Comprendre le lien entre les médicaments contre le diabète et la santé des os

La prévalence du diabète continue d'augmenter dans le monde entier, touchant plus de 530 millions d'adultes selon la Fédération internationale du diabète, et la conversation sur les effets à long terme des médicaments s'est étendue au-delà du contrôle glycémique pour inclure la santé squelettique.

La relation entre la pharmacothérapie du diabète et le métabolisme osseux est complexe et spécifique à un médicament. Certains médicaments interfèrent directement avec les voies de remodelage osseux, tandis que d'autres créent des effets en aval sur l'homéostasie du calcium et du phosphate.

Les effets des médicaments sur la densité osseuse : mécanismes et preuves

Thiazolidinediones (TZD): un risque osseux clair

Les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone et la rosiglitazone, sont depuis longtemps préoccupantes pour la santé osseuse.Ces médicaments activent le récepteur gamma activé par le proliférateur peroxysome (PPARγ), un récepteur nucléaire qui joue un rôle central dans la différenciation des adipocytes.

Les analyses en groupe réalisées dans le cadre d'essais randomisés indiquent une augmentation de 2 à 3 fois du risque de fracture chez les femmes qui utilisent ces agents, le risque apparaissant en fonction de la dose et de la durée. Les fractures se produisent le plus souvent aux avant-bras distaux, à l'humérus et aux pieds, riches en os corticaux. Bien que les hommes puissent subir des déclins similaires de la DMO, le signal de fracture chez les utilisateurs masculins de DZT a été moins prononcé dans les études disponibles.

Les lignes directrices actuelles de l'American Diabetes Association recommandent d'éviter les TZD chez les patients atteints d'ostéoporose ou présentant un risque élevé de fracture.

SGLT2 Inhibiteurs: considérations spécifiques à la classe

Les inhibiteurs du cotransporteur-2 du sodium-glucose sont devenus des thérapies fondamentales dans la gestion du diabète de type 2 en raison de leurs bienfaits cardiovasculaires et rénaux démontrés.

Dans plusieurs études, le Canagliflozine a été associé à une réduction de 0,5 à 1 pour cent de la DMO de la hanche pendant une à deux années de traitement. Les programmes d'essai CANVAS et CREDENCE ont signalé un risque accru de fracture avec la canagliflozine, affectant principalement les extrémités supérieure et inférieure. Le mécanisme proposé implique une inhibition du SGLT2 dans le tubule rénal proximal, qui modifie la manipulation du phosphate et augmente les taux de phosphate sérique.

L'essai DECLARE-TIMI 58 avec dapagliflozine et l'essai EMPA-REG OUTCOME avec empagliflozine n'a pas montré d'augmentation des taux de fractures, ce qui laisse supposer que les différences structurelles entre les inhibiteurs de SGLT2 peuvent influer sur les effets osseux ou que le degré d'élévation du phosphate varie d'un agent à l'autre.

Insulinothérapie: Dévoiler une relation complexe

Les modèles in vitro et animaux démontrent que l'insuline a des effets anabolisants sur les ostéoblastes et que certaines études transversales suggèrent une DMO plus élevée chez les patients traités par l'insuline. Cependant, de grandes analyses épidémiologiques révèlent une autre histoire. Une méta-analyse des études observationnelles de 2020 impliquant plus de 300 000 participants a révélé que les utilisateurs d'insuline présentaient un risque de fracture de 30 à 45 pour cent plus élevé que les non-usagers d'insuline, même après avoir ajusté leur taux d'âge, leur indice de masse corporelle et leur durée de diabète.

Pour comprendre cette différence, il faut s'intéresser attentivement aux facteurs confusionnels.Les patients sous insuline ont généralement une durée de diabète plus longue, un contrôle glycémique plus faible et des taux plus élevés de complications diabétiques, y compris la neuropathie, la rétinopathie et la néphropathie.Ces complications augmentent indépendamment le risque de chute et la sensibilité à la fracture.

De plus, l'hypoglycémie demeure un problème important avec l'insulinothérapie, en particulier chez les adultes âgés qui utilisent des injections quotidiennes multiples. Les événements hypoglycémiques peuvent provoquer des chutes, des vertiges et une altération de l'état mental, augmentant directement le risque de fracture.

Malgré ces nuances, les cliniciens ne doivent pas écarter la possibilité d'effets squelettiques directs de l'hyperinsulinémie chronique. Certains éléments suggèrent que des taux d'insuline élevés et soutenus peuvent déréguler le facteur de croissance 1 de type insuline dans les os ou favoriser l'activité des ostéoclastes par des voies de récepteurs alternatives.

Agonistes du récepteur GLP-1 : avantages potentiels pour les os

Les agonistes des récepteurs peptide-1 de type glucagon, y compris le semaglutide, le liraglutide, le dulaglutide et l'exénatide, sont apparus comme des agents prometteurs ayant des effets osseux potentiellement favorables. Les récepteurs GLP-1 sont exprimés sur les ostéoblastes et les ostéoclastes, et l'activation de ces récepteurs peut stimuler la formation osseuse tout en inhibant la résorption dans les modèles précliniques.

Les analyses secondaires de l'essai LEADER avec le liraglutide et de l'essai SUSTAIN-6 avec le sémaglutide suggèrent une réduction des taux de fractures dans les groupes de traitement actifs par rapport au placebo. Ces avantages peuvent être médiés par de multiples mécanismes : activation directe des récepteurs sur les cellules osseuses, amélioration des profils inflammatoires, perte de poids qui réduit le stress de charge squelettique et augmentation de la force musculaire qui améliore l'équilibre et réduit les chutes.

Cependant, les cliniciens devraient interpréter ces résultats avec prudence jusqu'à ce que des études osseuses spécifiques avec des paramètres de la DMO soient terminées. La perte de poids associée aux agonistes GLP-1 peut réduire de façon transitoire la DMO à la hanche et à la colonne vertébrale, bien que cet effet semble se stabiliser après 6 à 12 mois et ne nie pas la réduction globale de la fracture dans les analyses disponibles.

DPP-4 Inhibiteurs et metformine: Options os-neutrales

Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (sitagliptine, linagliptine, saxagliptine, alogliptine) ont constamment montré des effets neutres sur la densité osseuse et le risque de fracture dans les essais de résultats cardiovasculaires.

Les études d'observation suggèrent que les utilisateurs de metformine ont des taux de fracture plus faibles que ceux qui utilisent d'autres agents oraux. Les mécanismes proposés comprennent une meilleure sensibilité à l'insuline, une réduction du stress oxydatif dans les tissus osseux et des effets ostéogéniques directs possibles par activation de l'AMPK. En tant que seul agent ayant une base de données probantes combinées pour l'innocuité, l'efficacité et la neutralité osseuse, la metformine demeure le fondement sur lequel doivent s'appuyer d'autres traitements.

Preuves cliniques quantifiant la réduction de la densité osseuse

Une méta-analyse systématique et en réseau de 2021 comprenant 38 essais contrôlés randomisés et plus de 70 000 participants a quantifié les effets de divers médicaments hypoglycémiants sur la DMO et les fractures.

Pour les thiazolidinediones, l'analyse a montré une diminution annuelle de 1,1 pour cent de la DMO de la colonne vertébrale lombaire par rapport au placebo, avec un rapport de risque de fractures de 1,56 (IC à 95 %, 1,32–1,85). L'effet a été le plus prononcé chez les femmes ménopausées, qui ont présenté une augmentation de près de 3 fois des fractures de l'avant-bras distal.

Au-delà de ces analyses spécifiques, il est important de reconnaître que le diabète lui-même confère un risque de fracture indépendant. Les patients atteints de diabète de type 1 présentent un risque de fracture de la hanche 3 à 6 fois plus élevé que la population générale, tandis que ceux qui souffrent de diabète de type 2 ont une augmentation de 1,3 à 2 fois, même après avoir ajusté leur DMO. Ce phénomène, appelé maladie osseuse diabétique, résulte d'une microarchitecture osseuse médiocre, d'une porosité corticale accrue et d'une accumulation de produits finis de glycation avancés qui affaiblissent les liens croisés du collagène.

Identification des populations à risque

Les femmes ménopausées sont à risque initial d'ostéoporose en raison du retrait des œstrogènes, et l'ajout de TZD ou de canagliflozine peut accélérer la perte osseuse au-delà de ce qui est attendu du vieillissement seul. Les hommes de plus de 70 ans, les personnes ayant un faible poids corporel (indice de masse corporelle de moins de 21 kg/m2), les patients ayant des fractures antérieures de fragilité et les personnes utilisant des glucocorticoïdes en même temps sont également à risque élevé.

La perte de DMO avec les TZD devient mesurable dans les 6 à 12 mois suivant l'initiation et se poursuit à un rythme régulier pendant au moins 2 à 3 ans. Pour les inhibiteurs SGLT2, les effets sur les os peuvent apparaître dans les 12 à 18 mois. Les patients nécessitant ces agents au-delà de ces délais doivent être considérés pour la surveillance de la santé osseuse.

Les patients atteints d'une maladie rénale chronique (taux de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 mL/min/1,73 m2) sont plus sensibles aux effets des inhibiteurs SGLT2 sur le phosphate et le FGF23, ce qui peut amplifier le renouvellement osseux. De même, les patients atteints de diabète et d'hyperparathyroïdie coexistante ou de carence en vitamine D sont exposés à un risque accru lorsqu'ils sont exposés à des médicaments qui dysrégulent davantage le métabolisme minéral.

Stratégies pratiques pour la préservation de la santé des os

Évaluation et suivi de base

Pour les patients qui amorcent ou poursuivent des TZD ou de la canagliflozine, envisager l'approche suivante:

  • Scannage à rayons X (DXA) à double énergie: Obtenez une DXA de base de la colonne vertébrale lombaire et de la hanche avant de commencer des médicaments à risque élevé, avec une nouvelle analyse après 12–18 mois pour quantifier les changements de la DMO. Pour les patients déjà établis en thérapie, une analyse de base est toujours justifiée pour documenter l'état osseux actuel.
  • Évaluation de laboratoire:[ Mesurer le calcium sérique, le phosphate, la 25-hydroxyvitamine D, l'hormone parathyroïde intacte et la créatinine à l'inclusion.
  • Des questions simples sur le dépistage des chutes récentes, l'instabilité de la démarche ou l'utilisation d'aides à la marche peuvent identifier les patients qui peuvent bénéficier d'une physiothérapie ou d'une évaluation de l'ergothérapie.

Optimisation nutritionnelle

L'Institut de médecine recommande 1 000 à 1 200 mg de calcium total par jour provenant de sources alimentaires et de suppléments. Le calcium alimentaire provenant de produits laitiers, de laits végétaux enrichis, de légumes verts à feuilles et de tofu-calcaire est préféré, la supplémentation étant limitée à 500 à 600 mg par jour pour ceux qui ne peuvent pas répondre aux besoins par le seul régime alimentaire, en raison de préoccupations au sujet de la sécurité cardiovasculaire avec des suppléments de calcium à forte dose.

Les besoins en vitamine D peuvent être plus élevés chez les patients utilisant des inhibiteurs SGLT2 en raison d'une diminution de l'activité rénale 1α-hydroxylase. Les taux cibles de 25-hydroxyvitamine D de 30 ng/mL ou plus sont raisonnables, nécessitant souvent de 1 000 à 2 000 UI par jour de vitamine D3. Pour les patients présentant un déficit documenté ou ceux sous la canagliflozine, des doses allant jusqu'à 4 000 UI par jour peuvent être nécessaires.

Le magnésium et la vitamine K sont également importants pour la santé osseuse, bien que la supplémentation régulière au-delà de l'apport alimentaire ne soit pas recommandée à moins que la carence soit documentée.

Interventions d'exercice

Les exercices de résistance et de portage stimulent la formation osseuse par le biais de la charge mécanique et améliorent la force et l'équilibre musculaires.

  • Activité aérobie portante :[ Marche à risque, jogging, escalade d'escalier, danse ou randonnée pendant au moins 30 minutes le plus souvent de la semaine. Pour les patients souffrant d'instabilité de la démarche, des programmes de marche supervisés ou des exercices à base d'eau offrent des solutions de rechange plus sécuritaires.
  • Entraînement de résistance:[ Deux à trois séances par semaine, utilisant des bandes de résistance, des poids libres ou des machines de poids axées sur les principaux groupes musculaires.
  • Entraînement de balance:[ Les exercices de tai chi, de yoga ou d'équilibre spécifique (sièges à jambe unique, marche du talon aux orteils) réduisent le risque d'automne et sont particulièrement utiles pour les personnes âgées.

Les patients présentant une ostéoporose ou une fracture vertébrale antérieure doivent éviter les activités à impact élevé (jumping, course) ou les exercices impliquant une flexion de la colonne vertébrale (lignes de pont, sit-up) qui pourraient augmenter le risque de fracture.

Gestion des médicaments et solutions de rechange

Lorsque la perte osseuse induite par les médicaments est identifiée, les cliniciens devraient envisager de modifier le schéma de diabète.

  • Metformine: En tant que traitement de première ligne, la metformine offre un profil osseux favorable et doit être poursuivie chez tous les patients, sauf si elle est contre-indiquée ou non tolérée.
  • Inhibiteurs du DPP-4 :[ Ces agents sont efficaces, bien tolérés et neutres sur le plan osseux, ce qui en fait un traitement complémentaire approprié, particulièrement chez les personnes âgées où l'hypoglycémie et la sécurité osseuse sont des préoccupations principales.
  • Agonistes des récepteurs GLP-1:[ Au-delà des avantages osseux potentiels, ces médicaments offrent une réduction du risque cardiovasculaire, une perte de poids et un faible risque d'hypoglycémie.
  • Les inhibiteurs de la SGLT2 qui se déplacent:[ Pour les patients nécessitant une inhibition de la SGLT2 pour la protection cardiorénale, la dapagliflozine ou l'empagliflozine peut être préférable à la canagliflozine en raison de l'absence de signaux de fracture dans les grands essais.

La pharmacothérapie de l'ostéoporose doit être envisagée lorsque les scores T de la DMO sont inférieurs à -2,5 à la hanche ou à la colonne vertébrale, ou lorsque les probabilités de 10 ans de FRAX dépassent les seuils de traitement (habituellement 20 % pour les fractures ostéoporotiques majeures ou 3 % pour les fractures de la hanche aux États-Unis).

Recherche émergente et orientations futures

Les chercheurs étudient de nouveaux biomarqueurs qui pourraient identifier les patients à risque de perte osseuse induite par les médicaments avant que les diminutions de la DMO ne soient détectables. Les marqueurs d'ostéocytes circulants tels que la sclérostine et Dickkopf-1 peuvent éventuellement guider les décisions de traitement, en prédisant quels patients vont perdre des os sous TZD ou inhibiteurs SGLT2.

De même, les nouveaux agents non-insuline tels que le tirzépatide, un agoniste du récepteur GIP et GLP-1, sont prometteurs pour le contrôle glycémique et la réduction du poids sans signaux de sécurité osseuse au cours des premiers essais, bien que des données à long terme soient attendues.

Les organismes de réglementation continuent de surveiller les données sur l'innocuité des os après la commercialisation de tous les médicaments contre le diabète. L'Agence européenne des médicaments a récemment mis à jour les renseignements sur la prescription de la canagliflozine pour y inclure des mises en garde sur la santé osseuse, et des mises à jour similaires ont été appliquées à certaines étiquettes de TZD.

Intégration de la santé des os dans les soins du diabète

La protection de la santé squelettique et le contrôle glycémique exigent une approche clinique systématique. L'American Diabetes Association recommande maintenant que l'on envisage d'évaluer le risque de fracture chez tous les patients âgés de 65 ans ou plus atteints de diabète et chez les patients plus jeunes présentant des facteurs de risque.

Pour les patients utilisant des TZD ou de la canagliflozine, le seuil de dépistage de la DXA doit être abaissé de 5 à 10 ans et les intervalles de balayage répétés raccourcis à 12 à 18 mois plutôt qu'à la norme de 2 à 3 ans.

Pour de nombreux patients, les bienfaits cardiovasculaires et rénaux des inhibiteurs de SGLT2 l'emportent sur les préoccupations osseuses, en particulier si des mesures préventives sont mises en œuvre. De même, les TZD peuvent encore jouer un rôle chez certains patients présentant une résistance à l'insuline qui ne peuvent tolérer d'autres agents, à condition que la santé osseuse soit surveillée de manière proactive.

Conclusion

La possibilité de réduction de la densité osseuse avec l'utilisation à long terme de certains médicaments contre le diabète représente une préoccupation cliniquement significative qui justifie une intégration dans la prise en charge systématique du diabète. Les thiazolidinediones et la canagliflozine présentent des risques établis de perte osseuse accélérée et de fracture, tandis que l'insuline thérapeutique contribue principalement au risque par des chutes liées à l'hypoglycémie.

Une approche proactive intégrant l'évaluation de base de la santé osseuse, une surveillance régulière, une optimisation nutritionnelle, une prescription d'exercice et une sélection réfléchie des médicaments peut atténuer ces risques tout en maintenant le contrôle glycémique.

Les cliniciens et les patients qui désirent obtenir des renseignements supplémentaires peuvent consulter les lignes directrices de American Diabetes Association[, Endocrine Society[ et Bone Health & Ostéoporosis Foundation. Un examen scientifique complet sur le diabète et les maladies osseuses est disponible dans le Journal of Clinical Endocrinology & Métabolism.