Qu'est-ce que les inhibiteurs SGLT2?

Les inhibiteurs du cotransporteur-2 (SGLT2) sont une classe de médicaments oraux conçus pour la prise en charge du diabète de type 2. Les principaux agents sont l'empagliflozine, la canagliflozine, la dapagliflozine et l'ertugliflozine. Ces médicaments ciblent une protéine spécifique dans le tubule convolué proximale du rein qui réabsorbe normalement la majorité du glucose filtré dans le sang. En inhibant cette protéine, les inhibiteurs SGLT2 permettent l'excrétion de l'excès de glucose dans les urines, ce qui réduit les taux de glucose sanguin indépendamment de la sécrétion d'insuline ou de l'action.

L'avantage majeur des inhibiteurs de SGLT2 réside dans leur mécanisme insulinodépendant. Comme ils ne stimulent pas la libération d'insuline, le risque d'hypoglycémie est relativement faible en monothérapie ou en association avec la metformine. De plus, la glucosurie induite par ces médicaments entraîne une diurèse osmotique légère, ce qui contribue à une légère diminution de la pression artérielle et du poids corporel.

Au-delà du contrôle du glucose : bienfaits cardiovasculaires et rénaux

Les grands essais de résultats cardiovasculaires, tels que EMPA-REG OUTCOME[ pour l'empagliflozine et CANVAS[ pour la canagliflozine, ont montré des réductions significatives des effets indésirables majeurs (MACE), de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque et de la progression des maladies rénales. Ces avantages semblent être au moins partiellement indépendants du contrôle glycémique et sont censés impliquer des améliorations dans l'hémodynamique, des réductions de l'inflammation et du stress oxydatif, et la modulation des énergies myocardiques.

Comprendre l'acidocétose

L'acidocétose est une urgence métabolique caractérisée par une accumulation de corps cétoniques (bêta-hydroxybutyrate, acétoacétate et acétone) dans le sang, conduisant à une acidose métabolique. Dans l'acidose diabétique classique (DKA), qui est le plus souvent observée dans le diabète de type 1, l'absence d'insuline permet une lipolyse non contrôlée et l'oxydation des acides gras, produisant des niveaux élevés de cétones. L'hyperglycémie accompagne habituellement cette affection en raison d'une déficience en insuline concomitante et d'une augmentation de la production hépatique de glucose.

Cependant, l'acidocétose associée aux inhibiteurs de SGLT2 présente souvent sous une forme atypique connue sous le nom eglycémie diabétique acidoacétose (euDKA).Dans l'euDKA, les taux de glucose dans le sang peuvent être légèrement élevés – souvent inférieurs à 200–250 mg/dL – alors que le patient présente une acidose métabolique et une kétonie significatives.

Pourquoi les inhibiteurs SGLT2 peuvent favoriser l'acidocétose

Le mécanisme par lequel les inhibiteurs de SGLT2 augmentent le risque de cétocidocétose est multifactoriel. Premièrement, en abaissant le glucose plasmatique par excrétion urinaire, le médicament réduit la quantité de glucose disponible pour l'énergie cellulaire. Cela peut déclencher une augmentation compensatoire de la lipolyse et de la cétogénèse, en particulier si les doses d'insuline sont simultanément réduites. Deuxièmement, les inhibiteurs de SGLT2 abaisseront directement le seuil rénal de réabsorption de la cétone, ce qui signifie que les cétones sont conservées dans le sang plutôt que d'excréter.

Ainsi, toute situation qui prédispose un patient à une carence en insuline ou à une augmentation de la production de cétones, comme la maladie, la diminution de l'apport calorique, l'exercice physique, la consommation excessive d'alcool ou une chirurgie majeure, peut précipiter l'euDKA chez un utilisateur SGLT2.

Facteurs de risque et incidence

L'incidence globale de la DKA chez les patients utilisant des inhibiteurs SGLT2 est faible. Les études post-commercialisation et les méta-analyses l'estiment à environ 0,1% à 0,5% par patient-année, ce qui est comparable au risque de fond chez les populations diabétiques de type 2 ne prenant pas ces agents.

Populations à risque accru

  • Patients diabétiques de type 1 : Bien que les inhibiteurs SGLT2 ne soient pas approuvés pour le diabète de type 1 dans la plupart des régions, l'utilisation hors étiquette a été associée à une incidence significativement plus élevée de DKA. Les médicaments réduisent les besoins en insuline mais augmentent simultanément la production de cétones, rendant cette population particulièrement vulnérable.
  • Personnes déficientes en insuline:[ Dans le diabète de type 2, les patients présentant une insuffisance béta-cellulaire avancée nécessitant de grandes doses d'insuline sont à risque plus élevé.
  • Les patients en période de crise: Le jeûne préopératoire, la déshydratation et les changements d'insuline ou de médicaments oraux créent une tempête parfaite pour l'accumulation de cétones.
  • Maladie aiguë:[ La gastroentérite, les infections et autres maladies aiguës qui causent des vomissements, une diarrhée ou une diminution de l'apport oral peuvent rapidement entraîner une déshydratation et une kétogenèse.
  • Les binges d'alcool:[ Une consommation d'alcool intense peut supprimer la gluconéogenèse et améliorer la lipolyse, augmentant le risque d'acidocétose.
  • Diètes faibles en glucides ou en cétogènes:[ Les patients suivant des régimes très faibles en glucides sont déjà en état catabolique avec des niveaux de cétones de base plus élevés; l'ajout d'un inhibiteur SGLT2 peut les pousser au-delà du seuil dans une acidocétose clinique.

Présentation clinique et diagnostic

Les symptômes de l'euDKA sont similaires à ceux de la DKA classique, mais peuvent être plus subtils en raison de l'absence d'hyperglycémie marquée.

  • Nausées et vomissements
  • Douleur abdominale
  • Fatigue, faiblesse ou malaise
  • État mental modifié (confusion, somnolence)
  • Respiration rapide et profonde (respirations de Kussmau)
  • Odeur de l'haleine fruitée (acétone)

Comme la glycémie peut être légèrement élevée (p. ex. 150 à 250 mg/dL), les cliniciens doivent avoir un indice de suspicion élevé. L'étude diagnostique doit comprendre la mesure des cétones sériques (il est préférable de prendre du béta-hydroxybutyrate), l'analyse des gaz sanguins artériels ou veineux et les électrolytes sériques.

Stratégies d'atténuation des risques

Étant donné que les inhibiteurs de SGLT2 apportent des avantages cardiovasculaires et rénaux substantiels, la meilleure approche consiste non pas à les éviter complètement, mais plutôt à mettre en œuvre des stratégies d'atténuation des risques prudentes.

Évaluation préalable à l'ouverture

  • Choix des patients:[ Évitez d'utiliser des inhibiteurs SGLT2 chez les patients atteints de diabète de type 1 (non étiquetés) et chez ceux ayant des antécédents de DKA récurrent ou de déficit sévère en insuline.Dans le diabète de type 2, évaluez la réserve endogène d'insuline du patient; les patients ayant un mauvais contrôle glycémique sur les doses multiples d'insuline et une très grande variabilité du glucose peuvent ne pas être les candidats idéaux.
  • Éduquer les patients sur les symptômes:[ Avant de commencer le médicament, conseiller les patients sur les signes d'accumulation de cétones (nausées, vomissements, douleurs abdominales, essoufflement) et leur demander de vérifier les niveaux de cétones sanguines en cas de symptômes.
  • Discute des considérations alimentaires :[ Conseillez-vous contre les régimes stricts à faible teneur en glucides ou en cétogènes pendant que vous utilisez des inhibiteurs de SGLT2, et avertissez-vous de la consommation excessive d'alcool.
  • Plan pour la chirurgie:[ Planifier des procédures facultatives avec un plan pour maintenir l'inhibiteur SGLT2 au moins 24 heures (certaines lignes directrices recommandent 48 heures) avant la chirurgie et reprendre seulement après que le patient mange et boit normalement après l'opération.

Surveillance continue

  • Surveillance de routine:[ À chaque visite de suivi, demandez-vous des maladies récentes, des hospitalisations ou des symptômes suggérant une acidocétose.
  • Surveillance des électrolytes:[ Parce que les inhibiteurs de SGLT2 augmentent la perte d'électrolytes urinaires, en particulier le sodium et le potassium, les contrôles périodiques des électrolytes sériques sont prudents, en particulier chez les patients âgés ou ceux qui prennent des diurétiques.
  • Review other medicines: L'utilisation concomitante d'insuline sécrétaggues (p. ex. sulfonylurées) ou d'insuline elle-même nécessite des ajustements de dose prudents lors du démarrage d'un inhibiteur SGLT2 pour éviter l'hypoglycémie.

Règles relatives aux jours de maladie

Lorsqu'un patient sous inhibiteur de SGLT2 développe une affection médicale aiguë qui nuit à l'apport oral (p. ex. vomissements, diarrhée, fièvre élevée ou infection), une action immédiate est nécessaire:

  • Arrêt temporaire: Tenir l'inhibiteur SGLT2 jusqu'à ce que le patient ait complètement récupéré le liquide normal et l'apport alimentaire.
  • Hydration et apport calorique: Encourager les liquides clairs et les repas petits et fréquents contenant des glucides à supprimer la kétogenèse.
  • Cétones de moniteur:[ Vérifiez les cétones d'urine ou de sang toutes les 4 à 6 heures pendant la maladie. Si les cétones dépassent 1,0 mmol/L, augmentez la dose de glucides et hydratez agressivement.
  • Résoudre l'insuline ou d'autres médicaments:[ N'arrêtez jamais complètement l'insuline dans le diabète de type 1; dans le diabète de type 2, maintenez l'insuline basale si le patient l'utilise, car l'insuline aide à supprimer la production de cétones.
  • S'adresser d'urgence aux soins médicaux :[ Si le patient ne peut tolérer des liquides, a des vomissements persistants ou développe un état mental altéré, il doit se rendre au service des urgences.

Traitement de la kéto acidose associée à SGLT2 suspectée

Lorsqu'un patient présente une suspicion d'euDKA, la prise en charge suit les protocoles standard de DKA avec quelques modifications.

  1. Abandonner immédiatement l'inhibiteur SGLT2.
  2. Administrer des fluides intraveineux (habituellement une solution saline normale) pour corriger la déshydratation et réduire la réabsorption de la cétone.
  3. Fournir de l'insuline intraveineuse (de préférence par perfusion continue) pour arrêter la kétogenèse, même si la glycémie n'est pas extrêmement élevée. Comme les taux de glucose peuvent être modérément élevés, il est essentiel d'éviter d'induire une hypoglycémie; envisager d'administrer simultanément du dextrose (p. ex. D5W ou D10W) une fois que le glucose est inférieur à 200 mg/dL.
  4. Correct les déséquilibres électrolytiques – en particulier le potassium, qui peut diminuer rapidement lorsque l'insuline est administrée.
  5. Nivaux cétoniques de moniteur toutes les 2 à 4 heures jusqu'à résolution (bêta-hydroxybutyrate normalisé et espace d'anion fermé).
  6. Ne pas relancer l'inhibiteur SGLT2 jusqu'à ce que la cause de précipitation sous-jacente ait disparu et que le patient ne soit pas confirmé qu'il n'y a pas de facteurs de risque persistants.

Controverses cliniques et lacunes dans les données probantes

Malgré des recherches approfondies, plusieurs aspects de l'acidocétose associée à l'inhibiteur de SGLT2 restent à débattre. Une question non résolue est de savoir si le risque est uniforme pour tous les agents de la classe.

Un autre sujet controversé est l'idée que la surveillance systématique de la cétone chez tous les patients asymptomatiques sous inhibiteurs SGLT2 pourrait prévenir la DKA. Les données montrent que la plupart des épisodes sont déclenchés par des maladies intercurrentes ou des changements de médicaments, et le dépistage systématique des cétones chez les patients externes stables prédit rarement les événements, ce qui entraîne une anxiété et des coûts inutiles.

Enfin, la durée optimale de la rétention des inhibiteurs de SGLT2 avant la chirurgie n'est pas uniformément convenue. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a émis un avertissement recommandant que les inhibiteurs de SGLT2 soient arrêtés au moins 3 jours avant la chirurgie élective. D'autres sociétés, comme l'American College of Surgeons et l'American Diabetes Association, ont offert des délais légèrement différents (24–48 heures). Compte tenu de l'effet pharmacodynamique long de certains inhibiteurs de SGLT2 (par exemple, la canagliflozine une fois par jour), une rétention prudente de 3 jours est raisonnable, mais il faut davantage de preuves pour affiner cette recommandation.

Recommandations

Les normes de soins de l'American Diabetes Association (ADA) (disponible en ligne) recommandent d'éviter les inhibiteurs SGLT2 chez les patients ayant des antécédents de DKA, de les interrompre 24 à 48 heures avant l'intervention prévue et de leur demander d'interrompre temporairement leur traitement pendant une maladie aiguë.

Pendant ce temps, le rapport de consensus sur la gestion pharmacologique [ de l'ADA/EASD met l'accent sur l'éducation des patients comme pierre angulaire de la prévention.Il faut apprendre aux patients à reconnaître les premiers symptômes de la cétose et à quand retenir le médicament.

Conclusion

Les inhibiteurs de SGLT2 demeurent un outil précieux dans la prise en charge du diabète de type 2, offrant des réductions significatives des événements cardiovasculaires, des hospitalisations en insuffisance cardiaque et de la progression des maladies rénales. Le risque d'acidocétose, bien que faible, est réel et exige l'attention des prescripteurs et des patients.

Les recherches en cours continuent de nous aider à mieux comprendre quels sont les patients les plus vulnérables et comment prévenir et traiter au mieux cette complication.Pour l'instant, une approche équilibrée – en precrivant les inhibiteurs SGLT2 à des candidats appropriés, en maintenant la vigilance et en agissant rapidement en cas de pavillon rouge – permet une utilisation sûre et efficace de ces médicaments puissants.

Pour plus de détails, l'examen complet par Burke et al. (2020) dans Rapports actuels sur le diabète fournit un excellent résumé des données sur l'acidocétose associée aux inhibiteurs de SGLT2.