Introduction : Le défi croissant de la rétinopathie diabétique

L'Organisation mondiale de la santé estime qu'un tiers des 463 millions d'adultes diabétiques ont une forme de DD, et que parmi ceux-ci, un sur neuf développera des stades de vision menaçants. Malgré les progrès importants dans le contrôle glycémique et la gestion de la pression artérielle, le fardeau de la DD persiste, ce qui pousse à la recherche de stratégies de traitement plus efficaces.La double thérapie, qui combine deux modalités de traitement distinctes, est apparue comme une approche prometteuse pour traiter la pathophysiologie multifactorielle de la DD. En ciblant simultanément les voies angiogènes et inflammatoires, la double thérapie peut offrir un contrôle supérieur sur les biomarqueurs et les marqueurs de maladie par rapport à la monothérapie.

Comprendre la rétinopathie diabétique et ses biomarqueurs

La rétinopathie diabétique est une complication microvasculaire de l'hyperglycémie chronique. Les taux élevés de glucose sanguin endommagent l'endothélium capillaire rétinien, entraînant une perte de péricyte, un épaississement de la membrane sous-jacente et une perméabilité vasculaire accrue. La maladie progresse au cours des étapes : le DR léger non prolifératif (DRP) avec des microanévrismes et des hémorragies rétiniennes, le NRD modéré à sévère avec des anomalies microvasculaires veineuses et intrarétiniennes, et le DR prolifératif (DRP) caractérisé par une néovascularisation et le risque d'hémorragie vitré ou de détachement rétinaire de traction.

Principaux biomarqueurs dans la rétinopathie diabétique

Les biomarqueurs sont des indicateurs objectifs de processus biologiques ou pathologiques qui peuvent être mesurés dans le sang, l'humour vitreux ou les tissus oculaires.

  • Le facteur de croissance endothéliale ensculaire (VEGF) Le VEGF est un puissant facteur angiogène qui stimule la néovascularisation et augmente la perméabilité vasculaire. Des niveaux élevés de VEGF dans le vitré et le sérum sont en corrélation avec la RDP et la sévérité du DME.
  • Les cytokines inflammatoires. L'inflammation chronique de bas grade est une caractéristique de DR. Les cytokines pro-inflammatoires, y compris l'interleukine-6 (IL‐6), l'interleukine-8 (IL‐8), la protéine chimioatrante monocytaire-1 (MCP‐1) et le facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF‐α), sont élevées dans le vitré et le sérum des patients atteints de DR. Ces cytokines favorisent la leucostase, la dysfonction endothéliale et l'effondrement de la barrière hémato-rétinienne.
  • Les marqueurs de stress oxydatif L'hyperglycémie induit la surproduction d'espèces réactives d'oxygène (SRO) et de produits finis de glycation avancés (AGE).Les marqueurs tels que le malondialdéhyde (MDA), la 8-hydroxy-2′-désoxyguanosine (8-OHdG) et l'activité de la superoxyde dismutase (SOD) reflètent les dommages oxydatifs et sont élevés en DR.
  • ]La neurodégénérescence rétinienne est un événement précoce en DR, avec perte de cellules ganglionnaires et éclaircissement de la couche de fibres nerveuses rétiniennes. Des diminutions des niveaux de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (FBDN) et de facteur pigmentaire dérivé de l'épithélium (FEP) ont été rapportées.

Marqueurs de maladies : Imagerie et signes cliniques

Les marqueurs de la maladie sont des changements structuraux ou fonctionnels mesurables qui peuvent être détectés par l'examen clinique et l'imagerie. La tomographie optique (OTC) fournit des mesures quantitatives telles que l'épaisseur centrale du sous-champ (ETC) et le volume maculaire, qui sont utilisés pour surveiller le DME. L'angiographie OCT (OTC) permet de visualiser les anomalies capillaires non-perfusionnelles et microvasculaires, y compris l'élargissement de la zone avasculaire foveale (ZAF) et la réduction de la densité des vaisseaux.

La justification de la dualité thérapeutique

La monothérapie par injections anti-VEGF est efficace pour de nombreux patients, mais une proportion importante de patients présentent une résolution incomplète du DME ou nécessitent de fréquents traitements. Les limites découlent du fait que le DR implique des voies pathologiques multiples et interconnectées.

Par exemple, combiner un agent anti-VEGF avec un corticostéroïde comme la dexaméthasone ou la triamcinolone peut supprimer à la fois l'angiogenèse et l'inflammation. Les corticoïdes inhibent la synthèse de plusieurs cytokines, réduisent les fuites vasculaires et stabilisent les jonctions endothéliales. De même, l'appariement de la pharmacothérapie avec la photocoagulation laser – soit un laser focal/grid pour le DME ou la photocoagulation panrétinienne (PRP) pour le PDR – utilise l'effet thermique direct pour réduire le fardeau ischémique et fermer les vaisseaux qui fuient.

Types de combinaisons de dualothérapie

Plusieurs stratégies de bithérapie ont été étudiées dans le cadre d'essais cliniques et de pratiques réelles :

  • Anti-VEGF plus corticostéroïdes. C'est la combinaison la plus étudiée pour le DME. Une injection unique d'un agent anti-VEGF associé à un implant intravitréal dexaméthasone ou à une triamcinolone peut réduire plus rapidement le CST et maintenir l'effet plus longtemps que l'anti-VEGF seul. L'essai BEVORDEX (Bevacizumab versus Dexaméthasone Implant) et les méta-analyses subséquentes ont montré que la combinaison thérapeutique procure des améliorations supérieures dans l'acuité visuelle et la réduction de l'épaisseur centrale, bien qu'avec un risque accru de cataracte et une pression intraoculaire élevée (IPO).
  • Anti-VEGF plus photocoagulation laser. La laserthérapie peut être appliquée soit comme traitement primaire, soit après une série d'injections anti-VEGF. Le protocole T de DRCR.net et les études subséquentes ont révélé que l'ajout de laser focal/grid au ranibizumab a réduit le nombre d'injections nécessaires sans compromettre les résultats visuels.
  • Le contrôle du glucose systémique combiné à un traitement localisé. L'insulinothérapie intensive, les inhibiteurs SGLT-2 ou les agonistes des récepteurs GLP-1 qui améliorent la variabilité glycémique peuvent réduire l'inflammation systémique et les taux de VEGF. Cette double approche systémique-locale peut permettre de supprimer la maladie de façon plus complète.
  • Moléoles à double effet nouvelles. Plusieurs sociétés pharmaceutiques développent des agents monomolécules qui inhibent simultanément la VEGF et l'angiopoietine-2 (Ang‐2) ou les deux, ou le facteur de croissance du VEGF et du placental (PLGF). Le Faricibab (un anticorps bispécifique ciblant la VEGF‐A et l'Ang‐2) est déjà approuvé pour le DME et a montré une non-infériorité à l'aflibercept avec un potentiel d'intervalles de dose plus longs, agissant efficacement comme une double thérapie intrinsèque.

Impact de la dualité thérapeutique sur les biomarqueurs

La mesure des changements de biomarqueurs fournit une vision mécaniste de la façon dont la bithérapie modifie la physiopathologie des maladies. Plusieurs études ont signalé des réductions significatives des taux vitré et sériques de VEGF et de cytokines inflammatoires après un traitement combiné.

Dans un essai randomisé prospectif comparant les implants de dexaméthasone et de bevacizumab intravitréaux plus l'implant de dexaméthasone à DME seul, le groupe combiné a montré une diminution de 74 % des taux de VEGF vitreux à 3 mois contre 52 % dans le groupe en monothérapie. De même, les concentrations d'IL‐6 et de MCP‐1 ont diminué respectivement de 68 % et de 61 %, comparativement à 37 % et à 33 % dans le groupe en monothérapie.

Une étude mesurant le MDA sérique et le 8-OHdG a révélé que les patients recevant un anti-VEGF plus laser avaient des taux significativement plus faibles après 6 mois que ceux recevant un anti-VEGF seul. De plus, le groupe combiné a montré une augmentation de l'activité enzymatique antioxydante (SOD et catalase).

Les taux de FBDN dans les vitréeux ont tendance à être plus faibles chez les patients atteints de DR, en particulier ceux atteints de RDP. Dans une cohorte traitée par le ranibizumab intravitréal plus triamcinolone, le FBDN a augmenté de 35 % à 1 an, alors que les taux ont diminué dans le groupe des ranibizumab seulement.

Résultats cliniques et marqueurs de maladies

Au-delà des changements de biomarqueurs, la bithérapie influence les marqueurs de maladies mesurables et les paramètres fonctionnels.

Acuité visuelle et épaisseur centrale de la maculaire

Des méta-analyses multiples ont confirmé que la bithérapie (anti-VEGF plus corticostéroïde) donne une amélioration moyenne plus importante de l'acuité visuelle la mieux corrigée (BCVA) par rapport à l'anti-VEGF seul, avec un gain supplémentaire de +3,5 à +5,2 lettres à 12 mois. La réduction de l'épaisseur maculaire centrale est également plus prononcée, généralement de 30 à 50 μm plus élevée dans le groupe combiné.

Taux de retraitement et durabilité

Le nombre moyen d'injections sur 12 mois dans le groupe combiné est d'environ 4–5 versus 7–8 pour les anti-VEGF seuls. Ceci est cliniquement significatif parce que moins d'injections réduisent le fardeau du traitement et le risque d'endophtalmite. La durabilité plus longue est attribuée à la pharmacocinétique soutenue des corticostéroïdes (p. ex., implant de dexaméthasone pouvant durer jusqu'à 3–6 mois).

Changements microvasculaires sur l'OCTA

Une étude de patients atteints d'EDH traités par ranibizumab plus dexaméthasone a montré une augmentation significative de la densité du plexus capillaire superficiel et profond à 6 mois, alors que le groupe ranibizumab seulement n'a montré aucun changement ou légère diminution. La zone de la ZAF a également diminué dans le groupe de la double thérapie, ce qui suggère un renversement de l'abandon capillaire – une constatation que la monothérapie atteint rarement.

Orientations futures : La double thérapie personnalisée

Par exemple, les patients ayant des niveaux de Vetreous élevés de TNF‐α peuvent bénéficier davantage de l'ajout d'un corticostéroïde, tandis que ceux dont l'élévation du VEGF est prédominante peuvent réagir adéquatement à l'anti-VEGF seul. Des panneaux de biomarqueurs inflammatoires, y compris l'IL‐8 et le facteur de croissance des hépatocytes, pourraient aider à prédire quels patients ont tendance à avoir besoin de bithérapie.

L'intelligence artificielle (AI) appliquée à l'imagerie OCT peut également guider la sélection des traitements. Les algorithmes d'apprentissage automatique formés sur les patrons de CST, de densité des vaisseaux et de drusen peuvent distinguer principalement les sous-phénotypes exudatifs et inflammatoires, ce qui permet un choix fondé sur les données de la combinaison de la double thérapie.

De nouveaux médicaments à double mécanisme, comme le faricimab (anti‐VEGF‐A et anti‐Ang‐2) ou le KSI‐301 (anti‐VEGF‐C et anti‐VEGF‐D), brouillent la ligne entre la combinaison et la thérapie mono-agent. Ces agents offrent la commodité d'une injection unique tout en ciblant deux voies, et les essais de phase 3 précoce montrent une suppression et une durabilité prometteuses des biomarqueurs.

Considérations et limites en matière de sécurité

La photocoagulation laser peut causer une perte de champ visuel périphérique et aggraver la vision nocturne. La combinaison de multiples injections intravitréennes augmente le risque théorique d'infection, bien que les protocoles actuels soient généralement des agents injectables décalés ou utilisent une formulation combinée à prise unique (p. ex., la dexaméthasone préchargée plus le bevacizumab).

La double thérapie peut réduire le nombre de visites et d'injections cliniques, compensant ainsi les coûts plus élevés par procédure. Les analyses économiques de la santé sont en cours, mais les premiers résultats suggèrent que la double thérapie est rentable chez les patients qui ne répondent pas bien à la monothérapie.

Conclusion

La double thérapie représente une évolution logique dans la prise en charge de la rétinopathie diabétique, en abordant l'interaction complexe entre l'angiogenèse, l'inflammation et la neurodégénérescence.Les données démontrent systématiquement que la combinaison des agents anti-VEGF et des corticostéroïdes ou de la thérapie laser conduit à une suppression supérieure des principaux biomarqueurs tels que le VEGF, les cytokines inflammatoires et les marqueurs de stress oxydatif.Ces changements moléculaires se traduisent par des résultats structuraux et fonctionnels améliorés, y compris une meilleure acuité visuelle, une réduction de l'épaisseur maculaire centrale et un moins grand nombre de retraites requises.

Pour plus de renseignements sur le traitement guidé par biomarqueur en DR, voir la méta-analyse des changements de biomarqueur après l'association anti-VEGF et corticostéroïdes et les lignes directrices de l'AAO sur la gestion de la rétinopathie diabétique.