Le sémaglutide oral (nom de marque Rybelsus) représente une avancée significative dans la gestion du diabète de type 2 en tant que premier agoniste récepteur du glucagon (GPL-1) disponible dans une formulation orale une fois par jour. En améliorant le contrôle glycémique, en favorisant la perte de poids et en réduisant le risque cardiovasculaire, il offre des avantages qui changent la vie à des millions de patients dans le monde entier. Pourtant, comme tous les produits pharmaceutiques, le sémaglutide a une empreinte environnementale qui dépasse largement le comptoir de la pharmacie.

Cet article examine en détail l'impact environnemental de la production et de l'élimination de sémaglutides oraux. Il explore les processus d'approvisionnement et de fabrication des matières premières, les flux de déchets et les émissions générés, le devenir de l'ingrédient pharmaceutique actif (IPA) dans l'environnement et les stratégies pratiques que les fabricants, les fournisseurs de soins de santé et les patients peuvent adopter pour minimiser les dommages écologiques.

Production de sémaglutide oral : énergie, chimie et déchets

Le sémaglutide oral est une chaîne de peptides acide 31-amino produite par synthèse de peptides en phase solide (SPPS) et par technologie de l'ADN recombinant. La production comporte plusieurs étapes : l'assemblage de la séquence de peptides, l'attachement d'une chaîne latérale d'acide gras qui permet la liaison de l'albumine et la demi-vie prolongée, l'ajout de l'améliorateur d'absorption du sodium N-(8‐(2‐hydroxybenzoyl)amino)caprylate (SNAC) et enfin la formulation en comprimé.

Matières premières Sourcing et synthèse

Les matières premières du sémaglutide sont des acides aminés protégés, dont beaucoup proviennent de matières premières pétrochimiques ou sont produites par fermentation. La chaîne latérale des acides gras nécessite des lipides spécialisés, tandis que le SNC est un composé synthétique qui lui-même nécessite plusieurs étapes de réaction. L'approvisionnement en eau de ces matières premières entraîne des charges environnementales en amont, y compris l'utilisation des terres, la consommation d'eau et les émissions de gaz à effet de serre provenant du transport.

Énergie et demande d'eau dans la fabrication

Le processus SPPS est effectué dans des synthétiseurs automatisés qui nécessitent une électricité significative pour le mélange, le chauffage et le contrôle de la température. Après l'assemblage de la chaîne peptide, elle est clivée de la résine puis purifiée par chromatographie liquide haute performance (HPLC). HPLC consomme de grands volumes de solvants organiques (par exemple, l'acétonitrile, le méthanol) et l'eau, et l'étape de purification peut représenter plus de 70 % de l'énergie totale utilisée dans une production de peptides.

La fabrication pharmaceutique génère de grands volumes d'eaux usées contenant des traces de solvants, de réactifs et de fragments de peptides. Bien que les installations modernes traitent ces eaux usées sur place ou les envoient aux usines de traitement municipales, certains polluants organiques peuvent persister si le traitement n'est pas optimisé. L'industrie est sous pression croissante pour adopter des procédés efficaces dans l'eau et traiter les effluents pour éliminer les ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) avant le rejet.

Déchets chimiques et émissions

La synthèse du peptide produit des produits secondaires tels que les peptides tronqués, les résidus de groupes protecteurs et les réactifs de couplage usés, qui sont généralement éliminés pendant la purification et jetés comme déchets dangereux.Les solvants utilisés (diméthylformamide, acétonitrile, dichlorométhane) sont toxiques et, si ils ne sont pas correctement recyclés, contribuent à la pollution de l'air et de l'eau.

Les efforts visant à réduire les déchets comprennent l'utilisation de solvants plus verts (p. ex. 2-méthyltétrahydrofuran), l'adoption de la chimie à flux continu pour certaines étapes et la mise en place de systèmes de récupération des solvants. Novo Nordisk, fabricant de sémaglutide oral, s'est publiquement engagé à réduire son empreinte environnementale par des initiatives en matière d'efficacité hydrique, d'énergie renouvelable et de réduction des déchets.

Effets de la formulation, de l'emballage et de la distribution

Le comprimé oral du sémaglutide contient l'API combinée avec le SNAC et d'autres excipients, comprimés dans un comprimé et emballés dans des plaquettes thermoformées en aluminium. Le processus de formulation lui-même est relativement faible en énergie par rapport à la synthèse de l'API, mais les excipients nécessitent leurs propres chaînes de production.

Les emballages sont une préoccupation environnementale visible. Les emballages de blister utilisent de l'aluminium et du chlorure de polyvinyle (PVC) ou du polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE). La production d'aluminium est très énergétique et est liée à l'extraction de bauxite et aux déchets de boue rouge. La production de PVC génère des dioxines et d'autres polluants organiques persistants. Bien que les emballages de blister soient nécessaires pour protéger la tablette hygroscopique de l'humidité, on s'intéresse de plus en plus à des options d'emballage plus durables, comme les films monomatériaux ou l'aluminium recyclé.

Atteinte environnementale du sémaglutide oral après utilisation

Une fois qu'un patient ingère du sémaglutide oral, une portion est absorbée dans le sang, mais la majeure partie de la dose – estimée à 80 à 90 % – passe par le tractus gastro-intestinal et est excrétée dans les excréments en tant que composé parent ou ses métabolites. Les médicaments non utilisés ou périmés sont parfois éliminés de façon inappropriée par des éviers ou des toilettes, introduisant directement l'API dans les eaux usées.

Routes d'entrée dans l'environnement

Après l'ingestion, le sémaglutide non absorbé est éliminé dans les matières fécales, et une fraction plus petite du médicament absorbé est métabolisée et excrétée dans l'urine.Ces composés excrétés atteignent les stations de traitement des eaux usées (STP).Dans les STP, de nombreuses API ne sont que partiellement éliminées; des études ont montré que les analogues GLP‐1 peuvent rester détectables dans les effluents traités.Le SNAC, étant une petite molécule, peut être plus facilement biodégradé, mais les données sont limitées.

Persistance et bioaccumulation

Le sémaglutide est un peptide; les peptides s'hydrolysent généralement relativement rapidement dans l'environnement en raison de l'activité microbienne et de facteurs abiotiques tels que le pH et la température. Cependant, on a constaté que certains médicaments peptidiques persistent pendant des jours ou des semaines dans l'eau et les sédiments, surtout dans des conditions froides ou anaérobies. La chaîne acide-graisse sur le sémaglutide augmente sa lipophilite, ce qui augmente le potentiel de bioaccumulation dans les organismes aquatiques.

Les produits de dégradation de la NACC sont cependant mal caractérisés. Les évaluations réglementaires des risques environnementaux (EER) pour le sémaglutide oral, soumises à des agences comme l'Agence européenne des médicaments, prédisent généralement un faible risque en fonction des données actuelles, mais ces évaluations reposent sur des modèles conservateurs et ne permettent pas de saisir les effets écologiques subtils au fil des décennies.

Effets écotoxicologiques

Les études générales sur les analogues GLP-1 chez les poissons ont montré que l'exposition à des concentrations élevées peut modifier le métabolisme et la croissance du glucose. À des concentrations pertinentes pour l'environnement (ng/L à μg/L), les effets sont probablement subtils mais pourraient contribuer aux impacts au niveau de la population lorsqu'ils sont combinés avec d'autres facteurs de stress. La résistance aux antimicrobiens (RAM) est une autre préoccupation : bien que le sémaglutide ne soit pas un antibiotique, de faibles concentrations de tout composé biologiquement actif peuvent théoriquement choisir des mécanismes de résistance s'ils interagissent avec des communautés microbiennes. L'OMS et le PNUE ont signalé la pollution pharmaceutique comme un moteur de RAM, et toutes les API devraient être évaluées pour ce risque.

Un examen de 2020 des résidus pharmaceutiques dans les eaux de surface a révélé que les antidiabétiques, y compris la metformine et certains analogues de l'insuline, sont fréquemment détectés. Le sémaglutide oral, avec des volumes accrus d'ordonnances, devrait rejoindre cette liste.

Cadres réglementaires et initiatives de l'industrie

Dans l'Union européenne, la directive 2001/83/CE exige une ERA pour toutes les nouvelles applications pharmaceutiques, y compris une évaluation de la persistance, de la bioaccumulation et de la toxicité. L'EMA a publié des directives sur l'ERA pour les médicaments humains, encourageant les fabricants à concevoir rapidement les dangers environnementaux. L'Administration américaine des aliments et des médicaments (FDA) exige des évaluations environnementales en vertu de la National Environmental Policy Act (NEPA) mais seulement pour les médicaments qui satisfont à certains seuils.

Novo Nordisk a fixé des objectifs scientifiques pour la réduction des gaz à effet de serre et vise à obtenir un impact environnemental nul de ses activités d'ici 2045. La société a publié ses mesures de l'empreinte environnementale de produits pharmaceutiques sur son site Web et collabore avec des partenaires universitaires pour améliorer la biodégradabilité de ses molécules.

Stratégies de réduction de l'empreinte environnementale

Pour réduire au minimum l'impact environnemental du sémaglutide oral, il faut agir à chaque étape du cycle de vie du produit, de la conception à la fabrication jusqu'à l'élimination après utilisation.

Pour les fabricants: Vert par conception et production plus propre

Pour les médicaments peptides, la synthèse en phase solide peut éventuellement être remplacée par des techniques en phase liquide qui génèrent moins de déchets. La sélection des solvants:[ La substitution de solvants toxiques par des solutions plus vertes, comme l'éthanol au lieu de l'acétonitrile, est une priorité. La valorisation des déchets: La résine peptidique usée et les solvants récupérés peuvent être régénérés ou utilisés comme combustible dans les fours à ciment. [Biocatalyse:[ Le couplage enzymatique de la chaîne latérale des acides gras pourrait remplacer les réactifs chimiques dures. Énergie renouvelable:Énergies de production d'électricité avec des installations de fabrication à énergie solaire ou éolienne réduit l'empreinte carbone. Reformage d'emballage:L'utilisation de l'aluminium monomatériel réduit l'épuisement.

Pour les fournisseurs de soins de santé : prescription, distribution et counseling

Les fournisseurs peuvent influencer l'impact environnemental de plusieurs façons : Préciser efficacement : Le choix de la dose la plus petite efficace et l'absence d'initiation inutile aident à réduire la consommation globale d'API. Éducation sur les patients : conseiller les patients sur l'entreposage approprié pour éviter la dégradation (ce qui entraîne des déchets) et sur les méthodes d'élimination correctes peut empêcher un rinçage inapproprié. Participation à la reprise : Les cliniques peuvent s'associer avec les pharmacies pour accueillir des événements de reprise de médicaments et fournir des instructions claires pour retourner les médicaments inutilisés.

Pour les patients : Utilisation et élimination responsables

Ne pas rincer : La FDA recommande que le sémaglutide oral soit éliminé par des programmes de reprise ou, si ce produit n'est pas disponible, mélangé à une substance non palatable (p. ex., un fond de café) dans un sac scellé et placé dans les ordures ménagères. Après administration exacte :[ La suppression des doses ou l'arrêt précoce entraîne la suppression des médicaments. Retourner les comprimés inutilisés :[ De nombreuses pharmacies acceptent les médicaments périmés ou indésirables toute l'année.

Pour les décideurs et les régulateurs

Le renforcement des exigences en matière d'EER – par exemple, la fixation de déclencheurs de concentration plus faibles et l'exigence d'une surveillance après la mise en marché – inciterait à une conception plus verte. La responsabilité élargie du producteur (EPR):[ Exiger des fabricants qu'ils financent des infrastructures de reprise et des améliorations au traitement des eaux usées pourrait internaliser les coûts environnementaux. Les campagnes de sensibilisation du public :[ Les campagnes nationales sur l'élimination appropriée des médicaments, semblables à celles visant les antibiotiques, peuvent changer le comportement.

Conclusion

Le sémaglutide oral illustre la nature à double tranchant de la médecine moderne : de profonds avantages thérapeutiques associés à un fardeau environnemental qui, s'il n'est pas contrôlé, pourrait nuire à la santé écologique. Le processus de production est riche en ressources et génère des déchets chimiques; l'API et son amplificateur d'absorption peuvent pénétrer dans les cours d'eau après excrétion ou élimination inappropriée; et l'effet cumulatif sur les écosystèmes aquatiques et la résistance aux antibiotiques demeure incertain.

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