère de l'acide urique et augmente le stress oxydatif, ce qui peut accélérer l'utilisation et l'excrétion du cuivre.

Le zinc induit l'expression de la métallothionéine dans les entérocytes intestinaux, une protéine qui lie le cuivre avec une affinité élevée et empêche son transfert dans la circulation. Le déficit en cuivre induit par le zinc peut se développer dans les semaines suivant l'instauration d'un traitement à haute dose au zinc et peut persister pendant des mois après l'arrêt.

Les conditions gastro-intestinales qui nuisent à l'absorption des nutriments, y compris la maladie cœliaque, la maladie de Crohn et la chirurgie de contournement gastrique, augmentent le risque de carence en cuivre. Les inhibiteurs de la pompe à protons, qui réduisent la sécrétion d'acide gastrique, peuvent également diminuer l'absorption du cuivre en modifiant la solubilité du cuivre alimentaire.

Approches thérapeutiques et orientations futures

Stratégies de supplémentation du cuivre

Lorsque la carence en cuivre est confirmée, la supplémentation doit être adaptée à la cause sous-jacente et à la gravité de la carence. La supplémentation orale en cuivre à des doses de 2 à 4 milligrammes par jour est généralement suffisante pour une carence légère à modérée, avec des doses plus élevées réservées aux cas graves ou à des conditions malabsorptives.

La supplémentation doit se poursuivre jusqu'à ce que les biomarqueurs de cuivre se normalisent, ce qui nécessite généralement de 4 à 8 semaines pour le cuivre sérique et de 2 à 4 mois pour l'activité de la SOD des érythrocytes. Un traitement d'entretien à long terme peut être nécessaire pour les personnes souffrant de malabsorption persistante ou de pertes continues.

Le cuivre intraveineux est réservé aux patients présentant une déficience sévère qui ne peuvent absorber les suppléments oraux, tels que ceux présentant un syndrome de l'intestin court ou une résection gastrique étendue. Le chlorure de cuivre ajouté aux solutions de nutrition parentérale fournit environ 0,3 à 0,5 milligrammes par jour pour l'entretien, avec des doses plus élevées utilisées pour la réalimentation.

Chelation de cuivre dans les complications diabétiques

Le cuivre excessive contribue à la pathogenèse des complications diabétiques par des dommages oxydatifs et une altération de la fonction mitochondriale. La chilation du cuivre par des agents tels que la trientine, la tétrathiomolybdate ou la D-pénicillamine a montré des promesses dans les modèles précliniques pour réduire l'albuminurie, améliorer la fonction cardiaque et préserver l'intégrité de la rétine.

Les études cliniques de trientine chez les patients atteints de cardiomyopathie diabétique ont montré une amélioration de la masse ventriculaire gauche et de la fraction éjection sur 12 mois de traitement.Ces avantages étaient corrélés à une réduction de l'excrétion urinaire du cuivre et à une diminution des marqueurs circulants du stress oxydatif.Des études similaires dans la néphropathie diabétique ont montré que la trientine réduit la protéinurie et ralentit la diminution du taux de filtration glomérulaire, bien que des essais plus importants soient nécessaires pour confirmer ces résultats et établir des profils de sécurité pour une utilisation à long terme.

La chélation du cuivre demeure une approche expérimentale et n'est pas actuellement recommandée pour la prise en charge systématique des complications diabétiques. Le risque d'induire une carence en cuivre, qui pourrait nuire à la production d'insuline et aggraver le contrôle glycémique, nécessite une surveillance attentive de l'état du cuivre pendant le traitement.

Considérations génétiques et nutrigénomiques

Les polymorphismes génétiques dans les voies de transport et d'utilisation du cuivre influencent la sensibilité individuelle aux carences et à la toxicité du cuivre. Les variations des gènes ATP7A et ATP7B, qui codent les ATPases transportant du cuivre, modifient la distribution du cuivre entre les tissus et affectent le risque de troubles liés au cuivre.

Les polymorphismes mononucléotidiques du gène SOD1 qui codent Cu/Zn-SOD affectent l'activité et la stabilité des enzymes, certaines variantes conférant une capacité antioxydante réduite. Les personnes qui portent ces variantes peuvent avoir des besoins plus élevés en cuivre pour maintenir une activité adéquate en cuivre et peuvent être plus sensibles au stress oxydatif dans des conditions d'apport marginal en cuivre.

Les enzymes dépendantes du cuivre participent à la régulation de la méthylation de l'ADN et de la modification de l'histone, processus qui influencent les modèles d'expression génétique pertinents à la sensibilité à l'insuline et à la fonction bêta-cellule. La carence en cuivre de la vie précoce peut programmer des marques épigénétiques qui persistent à l'âge adulte et augmentent le risque de maladies métaboliques, soulignant l'importance d'une nutrition adéquate du cuivre pendant les fenêtres critiques de développement.

Conclusion

Le cuivre exerce des effets profonds sur la production et l'action de l'insuline par le biais de ses rôles de cofacteur enzymatique, de protecteur antioxydant et de modulateur de signalisation. Le cuivre adéquat soutient la fonction bêta-cellule pancréatique, facilite la signalisation des récepteurs de l'insuline et préserve la mobilisation du transporteur de glucose, tandis que la carence et l'excès de cuivre nuisent à ces processus et contribuent à la dysfonction métabolique.

Les données cliniques indiquent que la carence en cuivre augmente le risque de déficience en glycémie et de diabète de type 2, en particulier chez les populations ayant une consommation marginale ou des besoins élevés. Inversement, l'accumulation excessive de cuivre dans les tissus contribue aux complications diabétiques par des dommages oxydatifs et par l'activation inflammatoire.

Une alimentation qui comprend des aliments entiers riches en cuivre, comme les mollusques, les viandes d'organes, les noix, les graines et les légumineuses, constitue la base du maintien d'un état adéquat du cuivre sans risque d'excès. La sensibilisation aux facteurs qui perturbent l'équilibre du cuivre, notamment la forte consommation de fructose, la supplémentation en zinc et les conditions de malabsorption, permet une gestion proactive de la nutrition du cuivre.

Pour plus d'informations sur la nutrition et le métabolisme du cuivre, veuillez consulter la fiche d'information du Bureau des suppléments alimentaires du NIH sur le cuivre, une revue complète de la pathogenèse du cuivre et du diabète, et le le rôle des oligo-éléments dans la résistance à l'insuline.