Le rôle émergent de la résistance au sérum comme biomarqueur dans l'inflammation et le diabète

L'identification de biomarqueurs fiables qui reflètent à la fois l'état inflammatoire et la résistance à l'insuline est essentielle pour la stratification précoce des risques, la surveillance de la progression de la maladie et la thérapie de guidage. Parmi les nombreux adipokines étudiés au cours des deux dernières décennies, la résistine a attiré une attention soutenue pour son double rôle dans l'inflammation et l'homéostasie du glucose. Les niveaux de résistance sérique sont constamment élevés chez les personnes atteintes d'obésité, de syndrome métabolique et de diabète de type 2, et les preuves croissantes impliquent la résistance comme médiateur pro-inflammatoire qui aggrave la sensibilité à l'insuline. Cet article donne un aperçu détaillé de la biologie de la résistance, de ses mesures et des associations cliniques, des mécanismes inflammatoires sous-jacents et de l'état actuel des preuves appuyant son utilisation comme biomarqueur.

Resistin : Découverte, structure et sources

La résistine est une protéine riche en kystéine de 12,5 kDa appartenant à la famille des molécules resistantes (RELM). Elle a été identifiée pour la première fois en 2001 par Steppan et al. lors d'un dépistage de gènes qui sont régulés par des thiazolidinediones (médicaments sensibilisants à l'insuline) dans les adipocytes de souris. Le nom -résistine a été inventé parce que le facteur semblait induire une résistance à l'insuline. Chez les rongeurs, la résistance est presque exclusivement sécrétée par les adipocytes, et son expression est régulée négativement par la rosiglitazone.

Le gène de la résistance humaine (RETN) est situé sur le chromosome 19p13.3. Il code une préprotéine de 108 acides aminés; la protéine sécrétée mature est de 92 acides aminés de longueur. La résine circule sous forme de dimère lié au disulfure, bien que des oligomères d'ordre supérieur aient également été observés. La signification fonctionnelle de ces formes oligomères demeure une zone active d'investigation, avec des preuves suggérant que le dimère pourrait être l'entité bioactive. L'expression de la résine dans les macrophages est fortement induite par les stimuli pro-inflammatoires, y compris le lipopolysaccharide (LPS), la nécrose tumorale facteur-alpha (TNF‐α) et l'interleukine-6 (IL‐6). Cette observation a fourni un indice précoce que la résistance est intimement liée à la cascade inflammatoire.

De nombreuses études ont mesuré la résistance dans le sérum et le plasma humains à l'aide d'analyses immunosorbantes liées aux enzymes (ELISA) ou à des dosages multiplicables à base de perles.Les valeurs normales signalées varient considérablement en raison des différences dans les formats d'analyse, les anticorps utilisés et les populations d'étude.Les concentrations typiques chez les personnes maigres saines varient de 4 à 20 ng/mL, avec des concentrations plus élevées chez les sujets obèses ou diabétiques. La normalisation de la mesure de la résistance demeure un obstacle majeur; sans matériel de référence certifié, il est difficile de comparer directement les études.

Résistine et inflammation : mécanismes et voies

Une grande quantité de preuves démontre que la résistance agit comme cytokine pro-inflammatoire. In vitro, la résistance humaine recombinante stimule l'expression de la TNF‐α, IL‐6, IL‐1β et de la protéine chimioatrante monocytaire1 (MCP‐1) dans les macrophages humains et les cellules endothéliales. Cette induction se produit par l'activation de la voie du facteur nucléaire‐kappa B (NF‐κB), un régulateur principal de l'inflammation. La résistance se lie à un récepteur putatif (éventuellement TLR4, bien que les données ne soient pas complètement stabilisées) et déclenche la signalisation en aval via p38 MAPK et JNK. Le résultat est une boucle d'alimentation : la résistance libérée par les macrophages favorise le recrutement et l'activation de macrophages, perpétuant un état d'inflammation chronique de faible grade.

Dans les cellules endothéliales humaines, la résistance aux molécules d'adhérence comme ICAM-1 et VCAM-1 facilite l'adhésion et la transmigration des leucocytes. Cet effet pro-inflammatoire et pro-atherogène permet de résister directement aux dysfonctionnements vasculaires. De plus, la résistance a été démontrée pour induire la production d'espèces d'oxygène réactif (SRO) dans plusieurs types cellulaires, contribuant au stress oxydatif qui endommage les composants cellulaires et aggrave la santé métabolique. Plusieurs études transversales et prospectives ont trouvé de fortes corrélations positives entre la résistance sérique et la protéine C-réactive à haute sensibilité (Hs‐CRP), marqueur inflammatoire établi. Par exemple, une méta-analyse de plus de 30 cohortes a révélé une association positive significative entre les niveaux de résistance et de CRP, indépendamment de l'indice de masse corporelle.

Résistine dans les maladies auto-immunes et infectieuses

Dans la polyarthrite rhumatoïde, les niveaux de résistance au liquide synovial sont plus élevés que dans le sérum, ce qui suggère une production locale par infiltration de macrophages. La résistine semble également jouer un rôle dans la réponse en phase aiguë : les niveaux circulants augmentent rapidement après l'administration de LPS chez les volontaires humains, ce qui indique que la résistance fait partie de la réponse immunitaire innée à l'infection. Bien que ces observations soulignent la forte participation de la résistance à l'inflammation, elles soulèvent également une certaine prudence : la résistance n'est pas spécifique aux troubles métaboliques. Son élévation dans divers états inflammatoires signifie que toute interprétation de la résistance comme biomarqueur du diabète doit tenir compte des conditions inflammatoires concomitantes aiguës ou chroniques.

Résistance à la résine et à l'insuline : un lien direct?

Chez les souris, l'administration de la résistine recombinante nuit à la tolérance au glucose, tandis que la résistance aux angines de souris a amélioré la sensibilité à l'insuline et réduit le glucose à jeun. La résistance réduit mécaniquement la signalisation de l'insuline dans le muscle squelettique et le foie en diminuant la phosphorylation d'Akt et en augmentant l'expression du suppresseur de cytokine signalant 3 (SOCS‐3). Cela entraîne une diminution de l'absorption du glucose et une augmentation de la gluconéogenèse hépatique. Cependant, chez l'homme, le tableau est plus nuancé. Les premières études n'ont pas permis de trouver une relation cohérente entre la résistance à la résistine et l'insuline après ajustement pour l'adiposité.

Une méta-analyse de 46 études (couvrant plus de 12 000 sujets) a révélé que les taux de résistine sérique étaient significativement plus élevés chez les sujets diabétiques de type 2 que chez les témoins, avec une différence moyenne pondérée d'environ 2,6 ng/mL. De plus, les taux de résistine étaient corrélés positivement à l'évaluation du modèle homéostatique de résistance à l'insuline (HOMA‐IR) et à l'insuline à jeun, même après avoir contrôlé l'IMC. L'ampleur de l'association était modeste mais robuste.

Fonction de résistance et de bêta-cellule

In vitro, la résistance réduit la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose des cellules îlotaires humaines et induit une apoptose bêta-cellulaire. In vivo, des souris transgéniques qui surexpriment la résistance humaine dans les macrophages développent une diminution de la masse des cellules bêta et de l'intolérance au glucose. Ces résultats sont conformes à l'idée que la résistance à la rétine contribue aux deux défauts clés du diabète de type 2 : la résistance à l'insuline et la dysfonction bêta-cellulaire.

Résistine comme biomarqueur pour les maladies métaboliques

Étant donné ses liens avec l'inflammation, la résistance à l'insuline et la santé des cellules bêta, la résistine est prometteuse en tant que biomarqueur pour la détection précoce et la stratification des risques. Les principales applications potentielles sont les suivantes : :

  • Screening for pre-diabètes: Chez les individus normoglycémiques, une résistance élevée peut indiquer un risque accru de progression vers une diminution de la glycémie à jeun ou une diminution de la tolérance au glucose.
  • Il a été démontré que les médicaments de perte de poids, d'activité physique et de sensibilisation à l'insuline tels que la metformine et les thiazolidinediones ont diminué les niveaux de résistance dans certaines études.
  • Differentiation des sous-types de diabète:[ Les niveaux de résistine sont nettement élevés dans le diabète de type 2, mais pas dans le diabète de type 1, ce qui correspond à l'étiologie inflammatoire de la première.
  • Évaluation du risque cardio-vasculaire : Parce que la résistine favorise directement l'athérosclérose, des niveaux élevés peuvent identifier des personnes à risque élevé d'événements cardiovasculaires au-delà de ce que prédit par les panneaux lipidiques traditionnels.

Malgré ces applications prometteuses, la résistance n'est pas encore entrée dans l'utilisation clinique.Les raisons sont notamment l'absence de tests normalisés, de fourchettes de référence variables entre les populations et l'absence d'essais interventionnels à grande échelle démontrant que la gestion guidée par la résistance améliore les résultats.

Résistine dans l'obésité, le syndrome métabolique et le foie gras

L'obésité est associée à un état d'inflammation chronique entraîné par l'infiltration de macrophages dans le tissu adipeux. Puisque la résistine est principalement produite par les macrophages, il n'est pas surprenant que les sujets obèses aient des niveaux de résistance sérique plus élevés que les témoins maigres.La perte de poids – que ce soit par chirurgie bariatrique, par restriction calorique ou par exercice – réduit de façon constante les concentrations de résistine.Cette réduction est corrélée à des améliorations des marqueurs inflammatoires et de la sensibilité à l'insuline.

Les données émergentes indiquent que la résistance à la résistine est associée à la stéatose et à la stéato-hépatite non alcoolique (NASH). Chez les patients atteints de NAFLD prouvée par biopsie, la résistance sérique est liée à la sévérité histologique, y compris la ballonnement hépatocytaire et la fibrose. La résistine est censée favoriser l'inflammation hépatique en activant les cellules Kupffer et les cellules stellées, en provoquant la fibrose. Quelques études ont suggéré que la résistance pourrait aider à distinguer non invasivement la stéatose simple de la NASH, bien que la précision diagnostique ne soit pas encore suffisante pour remplacer la biopsie hépatique.

Défis et orientations futures

Bien que la résistance soit un candidat à la biomarqueur convaincant, plusieurs obstacles doivent être surmontés avant qu'elle puisse être adoptée cliniquement. D'abord, la normalisation des essais est essentielle Actuellement, les ELISA de différents fabricants produisent des résultats discordants.Une norme internationale d'étalonnage permettrait d'établir des points de coupure universelles. Deuxièmement, des études longitudinales sont nécessaires pour déterminer si les changements de résistance dans le temps avec des changements dans l'activité de la maladie et si les réductions de résistance induites par l'intervention prédisent de meilleurs résultats. Troisièmement, le rôle causal de la résistance dans la maladie humaine demeure débattu Les études génétiques humaines montrent que les variantes communes du RTN sont associées aux niveaux de résistance, mais si elles sont associées au diabète est incohérent.

Les recherches futures devraient porter sur les domaines suivants :

  • Mise au point d'un essai ELISA harmonisé ou d'un essai de spectrométrie de masse, avec traçabilité selon une norme commune.
  • De vastes études prospectives multiethniques qui examinent la résistine comme prédicteur du diabète incident, des événements cardiovasculaires et de la NASH, avec un ajustement minutieux pour les confondateurs.
  • Essais cliniques de médicaments qui réduisent la résistance (p. ex. statines, agonistes PPAR‐γ, agents anti-inflammatoires) pour évaluer si la réduction de la résistance est liée à des résultats améliorés.
  • L'étude des isoformes de résistance et des partenaires liants : les modifications post-traductionnelles peuvent affecter la bioactivité et la reconnaissance des tests.
  • Exploration de la résistine dans d'autres conditions inflammatoires comme l'athérosclérose, le cancer et les maladies rénales chroniques.

Conclusion

La résistance sérique est une adipokine à double rôle dans l'inflammation et le métabolisme du glucose. Elle est produite par des macrophages, est regulée par les stimuli inflammatoires et favorise la résistance à l'insuline et le dysfonctionnement des cellules bêta. Les études cliniques montrent régulièrement que les niveaux de résistance circulante sont élevés dans l'obésité, le diabète de type 2, le syndrome métabolique et la NAFLD, et que les niveaux plus élevés prédisent les maladies futures et les effets indésirables.