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La transplantation cellulaire de l'îlot est devenue une voie prometteuse pour remplacer fonctionnellement la production endogène d'insuline et atteindre une stabilité glycémique à long terme. Cependant, malgré les progrès importants des techniques chirurgicales et de la préparation des îlots donneurs, le rejet immunitaire continue de poser un défi redoutable au succès de la transplantation à long terme. Le système immunitaire de l'organisme reconnaît les îlots transplantés comme des tissus étrangers, déclenchant des mécanismes de rejet complexes qui peuvent détruire le greffon et ramener les patients à la dépendance à l'insuline.

Ces dernières années, on a assisté à des progrès remarquables dans les stratégies d'immunomodulation conçues pour protéger les îlots transplantés tout en minimisant le fardeau de l'immunosuppression systémique. La récente approbation par la FDA de Lantira, la première thérapie allogénique des îlots pour le T1D, a établi la transplantation d'îlots comme option viable pour certains patients, permettant ainsi un contrôle plus strict de la glycémie.

Comprendre les obstacles immunologiques à la transplantation d'îlots

La réponse immunitaire aux îlots transplantés est un processus multiforme impliquant à la fois une immunité innée et adaptative. Lorsque des îlots donneurs sont introduits dans le corps d'un receveur, le système immunitaire les reconnaît immédiatement comme étrangers par la détection d'antigènes non-auto-antigènes, en particulier de molécules du complexe histocompatibilité majeure (CSM) qui diffèrent entre le donneur et le receveur.

La réponse immunitaire innée

Immédiatement après la transplantation, les profils moléculaires associés aux dommages (DAMP) libérés des îlots stressés pendant l'isolement et la transplantation activent les cellules immunitaires innées, y compris les macrophages, les neutrophiles et les cellules tueuses naturelles. En réponse à l'hypoxie, les îlots transplantés peuvent sécréter des cytokines inflammatoires, propulsant leur destruction. Cette réponse inflammatoire précoce crée un microenvironnement hostile qui peut endommager les îlots même avant que l'immunité adaptative ne soit pleinement engagée.

La réaction inflammatoire instantanée à médiation sanguine (RIMB) représente un défi particulièrement critique dans la transplantation des îlots de veines porteuses, où les îlots entrent en contact direct avec le sang. Cette réaction implique l'activation du complément, l'agrégation plaquettaire et la coagulation, ce qui entraîne une perte importante des îlots précoces.

Mécanismes adaptatifs de rejet des ignunes

Les lymphocytes T jouent un rôle central dans ce processus, avec les cellules T d'aide CD4+ et les cellules T cytotoxiques CD8+ contribuant à la destruction des greffons. Les cellules T CD4+ reconnaissent les antigènes donneurs présentés sur les molécules de classe II des MHC et coordonnent les réponses immunitaires en sécrétant des cytokines inflammatoires et en activant d'autres cellules immunitaires. Les cellules T CD8+ tuent directement les cellules îlotaires en reconnaissant les antigènes donneurs sur les molécules de classe I des MHC.

Les lymphocytes B contribuent également au rejet par la production d'anticorps spécifiques aux donneurs qui peuvent se lier aux îlots transplantés et déclencher une destruction par le complément ou une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. Le développement de ces anticorps représente une barrière importante à la survie à long terme du greffon et peut conduire au rejet chronique même chez les patients qui répondent bien à la transplantation au départ.

La composante auto-immune du diabète de type 1

Les patients diabétiques de type 1 sont confrontés à un défi immunologique supplémentaire : la récurrence de l'auto-immunité contre les îlots transplantés. La transplantation d'îlots représente une approche thérapeutique attrayante pour le diabète de type 1; cependant, elle peut également provoquer des réponses alloreactives et autoréactives aux cellules T capables de tuer les îlots transplantés. Les mêmes cellules T autoréactives qui ont détruit les cellules bêta originales du patient peuvent attaquer les îlots transplantés, même si elles sont parfaitement adaptées aux antigènes des MHC. Ce double défi de l'allo-immunité et de l'auto-immunité rend la transplantation d'îlots dans le diabète de type 1 particulièrement complexe et nécessite des stratégies immunomodulatoires qui traitent les deux formes d'attaque immunitaire.

Protocoles immunosuppresseurs actuels et leurs limites

Le Protocole d'Edmonton, introduit en 2000, a marqué un tournant dans le domaine en démontrant que l'indépendance de l'insuline pourrait être atteinte chez les patients diabétiques de type 1 par une transplantation d'îlots combinée à un traitement immunosuppresseur sans stéroïdes.

Le Protocole d'Edmonton et son évolution

Reconnaissant les risques, le protocole d'Edmonton (2000) a marqué un déplacement des glucocorticoïdes pour prévenir les dommages aux cellules β en particulier. Cette transition a conduit au développement de thérapies immunosuppressives combinées et à l'émergence de médicaments immunosuppressifs et anti-inflammatoires moins toxiques. Le protocole a utilisé une combinaison de daclizumab (un anticorps anti-IL-2) pour le traitement par induction, ainsi que le sirolimus et le tacrolimus à faible dose pour l'immunosuppression de maintien.

Bien que le Protocole d'Edmonton ait constitué une avancée majeure, des études de suivi à long terme ont révélé que de nombreux patients ont fini par perdre leur fonction greffée et sont revenus à l'insulinothérapie, ce qui a mis en lumière la nécessité de continuer à affiner les stratégies immunosuppresseurs et de mettre au point de nouvelles approches pour favoriser la survie à long terme des greffons.

Inhibiteurs de la calcinurine

Les inhibiteurs de la calcinurine, y compris le tacrolimus et la cyclosporine, forment l'épine dorsale de nombreux régimes immunosuppresseurs en transplantation.Ces médicaments agissent en bloquant l'activation des cellules T par l'inhibition de la voie de signalisation calcineurine-NFAT, essentielle pour la transcription de gènes codant des cytokines inflammatoires comme l'IL-2.

Les ICN tels que la cyclosporine (CsA) et le tacrolimus sont des traitements immunosuppresseurs largement utilisés chez les receveurs de greffe. Ces médicaments peuvent être directement toxiques pour les cellules îlotaires, ce qui nuit à leur capacité sécrétoire d'insuline. Ils présentent également des risques importants de néphrotoxicité, ce qui est particulièrement préoccupant pour les patients qui peuvent déjà avoir une maladie rénale diabétique.

Antimétabolites et inhibiteurs de la mTOR

Les antimétabolites tels que le mycophénolate mofétil agissent en inhibant la synthèse des purines, ce qui supprime la prolifération des lymphocytes. Ces agents sont couramment utilisés en association avec les inhibiteurs de la calcineurine pour fournir une immunosuppression synergique.

La cible mammalienne des inhibiteurs de la rapamycine (mTOR), y compris le sirolimus et l'évérolimus, offre un mécanisme alternatif d'immunosuppression en bloquant la prolifération et l'activation des cellules T. Ces médicaments ont l'avantage d'être moins néphrotoxiques que les inhibiteurs de la calcineurine et peuvent même avoir des effets protecteurs sur les cellules îlotaires.

Le fardeau de l'immunosuppression chronique

Cependant, cette procédure nécessite une immunosuppression étendue pour prévenir le rejet de greffes d'îlots.Le régime immunosuppresseur lourd expose le patient à des risques d'infections, de malignes, d'aggravation de la fonction greffière d'îlots et de lésions d'organes.Les effets secondaires de l'immunosuppression chronique constituent une limitation majeure à l'application généralisée de la transplantation d'îlots.Les patients font face à des risques accrus d'infections opportunistes, y compris le cytomégalovirus, les infections fongiques et la réactivation des virus latents.

La nécessité d'une immunosuppression systémique demeure la principale barrière à la transplantation d'îlots pour les patients atteints de T1D. Nous examinons ici les progrès récents dans le traitement des principales limitations de la transplantation d'îlots en tant que traitement viable de T1D. Pour de nombreux patients atteints de diabète de type 1, les risques associés à l'immunosuppression tout au long de la vie peuvent dépasser les avantages de la transplantation d'îlots, en particulier par rapport à l'insuline moderne avec surveillance continue du glucose et pompes à insuline.

Cellules T réglementaires : utiliser des mécanismes de tolérance naturelle

Les cellules T réglementaires (Tregs) représentent l'une des voies les plus prometteuses pour atteindre la tolérance à la transplantation sans immunosuppression chronique.Ces cellules immunitaires spécialisées fonctionnent naturellement pour supprimer les réponses immunitaires excessives et maintenir l'auto-tolérance, ce qui en fait des candidats idéaux pour protéger les îlots transplantés contre le rejet.

La biologie des cellules T réglementaires

Les cellules T réglementaires sont un sous-ensemble de lymphocytes CD4+ T caractérisé par l'expression du facteur de transcription FOXP3, qui est essentiel pour leur développement et leur fonction suppressive. Il a été bien établi qu'un rapport accru de Tregs:Tconvs est observé dans la tolérance, et que ce rapport élevé est probablement nécessaire pour que la tolérance se produise/s'entretienne. Les Tregs utilisent de multiples mécanismes pour supprimer les réponses immunitaires, y compris la sécrétion de cytokines anti-inflammatoires telles qu'IL-10 et TGF-β, la suppression directe de cellules à cellules médiées par le contact et la perturbation métabolique des cellules T effectrices par la consommation d'IL-2.

C'est pourquoi une population de Treg épuisée a été impliquée dans la pathogenèse T1D. En raison de la nature anti-inflammatoire des Tregs et de leur rôle dans l'auto-immunité, ils ont été d'intérêt pour les thérapies immunomodulatrices. Dans le contexte de la transplantation, Tregs peut supprimer les réponses alloimmunes et auto-immunes, ce qui les rend particulièrement utiles pour la transplantation d'îlots chez les patients diabétiques de type 1.

Tregs polyclonaux versus Tregs spécifiques à l'antigène

Dans un modèle d'allogreffe à îlots murins, après préconditionnement par déplétion cellulaire T, le transfert de moins de donneurs réactifs que les Tregs polyclonaux a atteint la survie indéfinie du greffon. Cette découverte met en évidence la puissance supérieure des Tregs spécifiques à l'antigène, qui peuvent fournir une immunosuppression ciblée au site du greffon tout en préservant l'immunité systémique.

Le défi avec les Tregs spécifiques à l'antigène réside dans leur isolement et leur expansion.Ces cellules sont présentes à de très basses fréquences dans le sang périphérique, ce qui rend difficile d'obtenir un nombre suffisant pour l'usage thérapeutique.

Les pièges à récepteurs d'antigènes chimériques : une approche révolutionnaire

L'un des développements les plus intéressants récents en thérapie Treg est l'ingénierie de Tregs récepteurs d'antigène chimérique (CAR). Les auteurs ont généré des cellules CAR Treg qui ont ciblé l'antigène leucocytaire humain (HLA)-A2 (cellules A2-CAR Treg) et les ont cotransférés avec des cellules T à effet réactif pathogènes dans des souris transplantées avec des îlots à effet expressif HLA-A2. Lorsque les cellules A2-CAR Treg ont été incluses dans la transplantation, les îlots ont été protégés contre la mort par les cellules cotransférées.

Ainsi, les cellules de Treg A2-CAR peuvent induire une suppression liée et une tolérance durable à un antigène auto-immun distinct. La tolérance à l'autoantigène n'exige pas la persistance de Treg A2-CAR, ce qui indique la présence de tolérance infectieuse. Dans l'ensemble, ces données démontrent que les cellules de Treg A2-CAR ont un usage thérapeutique potentiel pour contrôler simultanément l'allo- et l'auto-immunité dans la transplantation d'îlots.

Les RAC-Tregs spécifiques à l'HLA-A2 ont constamment amélioré la survie du greffon, réduit les cytokines inflammatoires et supprimé l'infiltration des cellules immunitaires dans les modèles de transplantation de la peau, du cœur et des îlots pancréatiques. Ces résultats précliniques ont suscité une excitation considérable quant au potentiel du RAC Treg pour éliminer le besoin d'immunosuppression chronique dans la transplantation clinique des îlots.

Traduction clinique de la thérapie Treg

Les essais cliniques en phase précoce ont démontré que la perfusion de Treg est sûre et bien tolérée chez les receveurs de transplantation et les patients atteints de maladies auto-immunes. Cependant, l'efficacité clinique constante s'est révélée plus difficile, probablement en raison de l'utilisation de Tregs polyclonaux plutôt que spécifiques aux antigènes et de la nécessité d'optimiser l'administration et le moment de l'administration de Treg.

Plusieurs essais cliniques sont en cours pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du traitement par Treg dans le cadre de la transplantation d'îlots.Ces études explorent diverses approches, notamment la co-transplantation de Tregs avec des îlots, l'utilisation de Tregs spécifiques à un donneur et des stratégies pour étendre Tregs in vivo après la transplantation. Les résultats de ces essais seront essentiels pour déterminer si le traitement par Treg peut devenir un élément standard des protocoles cliniques de transplantation d'îlots.

Blocage de la costimulation : interruption de l'activation des cellules T

L'activation des cellules T nécessite deux signaux : la reconnaissance de l'antigène présenté sur les molécules de MHC (signal 1) et l'engagement de molécules de costimulation (signal 2). Le blocage des voies de costimulation représente une stratégie attrayante pour prévenir l'activation des cellules T et promouvoir la tolérance à la transplantation sans l'immunosuppression générale associée aux médicaments conventionnels.

CD28-B7 Blockade de la voie

De même, l'antigène cytotoxique de lymphocytes T 4 immunoglobuline (CTLA4-Ig) protéine de fusion, qui bloque de façon compétitive les voies CD28-B7, a été montré pour inhiber l'activation des cellules T et empêcher le rejet d'allogreffe dans la peau, le coeur, le foie et la transplantation d'îlots. CTLA4-Ig (belatacept) a été approuvé pour l'utilisation dans la transplantation rénale et a montré une promesse dans les études précliniques de transplantation d'îlots.

D'autres ont indiqué qu'en présence de blocage costimulatoire B7:CD28 et CD40:CD40L, la fonction suppressive des Tregs CD4+CD25+ a été activée, ce qui a permis de supprimer la prolifération des cellules d'effecteur CD4+. Des expériences in vitro ont révélé que les Tregs Foxp3+ ont été plus suppressifs que les Tregs naïve Foxp3+. Cette synergie entre le blocage de la coûts et la fonction Treg suggère que les approches combinées peuvent être particulièrement efficaces pour promouvoir la tolérance à la transplantation.

PD-1/PD-L1 Modulation de la voie

La voie PD-1/PD-L1 a été montrée pour réguler et retarder la destruction immunitaire de l'allogreffe dans la transplantation cardiaque, îlot et cornéenne. La voie PD-1/PD-L1 représente un important point de contrôle immunitaire qui fonctionne normalement pour limiter les réponses immunitaires excessives et prévenir l'auto-immunité.

Malgré ces développements prometteurs, le PD-L1 ou le CTLA4-Ig a été souvent administré de façon systémique et provoque des réponses immunitaires non spécifiques et une toxicité liée à l'immuno-toxicité. Ainsi, il y a un grand intérêt à la livraison ciblée de molécules immunomodulatrices et à la régulation localisée des réponses immunitaires dans le microenvironnement greffé.

Cellules astronomiques mésenchymiques pour l'immunomodulation locale

Nous avons conçu ici des cellules stromales mésenchymiques modifiées par les protéines de fusion de 4 immunoglobulines (CSM) comme cellules accessoires pour la cotransplantation des îlots. Les CSM (eMS) ont amélioré les résultats de la transplantation des îlots syngéniques et allogéniques chez les souris diabétiques et ont permis la survie des allogreffes pendant 100 jours sans immunosuppression systémique. Cette approche représente une solution élégante au problème de toxicité systémique associé au blocage de la costimulation, car les CSM (eMS) délivrent localement des molécules immunomodulatrices au site de la greffe.

L'immunophénotypage a révélé une diminution de l'infiltration des cellules de l'effecteur CD4+ ou CD8+ T et une augmentation de l'infiltration des cellules régulatrices T dans les allogreffes cotransplantées avec les eMSC par rapport aux témoins. Les résultats suggèrent que les eMSC peuvent induire une immunomodulation locale et peuvent être applicables dans la transplantation clinique d'îlots afin de réduire ou de minimiser le besoin d'immunosuppression systémique et d'améliorer son impact négatif.

Génie génétique des îlots pour l'évasion immunitaire

Les progrès récents dans les technologies de l'édition génétique ont ouvert de nouvelles possibilités de créer des îlots « hypoimmunogènes » qui peuvent échapper à la reconnaissance et à la destruction immunitaires.Cette approche vise à modifier les îlots au niveau génétique pour réduire leur immunogénicité tout en préservant leur fonction de sécrétant de l'insuline.

Stratégies de modification de l'ALS

En supprimant les gènes codant les molécules classiques de classe I et de classe II de l'HLA (B2M et CIITA, respectivement), les chercheurs peuvent créer des îlots moins visibles pour le système immunitaire du receveur. Cependant, l'absence complète de molécules de l'HLA peut déclencher le rejet de cellules de tueur naturel (NK), car les cellules de NK reconnaissent et tuent normalement les cellules qui n'ont pas d'expression de l'HLA.

Pour relever ce défi, les scientifiques ont élaboré des stratégies pour maintenir l'expression de molécules non classiques de HLA telles que HLA-E et HLA-G, qui peuvent inhiber l'activation des cellules NK sans déclencher de réponse aux cellules T. Plus récemment, Hu et coll. ont signalé que la transplantation allogénique de pseudo-îlots hypoimmunes génétiquement modifiés (B2M-/-, CIITA-/-, CD47+) chez les primates diabétiques non humains a permis une greffe réussie, une fonction endocrine stable et une indépendance de l'insuline sans déclencher de réponse immunitaire détectable.

Percée clinique: Isolations hypoimmunes sans immunosuppression

Le 7 janvier 2025 (Suède), Sana Biotechnology a publié des données cliniques importantes : la première personne atteinte de diabète de type 1 (T1D) qui a reçu des îlots de donneurs décédés conçus pour échapper au système immunitaire produit de l'insuline sans immunosuppression.

Après 60 semaines, le participant unique n'a signalé aucun événement indésirable grave ou inattendu, satisfaisant au critère de sécurité primaire de l'essai. 14 mois après la transplantation, le participant a continué de produire un peptide C détectable, indiquant que les cellules transplantées sont restées vivantes et fonctionnelles.

Bien que très tôt, ces résultats fournissent une preuve importante du concept selon lequel les cellules îlotaires évasives et érectrices de gènes peuvent survivre et fonctionner chez une personne atteinte de T1D. Si cette approche est confirmée dans des études plus vastes, elle pourrait aider à rapprocher le champ des thérapies cellulaires qui fonctionnent sans suppression immunitaire à long terme, un objectif majeur pour l'avenir des traitements T1D.

Immunomodulation localisée par la séclusion de la cytokine

Pour favoriser l'évasion immunitaire, les chercheurs ont mis au point des îlots dérivés des cellules souches qui sécrétaient une combinaison de cytokines immunomodulatrices : l'interleukine-10 (IL-10), le facteur de croissance bêta (TGFβ) et une îlots dérivés des cellules souches (IL-2 muteine N88D) modifiée, conçue pour étendre sélectivement les cellules Treg. Cette stratégie a créé un environnement immunosuppresseur local au site du greffon, améliorant de façon significative la survie et la fonction des îlots dérivés des cellules souches.

Par ailleurs, la cytokine IL-10 anti-inflammatoire peut favoriser la survie du greffon en modulant la réponse immunitaire innée, comme l'a démontré l'administration d'un antagoniste des récepteurs IL-1 (anakinra) aux côtés d'un inhibiteur du TNF (étanercept) au moment de la transplantation.

Technologies d'encapsulation : Obstacles physiques à l'attaque immunitaire

L'encapsulation représente une approche fondamentalement différente pour protéger les îlots transplantés contre le rejet immunitaire. Plutôt que de moduler la réponse immunitaire, l'encapsulation crée une barrière physique qui empêche les cellules immunitaires et les anticorps d'atteindre les îlots tout en permettant le passage des nutriments, de l'oxygène et de l'insuline.

Principes de l'encapsulation des îles

Pour relever ces défis, des innovations telles que les dispositifs d'encapsulation, les cellules souches universelles et les stratégies d'immunomodulatoire sont en cours de développement pour atténuer le rejet immunitaire et prolonger la fonction de la transplantation.Cette revue décrit les défis contemporains de la thérapie pancréatique des cellules β, en particulier le rejet immunitaire, et les progrès récents dans les dispositifs d'isolation immunitaire, les cellules souches hypoimmunogènes et la régulation immunitaire des transplantations.

Divers matériaux ont été explorés pour l'encapsulation des îlots, y compris l'alginate, l'agarose et les polymères synthétiques. L'alginate, un polysaccharide dérivé naturellement, a été le matériau le plus étudié en raison de sa biocompatibilité, de sa facilité de gelation et de sa capacité à former des capsules stables.

Dispositifs de macroencapsulation

En 2023, Vertex a reçu l'approbation de la FDA pour mener un essai clinique de phase 1/2 pour son autre produit, VX-264, qui utilise une stratégie unique. Il utilise les mêmes cellules souches d'îlots pancréatiques que VX-880, mais ces cellules sont encapsulées dans un dispositif de protection artériel-canal implantable chirurgicalement pour les protéger du système immunitaire du receveur. L'achèvement de l'étude est prévu pour mai 2026.

Les dispositifs de macroencapsulation offrent plusieurs avantages, notamment la capacité de récupérer l'appareil si des complications surviennent et le potentiel de prévascularisation pour améliorer l'apport en oxygène et en nutriments. Cependant, ils sont également confrontés à des défis liés à la biocompatibilité de l'appareil, à la surcroissance fibrotique qui peut nuire à la fonction, et à la nécessité d'implanter une chirurgie et d'en retirer le potentiel.

Approches de microencapsulation

La microencapsulation consiste à enrober des îlots individuels ou de petits groupes d'îlots avec une fine couche de matériau biocompatible, typiquement alginé. Cette approche offre un rapport surface-volume plus élevé que la macroencapsulation, ce qui peut améliorer la diffusion de l'oxygène et des nutriments.

Malgré ces avantages, la microencapsulation est confrontée à des défis importants. Les capsules peuvent déclencher des réactions du corps étranger conduisant à la surcroissance fibrotique, qui nuit à la fonction et à la survie des îlots. De plus, assurer la stabilité à long terme des capsules et prévenir la rupture des capsules qui exposeraient les îlots au système immunitaire demeurent des préoccupations permanentes.

Stratégies d'immunomodulation basées sur les biomatériaux

Au-delà de simples barrières physiques, des biomatériaux avancés sont en cours de développement pour moduler activement la réponse immunitaire au site de transplantation. Ces matériaux peuvent fournir des médicaments immunomodulateurs, présenter des signaux tolérogéniques ou créer des microenvironnements qui favorisent la tolérance immunitaire.

Rejet contrôlé d'agents immunomodulateurs

Le biomatériau polymérisé le plus couramment étudié est le poly(acide lactique-coglycolique) (PLGA) qui est utilisé dans plusieurs thérapies contre le cancer approuvées par la FDA et qui a servi de vecteur de formulation de thérapies à tolérance multiple. Les stratégies biomatériaux pour promouvoir la tolérance à la transplantation d'îlots se concentrent généralement sur deux approches : la libération contrôlée de médicaments et de protéines à petites molécules et la conjugaison de ligands immunomodulatoires à la surface des biomatériaux.

Les échafaudages PLGA peuvent être chargés de divers agents immunomodulateurs, y compris des médicaments anti-inflammatoires, des cytokines tolérogéniques ou des anticorps de blocage de la costimulation. En contrôlant le taux de dégradation du polymère, les chercheurs peuvent obtenir une libération soutenue et localisée de ces agents au site de transplantation, fournissant une immunoprotection prolongée sans avoir besoin d'une administration systémique de médicaments.

En résumé, les échafaudages de PLG peuvent servir de système de distribution alternative pour la transplantation d'îlots qui permet la colocalisation des cellules immunomodulatrices dans les greffes d'îlots et induit la survie à long terme des greffes dans un modèle de diabète auto-immun. Cette méthode de colocalisation des cellules immunomodulatrices avec des îlots dans un site de transplantation cliniquement translatable pour affecter le système immunitaire au niveau local et systémique a des implications thérapeutiques potentielles pour la transplantation d'îlots humains.

Nanoparticules immunomodulatrices

Liu et al. ont utilisé l'injection de nanoparticules immunomodulatrices pour remodeler les splénes extrahépatiques de souris T1DM en un site de transplantation plus hospitalier qui a soutenu l'greffement, la vascularisation et la fonction des îlots allo- et xénogéniques transplantés. Des transplantations de concepts d'îlots humains en macaques sur différents degrés d'immunosuppression ont été préconisées pour la faisabilité de l'approche.

Les nanoparticules offrent des avantages uniques pour l'immunomodulation en raison de leur capacité à cibler des cellules immunitaires spécifiques et à fournir des charges utiles avec une grande efficacité.Les chercheurs ont développé des nanoparticules qui peuvent cibler sélectivement les cellules présentant des antigènes dans les ganglions lymphatiques, en fournissant des signaux tolérogéniques qui favorisent le développement de réponses immunitaires réglementaires.

Modification de surface avec les ligands immunomodulateurs

Une autre stratégie biomatérielle consiste à modifier la surface des échafaudages ou des matériaux d'encapsulation avec des ligands immunomodulateurs. Ces ligands peuvent inclure PD-L1, FasL ou d'autres molécules qui transmettent des signaux inhibiteurs aux cellules immunitaires au contact. En présentant ces signaux directement au site de greffe, les chercheurs peuvent créer un microenvironnement immunosuppresseur local qui protège les îlots transplantés tout en préservant l'immunité systémique.

On peut aussi utiliser la modification de surface pour favoriser la vascularisation du site de transplantation, qui est crucial pour la survie et la fonction des îlots à long terme. On a prouvé que l'incorporation de stratégies de vascularisation favorise la survie des greffons, accélère la maturation cellulaire et améliore et maintient la fonction globale, ce qui pourrait être une étape utile.

Sites de transplantation de remplacement et leurs conséquences immunologiques

Le choix du site de transplantation peut avoir un impact significatif sur la survie et la fonction des îlots. Bien que la veine porte ait été le site standard pour la transplantation clinique des îlots, d'autres sites sont à l'étude qui peuvent offrir des avantages immunologiques et fonctionnels.

Limites de la transplantation de vein dans le portail

Le remplacement des cellules β par une greffe d'îlots allogéniques via veine porte a été établi dans des cliniques partout dans le monde et a montré pour améliorer le contrôle glycémique parmi les patients. Cependant, la transplantation de veine porte a plusieurs inconvénients. La réaction inflammatoire instantanée médiée par le sang (IBMIR) provoque une perte importante des îlots précoces. De plus, les îlots transplantés dans le foie sont exposés à des concentrations élevées de médicaments immunosuppresseurs, qui peuvent être toxiques, et à des nutriments et médicaments absorbés du tractus gastro-intestinal, qui peuvent affecter leur fonction.

L'environnement hépatique rend également difficile la surveillance des îlots transplantés ou leur récupération en cas de complications.Ces limitations ont motivé la recherche de sites de transplantation alternatifs qui pourraient fournir de meilleures conditions de survie et de fonctionnement des îlots tout en offrant des avantages immunologiques.

Les sites Omentum et Sub-cutanée

L'omentum, un pli de péritoine qui se trouve à l'estomac, a été exploré comme un site de transplantation alternatif. Il offre une bonne vascularisation et l'accessibilité pour la surveillance et la récupération potentielle. Cependant, obtenir une greffe et une fonction adéquates dans l'omentum s'est révélé difficile, exigeant souvent des stratégies de prévascularisation ou l'utilisation d'échafaudages pour soutenir la survie des îlots.

Les sites sous-cutanés offrent l'avantage d'être facilement accessibles pour l'implantation, la surveillance et la récupération potentielle. Cependant, l'espace sous-cutané est généralement peu vascularisé, ce qui peut limiter la survie des îlots.

La rate comme site de transplantation immunomodulatoire

La rate est un site de transplantation particulièrement intrigant en raison de ses propriétés immunologiques uniques. En tant qu'organe lymphoïde secondaire, la rate contient des concentrations élevées de cellules immunitaires, qui pourraient sembler au départ désavantageuses. Cependant, lorsqu'elle est correctement conditionnée avec des nanoparticules immunomodulatrices, la rate peut être transformée en un environnement tolérogénique qui soutient la survie des îlots.

Cette étude appuie d'autres tests de sécurité et d'efficacité de la rate remodelée comme site de transplantation d'îlots pour améliorer le diabète insulinodéficient. La capacité de tirer parti des propriétés immunologiques de la rate pour promouvoir la tolérance plutôt que le rejet représente un changement de paradigme dans la réflexion sur les sites de transplantation et met en évidence le potentiel de stratégies d'immunomodulation spécifiques au site.

Islets de cellules souches: traiter la pénurie de donneurs

L'une des principales limitations de la transplantation d'îlots a été la pénurie de pancréata donneur. Cependant, la disponibilité limitée de donneurs d'îlots cadavériques humains et la nécessité d'administrer en permanence des agents immunosuppresseurs après la transplantation entravent l'utilisation généralisée de ce traitement. Les organoides d'îlots dérivés de cellules souches sont apparus comme une alternative efficace aux îlots humains primaires.

Progrès dans les protocoles de différenciation des cellules souches

Les protocoles générés varient selon la lignée de cellules souches et les conditions de culture. Les protocoles les plus importants sont optimisés pour les lignées H1, HUES8, MEL1 et CyT49, et leurs lignées de reporteurs dérivés, comme monocouches ou agrégats de suspension. Ces protocoles peuvent maintenant générer des grappes de type îlot qui répondent à la stimulation du glucose et sécrètent l'insuline de manière physiologique appropriée.

Remarquablement, le patient a atteint l'indépendance de l'insuline en 75 jours et a maintenu pendant un an un contrôle glycémique dans plus de 98 % du temps, l'hémoglobine glycée (HbA1c) ayant été réduite à des taux non diabétiques. Bien que l'approche ait utilisé des CiPSC spécifiques au patient, le patient recevait des médicaments immunosuppresseurs en relation avec une transplantation d'organes allogéniques antérieure.

Considérations immunologiques concernant les îlots à cellules souches

Néanmoins, la mise en œuvre de ce traitement de remplacement cellulaire nécessite toujours une suppression immunitaire chronique, ce qui peut entraîner des effets secondaires sur la vie. Pour relever ces défis, des innovations telles que des dispositifs d'encapsulation, des cellules souches universelles et des stratégies immunomodulatrices sont en cours de développement pour atténuer le rejet immunitaire et prolonger la fonction de la transplantation.

Cependant, les îlots dérivés de cellules souches offrent aussi des possibilités uniques d'immunomodulation.Comme ils sont générés in vitro, ils peuvent être génétiquement modifiés avant la transplantation pour améliorer leurs propriétés d'évasion immunitaire.Ces études indiquent que la modification des îlots ou des îlots dérivés de cellules souches par le génie génétique peut induire une tolérance immunitaire localisée et améliorer la survie des greffons sans avoir à subir une immunosuppression continue.

Cellules donatrices universelles

Le concept de cellules « donneurs universelles » qui pourraient être transplantées dans n'importe quel receveur sans déclencher le rejet immunitaire représente le but ultime de la thérapie cellulaire. En combinant plusieurs modifications génétiques – y compris la suppression des molécules de classe I et II de l'ALH, l'expression des molécules non classiques de l'ALH et la surexpression de protéines immunomodulatrices comme la PD-L1 et le CD47 – les chercheurs travaillent à créer des îlots de cellules souches qui peuvent échapper à la reconnaissance immunitaire.

La technologie T1D par alternance est la meilleure chance pour les traitements T1D, car les îlots de donneurs décédés sont en manque d'approvisionnement, tandis que les îlots dérivés des cellules souches peuvent être produits à l'échelle. Les cellules techniques pour éviter les attaques immunitaires sont une nouvelle voie pour protéger les cellules bêta productrices d'insuline et éviter l'utilisation d'immunosuppresseurs.

Stratégies combinées : approches synergiques de la protection immunitaire

De plus en plus, les chercheurs reconnaissent qu'aucune stratégie immunomodulatrice unique ne peut suffire pour assurer la survie à long terme du greffon d'îlots sans immunosuppression.

Intégration de l'ingénierie cellulaire aux biomatériaux

Il est important de noter que l'atténuation de l'immunosuppression sans bloquer la vascularisation est une étape suivante essentielle, qui pourrait être réalisée par la génération d'îlots SC hypoimmunogènes ou par l'ingénierie d'un microenvironnement de transplantation immunomodulatoire. La combinaison d'îlots génétiquement modifiés avec des biomatériaux immunomodulatoires pourrait fournir de multiples couches de protection.

Cette approche multiforme porte sur différents aspects du processus de rejet : la modification génétique réduit la reconnaissance immunitaire initiale des îlots, les agents immunomodulateurs produits par biomatériaux suppriment les réponses immunitaires locales et les stratégies de vascularisation assurent une alimentation adéquate en oxygène et en nutriments pour la fonction à long terme des îlots.

Combiner les thérapies cellulaires

La co-transplantation d'îlots avec des cellules immunomodulatrices représente une autre stratégie de combinaison prometteuse. Plus récentes avancées dans la transplantation d'îlots proviennent de dispositifs d'encapsulation d'îlots, de plates-formes biomatériaux libérant des composés immunomodulatoires ou modifiés en surface avec des ligands de régulation immunitaire, de l'ingénierie et de la co-transplantation d'îlots avec des cellules accessoires.

Les cellules stromales mésenchymiques, les cellules T régulatrices ou les cellules dendritiques tolerogènes pourraient être co-transplantées avec des îlots pour fournir une immunosuppression locale et promouvoir la tolérance.Ces cellules accessoires peuvent sécréter des cytokines anti-inflammatoires, supprimer l'activation des cellules T et favoriser le développement de réponses immunitaires régulatrices.Le défi consiste à optimiser le rapport des îlots aux cellules immunomodulatrices et à s'assurer que les deux types de cellules survivent et fonctionnent efficacement après la transplantation.

Séquence temporelle des interventions

Par exemple, l'immunosuppression agressive ou l'épuisement des cellules T au moment de la transplantation pourraient créer une occasion d'induction de tolérance, suivie de l'administration de cellules T réglementaires ou de vaccins tolerogènes pour établir une tolérance à long terme.Cette approche vise à prévenir l'initiation initiale des cellules T alloractives tout en favorisant le développement de mécanismes réglementaires qui peuvent maintenir la tolérance après le retrait de l'immunosuppression.

En outre, il a été démontré que le traitement par rATG favorise l'expansion des Tregs périphériques qui ont probablement contribué à la cinétique plus rapide de la reconstitution de Treg chez les patients traités par rATG sur les patients traités par basiliximab. Dans une étude comparative des receveurs de greffes d'allogs d'îlots recevant des traitements d'induction αCD25 ou rATG, les receveurs d'ATG ont maintenu une fréquence stable de cellules CD25+CD4+ T, alors que la fréquence de ces Tregs a diminué de façon significative chez les receveurs de traitement d'induction αCD25.

Surveillance et biomarqueurs pour les résultats de transplantation

À mesure que les stratégies d'immunomodulatoire deviennent plus sophistiquées, la capacité de surveiller les réponses immunitaires et de prédire les résultats de la transplantation devient de plus en plus importante.

Technologies de surveillance immunitaire

La caractérisation phénotypique des sous-populations de cellules T dans le contexte de la transplantation d'îlots a révélé des cibles potentielles pour les thérapies immunomodulatoires, ce qui indique le potentiel de ces types de cellules pour améliorer les résultats de la transplantation afin de disséquer les mécanismes moléculaires, les profils d'expression des gènes, les altérations de la voie biologique et les profils de communication intercellulaire entre les sous-groupes de cellules T dans les modèles de transplantation d'îlots allogéniques et syngéniques.

Les technologies avancées comme le séquençage à cellules uniques, la cytométrie de masse et le séquençage des récepteurs des cellules T fournissent des informations inédites sur les réponses immunitaires aux îlots transplantés. Ces outils permettent d'identifier des populations de cellules T spécifiques associées au rejet ou à la tolérance, de suivre l'évolution des réponses immunitaires au fil du temps et de prédire éventuellement quels patients sont à risque de perte de greffe.

Surveillance des graisses non envahissantes

L'élaboration de méthodes de surveillance in vivo et de comparaisons tête-à-tête des résultats de la transplantation entre divers sites dans des milieux de recherche pourrait également aider à déterminer les conditions optimales d'efficacité à long terme avec un potentiel de traduction clinique. La capacité de surveiller la fonction de greffe d'îlots sans invasivité et de détecter les premiers signes de rejet serait inestimable pour la gestion clinique.

Les concentrations de C-peptides demeurent la norme d'or pour évaluer la fonction des îlots, mais elles fournissent des informations limitées sur les mécanismes sous-jacents au dysfonctionnement de la greffe. Des biomarqueurs plus sophistiqués qui peuvent distinguer les différentes causes de l'échec de la greffe – comme le rejet immunitaire, l'auto-immunité récurrente ou l'épuisement métabolique – permettraient des interventions plus ciblées pour préserver la fonction de la greffe.

Essais cliniques et considérations réglementaires

La traduction de stratégies immunomodulatrices novatrices du laboratoire à la clinique nécessite la navigation de voies de régulation complexes et la conduite d'essais cliniques rigoureux pour démontrer l'innocuité et l'efficacité.

Paysage actuel des essais cliniques

Nous suivons les progrès jusqu'à l'approbation de la Food and Drug Administration (FDA) de Lantira (donislecel-jujn) en 2023, la première thérapie cellulaire allogénique approuvée par la FDA, faite à partir de cellules d'îlots pancréatiques donneurs pour le traitement du T1D, tout en soulignant les défis qui restent à relever pour une adoption clinique généralisée. L'approbation de Lantira par la FDA a marqué un tournant dans le domaine, établissant la transplantation d'îlots comme traitement reconnu pour le diabète de type 1.

De nombreux essais cliniques sont en cours pour tester diverses approches immunomodulatrices, dont la thérapie Treg, les dispositifs d'encapsulation et les îlots dérivés des cellules souches.Ces essais sont confrontés à des défis uniques, notamment la nécessité d'un suivi à long terme pour évaluer la durabilité de la fonction greffée, la difficulté de comparer les résultats entre les différents protocoles et les populations de patients, et les coûts élevés associés à la fabrication de thérapie cellulaire et au contrôle de la qualité.

Voies réglementaires pour les thérapies cellulaires et génétiques

Aux États-Unis, la transplantation d'îlots allogéniques est réglementée par la FDA comme un médicament biologique sous la voie de l'application de licence biologique (BLA).Cette classification exige des essais cliniques approfondis, une cohérence dans la fabrication et un strict respect des normes d'innocuité et d'efficacité.

La démonstration de l'innocuité des modifications génétiques, l'absence d'effets non ciblés et l'établissement de protocoles de surveillance de l'innocuité à long terme sont des exigences essentielles pour l'approbation réglementaire. La complexité de ces exigences peut ralentir la traduction de thérapies prometteuses, des études précliniques à l'application clinique.

Défis de la fabrication et de la scalabilité

Bien que le protocole de différenciation utilisé pour générer des cellules semblables à des îlots ait montré une grande efficacité, la traduction de ce processus en un système de production évolutif et rentable pour une utilisation clinique généralisée pose des défis logistiques et économiques importants pour des millions de patients dans un milieu autologue.

Pour les thérapies autologues comme les Tregs CAR spécifiques au patient, le processus de fabrication doit être répété pour chaque patient, ce qui est long et coûteux. Les approches allégènes utilisant des cellules donneurs universelles pourraient potentiellement surmonter ces limitations en permettant la disponibilité hors-la-seuil, mais ils nécessitent des modifications génétiques plus importantes pour empêcher le rejet.

Orientations futures et technologies émergentes

Le domaine de l'immunomodulation pour la transplantation d'îlots continue d'évoluer rapidement, les nouvelles technologies et approches qui se dessinent promettant d'améliorer encore les résultats.

Intelligence artificielle et apprentissage automatique

L'intelligence artificielle et l'apprentissage machine commencent à être appliqués à l'immunologie de la transplantation, avec le potentiel de prédire le risque de rejet, d'optimiser les protocoles d'immunosuppression et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

L'IA pourrait également être utilisée pour concevoir des stratégies optimales d'immunomodulatoires, en prédisant quelles combinaisons de modifications génétiques, de biomatériaux et de thérapies cellulaires sont les plus susceptibles de réussir pour les patients individuels en fonction de leurs profils immunitaires et de leurs caractéristiques cliniques.

CRISPR et édition avancée de gènes

Au-delà des simples éclaboussures de gènes, les chercheurs utilisent maintenant l'édition de base et l'édition de base pour apporter des changements précis aux nucléotides individuels, en corrigeant potentiellement les mutations causant des maladies ou en optimisant les niveaux d'expression des gènes.

L'édition de gènes multiplexés, où plusieurs gènes sont modifiés simultanément, permet la création d'îlots aux propriétés d'évasion immunitaire complètes. Les futures itérations pourraient inclure non seulement des modifications de l'HLA et l'expression de protéines immunomodulatrices, mais aussi une résistance accrue aux cytokines inflammatoires, une meilleure détection du glucose et une augmentation de la capacité de sécrétion d'insuline.

Technologies organo-chimiques et bio-impression

Les technologies de bioimpression tridimensionnelle et d'organoid ouvrent de nouvelles possibilités de créer des îlots plus physiologiquement pertinents. Plutôt que de transplanter des îlots dispersés, les chercheurs explorent la création d'organoids pancréatiques qui imitent plus étroitement l'architecture pancréatique indigène, ce qui peut améliorer la fonction et la survie.

La bioimpression pourrait permettre l'arrangement spatial précis des îlots, des cellules vasculaires et des cellules immunomodulatrices dans les constructions de tissus artificiels, créant ainsi des microenvironnements optimaux pour la survie et la fonction des greffes. Ces constructions pourraient être conçues avec des réseaux vasculaires intégrés pour assurer une alimentation adéquate en oxygène et en nutriments dès le moment de la transplantation.

Progrès de la xénotransplantation

Les progrès récents dans le génie génétique du porc, y compris l'élimination des gènes codant pour les xénoantigènes et l'expression des protéines régulatrices de complément humain, ont amélioré de façon significative la survie des îlots porcins dans les modèles précliniques. Bien que la xénotransplantation soit confrontée à des défis immunologiques uniques, notamment la nécessité de surmonter le rejet cellulaire et le rejet par anticorps, des progrès continus dans ce domaine pourraient éventuellement fournir un nombre illimité d'îlots pour la transplantation.

Dans Vivo Reprogrammation

Une nouvelle frontière dans le traitement du diabète est la reprogrammation directe d'autres types de cellules pancréatiques en cellules bêta productrices d'insuline dans le pancréas propre du patient. Cette approche éliminerait complètement la nécessité de transplantation, évitant à la fois le problème de pénurie de donneurs et les défis du rejet immunitaire.

Défis et obstacles à la traduction clinique

Malgré les progrès remarquables réalisés dans l'immunomodulation pour la transplantation d'îlots, des défis importants demeurent avant que ces progrès puissent être largement mis en pratique dans la pratique clinique.

Coût et accessibilité

Les thérapies cellulaires et géniques avancées sont extrêmement coûteuses à développer et à fabriquer, ce qui soulève des préoccupations quant à l'accessibilité et à l'équité en matière de santé. Le coût de la thérapie CAR Treg, des îlots génétiquement modifiés ou des dispositifs d'encapsulation sophistiqués peut être prohibitif pour de nombreux patients et systèmes de santé.

Préoccupations à long terme en matière de sécurité

La sécurité à long terme des cellules génétiquement modifiées demeure préoccupante, en particulier en ce qui concerne le potentiel de mutagenèse insertionnelle, les effets d'édition de gènes hors cible ou la prolifération non contrôlée des cellules.

Normalisation et reproductibilité

La complexité de nombreuses stratégies immunomodulatrices rend la normalisation et la reproductibilité difficile. Les protocoles d'isolement cellulaire, d'expansion, de modification génétique et de transplantation doivent être rigoureusement normalisés pour assurer des résultats cohérents entre les différents centres et les populations de patients.

Sélection des patients et évaluation des avantages liés au risque

Cependant, l'immunosuppression systémique, nécessaire pour prévenir le rejet d'allogreffe, peut être toxique pour les îlots et, plus important encore, a des effets secondaires délétères pour les patients. Il est à noter que pour la plupart des patients T1D, l'immunosuppression systémique est plus risquée que la prise en charge standard à long terme par une supplémentation en insuline exogène, ce qui rend l'élimination de l'immunosuppression systémique critique pour les thérapies de remplacement de cellules β.

Les patients atteints d'hypoglycémie sévère et ceux qui ont déjà reçu des greffes de reins (et qui sont donc déjà sous immunosuppression) sont des candidats évidents à la transplantation d'îlots. Cependant, à mesure que les stratégies immunomodulatoires s'améliorent et que la nécessité d'une immunosuppression systémique diminue, la transplantation d'îlots peut devenir appropriée pour un plus large éventail de patients.

La voie à suivre : intégrer la recherche et la pratique clinique

Les efforts récents peuvent être classés en : 1) amélioration du produit cellulaire en tant que substituts de cellules bêta indigènes, 2) promotion de la greffe post-transplantation pour soutenir la survie cellulaire, l'intégration dans l'hôte et la fonction endocrine, et 3) élaboration de stratégies d'immunomodulation pour réduire ou contourner le régime d'immunosuppression.

L'objectif ultime de la recherche sur l'immunomodulation dans la transplantation d'îlots est d'obtenir une indépendance durable de l'insuline sans avoir besoin d'immunosuppression chronique. Bien que cet objectif n'ait pas encore été pleinement atteint dans la pratique clinique, le rythme rapide des progrès scientifiques laisse supposer qu'il pourrait être réalisable dans un avenir prévisible.

Réseaux de recherche concertée

Pour faire progresser le domaine, il faudra une collaboration étroite entre les scientifiques de base, les cliniciens, les bioingénieurs et les partenaires de l'industrie. Il sera essentiel d'établir des réseaux de recherche collaborative qui puissent mener des essais cliniques multicentriques, partager des données et des échantillons biologiques et coordonner les efforts de recherche translationnelle pour accélérer les progrès.

Engagement des patients et défense des intérêts

La participation des patients et des organismes de défense des intérêts dans l'établissement des priorités de recherche et la conception des essais cliniques est essentielle pour s'assurer que les efforts de recherche correspondent aux besoins et aux préférences des patients. Les commentaires des patients peuvent aider à déterminer les résultats les plus importants à mesurer, les compromis entre les risques et les avantages acceptables et les obstacles à la participation aux essais cliniques.

Innovation réglementaire

Les organismes de réglementation reconnaissent de plus en plus la nécessité d'adopter des approches novatrices pour évaluer les thérapies cellulaires et génétiques complexes. Les modèles d'essais adaptatifs, les critères de substitution et les voies d'approbation accélérées peuvent aider à accélérer la traduction des thérapies prometteuses tout en maintenant des normes de sécurité appropriées.

Conclusion : Une nouvelle ère dans le traitement du diabète

Parallèlement, des stratégies novatrices doivent être élaborées pour soutenir la survie à long terme des îlots transplantés chez les patients de stade avancé sans immunosuppression systémique. Le domaine de l'immunomodulation pour la transplantation d'îlots a fait des progrès remarquables ces dernières années, passant d'une immunosuppression générale et non spécifique à des stratégies de plus en plus sophistiquées qui favorisent une tolérance immunitaire spécifique.

La convergence de multiples avancées technologiques – y compris l'édition de gènes, l'ingénierie biomatérielle, la thérapie cellulaire et l'immunologie avancée – crée des possibilités sans précédent de surmonter les barrières immunologiques qui ont limité la transplantation d'îlots. Les avancées rapides et la convergence de l'expertise en sciences biomatériaux et en immunologie ont conduit à l'élaboration de multiples stratégies visant à induire la tolérance aux îlots allogènes sans nécessiter une immunosuppression systémique.

Les récents succès cliniques, notamment l'approbation de Lantira par la FDA et la démonstration que les îlots modifiés par les gènes peuvent fonctionner sans immunosuppression chez l'homme, prouvent que ces approches peuvent fonctionner dans la pratique clinique.

Pour les patients atteints de diabète de type 1, ces avancées offrent l'espoir d'un avenir où l'indépendance de l'insuline pourra être obtenue sans le fardeau de l'immunosuppression chronique. Au fur et à mesure que les stratégies d'immunomodulation continueront à s'améliorer, la transplantation d'îlots peut passer d'un traitement réservé à un petit sous-ensemble de patients à une option largement disponible pour la guérison du diabète.

La prochaine décennie sera essentielle pour traduire en pratique clinique la richesse des résultats précliniques. Le succès nécessitera un investissement continu dans la recherche fondamentale et translationnelle, des essais cliniques en collaboration, des approches réglementaires novatrices et un engagement soutenu de la communauté scientifique, des fournisseurs de soins de santé, des partenaires de l'industrie et des défenseurs des patients.

Pour plus d'information sur la recherche sur le diabète et les essais cliniques, visitez le JDRF (Juvenile Diabetes Research Foundation) et le Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales. Des ressources supplémentaires sur la transplantation d'îlots peuvent être trouvées par l'intermédiaire du Clinical Islet Transplantation Consortium[, American Diabetes Association[ et Cell and Gene Therapy Catapult.