Comprendre le stress oxydatif dans le diabète : les mécanismes sous-jacents

Le diabète sucré est un trouble métabolique chronique défini par une hyperglycémie persistante résultant de défauts de sécrétion d'insuline, d'action de l'insuline, ou les deux. Le fardeau mondial du diabète continue d'augmenter, la Fédération internationale du diabète estimant plus de 537 millions d'adultes vivant avec la maladie en 2021.

Dans des conditions physiologiques, le ROS, comme l'anion superoxyde (O2•−), le peroxyde d'hydrogène (H2O2) et le radical hydroxyle (•OH), servent de molécules signalantes dans des processus comme la sécrétion d'insuline et la fonction immunitaire. Cependant, dans le milieu diabétique, plusieurs voies interconnectées deviennent hyperactives, générant un ROS écrasant qui endommage les lipides, les protéines et l'ADN.

Les principales sources de SRO dans les tissus diabétiques sont les suivantes :

  • Dysfonctionnement de la chaîne de transport des électrons mitochondriaux: L'hyperglycémie augmente le flux des donneurs d'électrons dans la chaîne de transport des électrons mitochondriaux, ce qui entraîne une augmentation du potentiel mitochondrial et une production de superoxydes aux complexes I et III.
  • Activation de l'oxydase du phosphate de dinucléotide de nicotinamide (NADPH) :[ Cette famille d'enzymes, en particulier NOX1, NOX2 et NOX4, est régulée dans les tissus vascularisés diabétiques, rénaux et nerveux, générant directement du superoxyde.
  • Oxyde nitrique synthase endothélial non couplé (éNOS):[ En présence de stress oxydatif, la tétrahydrobioptérine (BH4) est oxydée, ce qui provoque la production de superoxyde d'éNOS au lieu de l'oxyde nitrique, phénomène connu sous le nom de découplage de l'éNOS.
  • Les produits finaux de glycation avancés (AGE): La glycation non enzymatique des protéines et des lipides produit des AGE qui se lient à leur récepteur (RAGE) et activent les cascades de signalisation pro-oxydantes via le facteur nucléaire-κB (NF-κB).
  • Flux de voie du polyol: L'hyperglycémie provoque la conversion du glucose en sorbitol par l'aldose réductase, consommant NADPH et appauvrissant le glutathion, affaiblissant ainsi les défenses antioxydantes.
  • Les voies de l'hexasamine et de la protéine kinase C (PKC) : L'excès de glucose alimente ces voies, amplifie encore la génération de ROS et favorise l'expression inflammatoire des gènes.

Les conséquences du stress oxydatif soutenu dans le diabète sont profondes. Les cellules β pancréatiques sont particulièrement vulnérables en raison de leur faible expression des enzymes antioxydantes telles que la catalase et la superoxyde dismutase (SOD). Les dommages β-cellules médiés par le SRO altérent la sécrétion d'insuline et contribuent à la dysfonction progressive des cellules β.

Les stratégies pharmacologiques qui contreront directement le stress oxydatif sont apparues comme une frontière thérapeutique prometteuse. Contrairement aux agents de réduction du glucose qui réduisent indirectement le ROS en diminuant la glycémie, ces thérapies ciblées visent à rétablir l'équilibre redox à sa source. Les récentes avancées en pharmacologie ont produit des agents qui inhibent les enzymes génératrices de ROS, stimulent les systèmes antioxydants endogènes et fournissent des antioxydants à des compartiments subcellulaires spécifiques.

Approches conventionnelles antioxydantes : résultats cliniques mixtes

Les premiers efforts pour lutter contre le stress oxydatif dans le diabète ont porté sur les suppléments antioxydants classiques comme la vitamine E (α-tocophérol), la vitamine C (acide ascorbique) et l'acide alpha-lipoïque. Ces agents fonctionnent comme des récupérateurs radicaux directs, neutralisant le SRO avant qu'ils ne puissent endommager les composants cellulaires.

Acide alpha-lipoïque

L'acide alpha-lipoïque (ALA) est un composé de dithiol naturel qui agit à la fois comme antioxydant direct et comme cofacteur pour les complexes de déshydrogénase mitochondriale. Il est amphipatique unique, lui permettant de récupérer le ROS dans les compartiments aqueux et lipidiques. Plusieurs essais contrôlés randomisés ont évalué l'ALA intraveineuse pour la polyneuropathie diabétique, avec certaines améliorations des symptômes neuropathiques et de la vitesse de conduction nerveuse. Les essais ALADIN (acide alpha-lipoïque dans la neuropathie diabétique) ont démontré que 600 mg d'ALA intraveineuse par jour pendant trois semaines ont réduit les déficits neuropathiques.

Vitamine E et vitamine C

Dans les essais à grande échelle comme l'évaluation des résultats de l'étude sur la prévention du coeur (HOPE) et l'étude sur la santé des femmes, la supplémentation en vitamine E n'a pas permis de réduire les événements cardiovasculaires chez les patients diabétiques et, dans certaines analyses, a été associée à un risque accru d'accident vasculaire cérébral hémorragique. De même, la supplémentation en vitamine C a entraîné une réduction modeste des biomarqueurs oxydatifs comme les isoprostanes F2 urinaires, mais n'a pas permis d'améliorer le contrôle glycémique ou de réduire les taux de complications dans la plupart des études.

Précurseurs de glutathione

Le glutathion (GSH) est l'antioxydant intracellulaire le plus abondant et son appauvrissement est la marque du déséquilibre diabétique de la rédox. La N-acétylcystéine (NAC), un prodrogue de la cystéine, est largement utilisée pour reconstituer les réserves de GSH. Dans les modèles diabétiques, le NAC réduit les dommages oxydatifs et améliore la sensibilité à l'insuline.

Modulateurs d'enzymes: renforcer les défenses endogènes

Une stratégie plus sophistiquée consiste à améliorer les systèmes d'enzymes antioxydantes du corps en utilisant de petites molécules qui imiteront ou induiront l'activité de la superoxyde dismutase (SOD), de la catalase et de la glutathion peroxydase.

Mimétiques de la superoxyde Dismutase

Les MMD sont des composés synthétiques qui reproduisent cette activité catalytique mais qui possèdent une meilleure stabilité et une meilleure perméabilité cellulaire par rapport aux SDD indigènes. MnTBAP (manganèse(III) tétrakis(acide 4-benzoïque) porphyrine) et MnTE-2-PyP sont des agents prototypiques qui ont démontré leur efficacité dans les modèles de rongeurs diabétiques, réduisant l'albuminurie, préservant la fonction rénale et atténuant le dysfonctionnement nerveux périphérique. Une nouvelle génération de MMD biodisponibles oralement, comme le GC4419 (avasopasem manganèse), a entrepris des essais cliniques pour la mucosite radio-induite et est en cours d'étude pour la néphropathie diabétique. Ces agents présentent également une activité de décomposition peroxynitrite, ce qui est pertinent parce que la peroxynitrite – un oxydant puissant formé de superoxyde et d'oxyde nitrique – est élevée dans le diabète.

Mimétiques de la catalase et du glutathion Peroxydase

L'activité de la SOD produit du peroxyde d'hydrogène, qui doit être détoxifié par la catalase ou la glutathion peroxydase, des approches antioxydantes combinées sont à l'étude. Ebselen, un glutathion peroxydase contenant du sélénium, réduit le peroxyde d'hydrogène et les hydroperoxydes de lipides. Dans les modèles diabétiques précliniques, ebselen améliore la fonction endothéliale et réduit la fibrose cardiaque.

Activateurs Nrf2

Le facteur 2 (Nrf2) associé au facteur érythroïde nucléaire est un facteur de transcription qui régule l'expression de plus de 200 gènes antioxydants et cytoprotecteurs, dont l'hème oxygénase-1 (HO-1), la NAD(P)H:quinone oxydoréductase 1 (NQO1) et les S-transférases de glutathion. L'activation de Nrf2 fournit une amélioration à large base des défenses antioxydantes. Le fumarate de diméthyle (Tecfidera) est un activateur Nrf2 approuvé pour la sclérose en plaques, et son taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR), mais l'essai a été interrompu en raison d'une augmentation des événements cardiovasculaires, en particulier de l'insuffisance cardiaque.

Inhibiteurs de l'oxydase de la NADPH : cibler la source primaire du ROS

Les NADPH oxydases (NOX) sont une famille d'enzymes dédiées à la production de ROS, ce qui en fait des cibles thérapeutiques attrayantes. Dans le diabète, NOX1, NOX2 et NOX4 sont régulés dans la vascularisation, les reins et les nerfs, et ils contribuent à la dysfonction endothéliale, l'albuminurie et la douleur neuropathique.

Inhibiteurs de l'apocynine et des NOX précoces

L'apocynine, un catéchol substitué par le méthoxy de l'herbe de l'Himalaya Picrorhiza kurroa, a été largement utilisée comme inhibiteur de la NOX dans les études expérimentales. Elle réduit la production de ROS et améliore la vasodilation dépendante de l'endothélium chez les animaux diabétiques. Cependant, l'apocynine agit principalement comme un agent de récupération radical plutôt qu'un inhibiteur direct de la NOX dans certains types cellulaires, et sa biodisponibilité orale est faible.

GKT137831 (Sétanaxib)

Les études précliniques ont démontré qu'il réduit la fibrose rénale, l'inflammation et le stress oxydatif dans les modèles de néphropathie diabétique. Dans un essai clinique de phase 2 (NCT03226015), GKT137831 a été évalué chez des patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale. L'étude a montré une tendance à la réduction du rapport urine albumine-créatinine (UACR) mais n'a pas atteint la signification statistique pour le critère principal. Cependant, les analyses par sous-groupe suggèrent des avantages chez les patients présentant une albuminurie de base plus élevée. Un essai de phase 2b/3 avec une dose plus élevée et une durée plus longue est en cours.

Inhibiteurs sélectifs de NOX2

Les inhibiteurs sélectifs de la NOX2, tels que GSK2795039, ont montré des promesses dans les modèles précliniques de rétinopathie diabétique et de dysfonctionnement endothélial. Ces agents peuvent offrir une approche plus ciblée pour préserver l'intégrité vasculaire tout en évitant les effets secondaires potentiels de l'inhibition pan-NOX, comme l'immunosuppression (puisque NOX2 est critique pour l'éclatement respiratoire des phagocytes).

Antioxydants à fléchissement mitochondrial : Rédox thérapeutique de précision

Les antioxydants conventionnels se distribuent dans toute la cellule, mais n'atteignent que de faibles concentrations dans les mitochondries. Les antioxydants ciblés par le mitochondrie sont conçus pour s'accumuler dans la matrice mitochondriale, où ils peuvent intercepter le SRO au site de production.

MitoQ

Le cation lipophile permet à la molécule de traverser la membrane mitochondriale interne et de se concentrer plusieurs centaines de fois dans la matrice mitochondriale. Une fois là, la forme ubiquinol réduite directement les superoxydes et les radicaux peroxyles lipidiques. Dans les modèles de rongeurs diabétiques, MitoQ a réduit l'albuminurie, a évité la perte de podocytes et amélioré la fonction respiratoire mitochondriale. Un essai clinique chez les patients atteints d'une maladie rénale diabétique (NCT02622841) a montré que MitoQ a diminué les marqueurs urinaires des lésions mitochondriales mais n'a pas amélioré significativement l'eGFR sur 12 semaines.

SS-31 (Elamiprétide)

Le SS-31 (elamipretide) est un tétrapeptide qui cible la membrane mitochondriale interne et interagit avec la cardiolipine, stabilisant la chaîne de transport électronique et réduisant la production de ROS. Il ne s'agit pas de récupérer directement les radicaux mais améliore la bioénergétique mitochondriale et empêche la libération du cytochrome c. Dans les modèles animaux de rétinopathie diabétique et de cardiomyopathie, l'élamipretide a conservé la fonction mitochondriale et réduit les dommages oxydatifs. Un essai de phase 2 chez des patients atteints de myopathie mitochondriale primaire a montré une amélioration de la distance de marche et des paramètres musculaires.

Autres agents mandatés par Mitochondria

Le SkQ1, dérivé de la plastoquinone ciblée par les mitochondries, a démontré des effets protecteurs dans les modèles de rétinopathie diabétique en réduisant le SRO et en prévenant la dégénérescence capillaire rétinienne. De plus, les protéines de la catalase ciblée par les mitochondries et la fusion SOD ont été conçues à l'aide de techniques de biologie moléculaire, permettant une livraison spécifique des tissus par l'intermédiaire de vecteurs viraux.

Défis et considérations liés au développement d'agents modulants de l'oxie

Malgré la forte justification préclinique, la traduction des agents de stress oxydants en pratiques cliniques pour le diabète s'est révélée difficile.

  • La compartimentalisation du radox: La signalisation ROS est très compartimentée dans les cellules et les tissus. Un antioxydant qui agit dans le cytoplasme peut ne pas atteindre la matrice mitochondriale ou l'espace extracellulaire où un ROS pathologique est généré. Les agents ciblés par le mitochondrie s'attaquent à ce problème pour un compartiment, mais d'autres organites (par exemple, réticulum endoplasmique, peroxysomes) contribuent également au stress oxydatif associé au diabète.
  • Timing et dosage: De nombreux antioxydants présentent une courbe dose-réponse en U: trop peu n'a pas d'effet, trop peut devenir pro-oxydant ou interférer avec la signalisation ROS essentielle (p. ex., la sécrétion d'insuline dépend de faibles niveaux de ROS).
  • Spécialité biologique:[ Des agents à large spectre comme la vitamine E peuvent interférer avec des voies bénéfiques médiées par le ROS, telles que la défense immunitaire ou la cicatrisation des plaies.
  • Conception des essais cliniques:[ De nombreux essais en phase précoce ont utilisé des biomarqueurs de stress oxydatif (p. ex., F2-isoprostanes urinaires, 8-Oxo-dG, carbonylation protéique) comme paramètres de substitution. Toutefois, ces biomarqueurs ne sont pas toujours bien corrélés avec des résultats cliniques difficiles comme une maladie rénale terminale, des événements cardiovasculaires ou une progression de la rétinopathie.
  • Étant donné la nature multifactorielle du stress oxydatif dans le diabète, les approches mono-agent peuvent être insuffisantes. La combinaison d'un inhibiteur de la NOX avec un antioxydant ciblé par mitochondrie et un activateur Nrf2 pourrait apporter des avantages complémentaires.

Objectifs émergents et orientations futures

Au-delà des agents discutés, plusieurs nouvelles cibles sont explorées. La protéine p66Shc est une molécule de signalisation sensible au redox qui favorise la production et l'apoptose de ROS mitochondriaux. L'inhibition de la protéine p66Shc avec de petites molécules ou une suppression génétique protège contre le dysfonctionnement endothélial diabétique et la néphropathie chez les modèles animaux.

Les méthodes de modification des gènes utilisant CRISPR/Cas9 pour upreguler les enzymes antioxydantes ou abattre les enzymes productrices de ROS sont en phase préclinique. Bien que les défis de livraison demeurent importants, en particulier pour les organes solides, les progrès de la technologie des nanoparticules lipidiques pour la thérapie génique in vivo (comme le montre le vaccin COVID-19 mRNA) offrent une plate-forme potentielle pour les applications futures dans les complications diabétiques.

Enfin, la médecine redox personnalisée est en train d'apparaître.Les polymorphismes génétiques des enzymes antioxydantes (p. ex. SOD2, catalase, glutathion peroxydase) influencent la sensibilité individuelle aux dommages oxydatifs et peuvent prédire la réponse à des thérapies spécifiques.

Conclusion

Bien que les premiers essais de supplémentation antioxydante aient donné des résultats décevants, les progrès dans la compréhension des sources, la compartimentation et les fonctions de signalisation du ROS ont permis le développement d'agents pharmacologiques plus spécifiques et efficaces. Les inhibiteurs de NOX, les antioxydants ciblés par les mitochondries, les activateurs Nrf2 et les modulateurs enzymatiques offrent chacun des avantages uniques et font face à des obstacles distincts. Les essais cliniques en cours avec des agents comme le setanaxib, l'élipretide et l'omaveloxolone fourniront des données cruciales sur la possibilité de traduire ces stratégies ciblées en résultats améliorés pour les patients souffrant de complications diabétiques.

Pour plus de renseignements sur les essais cliniques des inhibiteurs de NOX dans les maladies rénales diabétiques, voir NCT03226015. Pour un aperçu des antioxydants ciblés par les mitochondries, voir examen complet dans Antioxydants & Redox Signaling. On peut consulter l'information sur les activateurs Nrf2 dans le diabète par l'intermédiaire de l'analyse d'essai BEACON