Le diabète de type 1 (T1D) est un trouble auto-immun chronique dans lequel le système immunitaire détruit sélectivement les cellules bêta productrices d'insuline des îlots pancréatiques. Cette destruction entraîne une carence absolue en insuline, nécessitant une insulinothérapie exogène à vie.Depuis des décennies, la recherche s'est concentrée principalement sur les rôles des cellules T, des cellules B et des auto-anticorps dans la destruction des cellules bêta. Cependant, des données croissantes mettent en cause le système immunitaire inné, en particulier le système de complément, en tant que facteur essentiel pour l'initiation et l'amplification de l'auto-immunité dans T1D. Comprendre l'interaction entre l'activation du complément et l'auto-immunité des îlots ne fait pas seulement approfondir nos connaissances sur la pathogenèse des maladies, mais ouvre également de nouvelles voies d'intervention thérapeutique.

Principes fondamentaux du système de complément

Le système de complément est une composante ancienne de l'immunité innée composée de plus de 30 protéines solubles et liées à la membrane.Ces protéines circulent à l'état inactif et deviennent activées en cascade étroitement régulée après avoir rencontré des pathogènes, des cellules endommagées ou d'autres signaux de danger. La cascade de complément peut être déclenchée par trois voies d'initiation distinctes – les voies classiques, la lectine et les voies alternatives – chacune convergent au clivage de C3, une composante centrale. La voie classique est généralement activée par des complexes antigéniques (IgG ou IgM) liant C1q. La voie de lectine est initiée par des lectines ou des ficolines liant les mannoses reconnaissant les patrons glucidiques sur les microbes.

L'activation de C3 génère du C3a et du C3b, qui médimentent plusieurs fonctions d'effecteur : le C3b opsonise les cibles de phagocytose, le C3a agit comme une anaphylotoxine favorisant l'inflammation, et d'autres étapes en cascade conduisent à la formation de la C5 convertirase, générant du C5a (un puissant chimioatrisant) et du C5b. L'assemblage de C5b avec des molécules C6, C7, C8 et plusieurs C9 forme le complexe d'attaque membranaire (MAC), un pore qui s'insère dans les membranes cellulaires et provoque une lyse osmotique.

Chez les personnes en bonne santé, compléter les fonctions comme un système de surveillance précis, éliminer les pathogènes et éliminer les débris cellulaires tout en maintenant l'auto-tolérance. La dysrégulation de ce système – qu'elle soit due à des variantes génétiques, à une inflammation chronique ou à des processus auto-immuns – peut entraîner des dommages involontaires aux tissus hôtes.

Complément dans la pathogenèse T1D

Associations génétiques

Des études d'association à l'échelle du génome ont permis de déterminer les loci à risque près des gènes liés au complément, y compris ceux qui codifient le C4, le C3 et les régulateurs tels que le groupe de gènes CFH et CFHR. La région du complexe histocompatibilité majeure (CMH) sur le chromosome 6, qui contient les gènes de C4A et C4B (composants de la voie classique C3 convertisase), montre une forte association avec le T1D. Un faible nombre de copies de gènes C4 ayant pour résultat une réduction des niveaux de protéines C4 a été signalé chez des individus atteints de T1D et peut compromettre la clairance des complexes immunitaires, ce qui favorise l'auto-immunité.

Produits d'activation complémentaires dans les tissus et les sérums

De nombreuses études ont signalé des niveaux élevés de fragments d'activation du complément, comme C3a, C5a et la CMA soluble (sC5b-9), dans la circulation des individus ayant récemment reçu du T1D par rapport à des témoins sains. Une augmentation du C3d plasmatique, produit de dégradation du C3b, a également été observée et est corrélée avec des marqueurs d'auto-immunité des îlots. Dans les analyses histologiques du pancréata des donneurs d'organes T1D, des protéines de complément, y compris du C4d et du C3d, sont déposées dans et autour des îlots, colocalisant avec des zones de destruction des cellules bêta. Ces dépôts indiquent que l'activation du complément se produit localement au tissu cible et n'est pas simplement un épiphénomène systémique.

Islet Auto-anticorps et fixation de complément

Les auto-anticorps contre l'insuline, la décarboxylase d'acide glutamique (GAD65), l'antigène-2 de l'îlot (IA-2) et le transporteur de zinc 8 (ZnT8) sont des marqueurs sérologiques caractéristiques de T1D. Il est important de noter que nombre de ces auto-anticorps sont capables de fixer le complément, c'est-à-dire de se lier à C1q et de déclencher la voie classique. Des études ont montré que les auto-anticorps îlots de fixation de complément sont plus fortement associés à une progression rapide de la maladie que les anticorps non fixateurs.

Vulnérabilité des cellules bêta à compléter l'attaque

Les cellules bêta sont intrinsèquement sensibles aux lésions médiées par le complément parce qu'elles expriment des niveaux relativement faibles de protéines régulatrices de compléments membranaires (par exemple CD55 et CD59) par rapport à d'autres types de cellules. Dans des conditions proinflammatoires, comme l'exposition à des cytokines comme l'interféron-γ et le facteur de nécrose tumorale-α, l'expression de ces régulateurs peut être encore plus déréglée, rendant les cellules bêta encore plus vulnérables à la formation et à la lyse de MAC. De plus, les cellules bêta elles-mêmes peuvent produire des composants complémentaires, y compris le facteur C3, B et le facteur D, dans des conditions de stress, amplifiant ainsi l'activation du complément local dans un cycle vicieux.

Mécanismes de destruction des cellules bêta médiations complémentaires

Inflammation par Anaphylotoxines

La génération de C3a et C5a durant l'activation du complément a des effets proinflammatoires profonds.Ces anaphylotoxines se lient à leurs récepteurs respectifs (C3aR, C5aR1 et C5aR2) exprimés sur une variété de cellules immunitaires, y compris les mastocytes, les macrophages, les neutrophiles et les cellules dendritiques. Dans le contexte de T1D, C5a favorise le recrutement de cellules myéloïdes inflammatoires aux îlots, améliore la production d'espèces d'oxygène réactif et d'enzymes protéolytiques, et stimule la libération de cytokines comme IL-1β et TNF-α. Ces cytokines sont directement toxiques pour les cellules bêta et aussi renforcent l'expression de la classe I des cellules MHC, rendant les cellules bêta plus visibles aux cellules CD8+ autoréactives.

Opsonisation et phagocytose

Le dépôt de C3b et de ses produits de dégradation (iC3b, C3dg) à la surface des cellules bêta sert d'opsonine puissante, marquant ces cellules pour élimination par les phagocytes exprimant des récepteurs de complément (CR1, CR3, CR4). Les macrophages et les cellules dendritiques dans la région péri-îlot peuvent engloutir des débris de cellules bêta opsonisées ou même des cellules intactes, traiter et présenter des antigènes de cellules bêta aux cellules T. Cette présentation d'antigènes alimente davantage la réponse auto-immune adaptative, créant une boucle de rétroaction qui soutient et amplifie la destruction des cellules bêta.

Lysie à médiation complexe d'attaque membrane

L'assemblage du complexe d'attaque de membrane sur la membrane plasmatique de cellules bêta entraîne la mort directe des cellules par nécrose. Étant donné la faible expression du CD59 (qui empêche l'insertion de la MAC) sur les cellules bêta, ces cellules sont très sensibles à la lyse dépendante de la MAC. Des expériences in vitro démontrent que l'exposition d'îlots humains à un sérum de complément-fixation de la part des patients T1D induit la mort rapide des cellules bêta, qui peut être inhibée par le blocage du clivage C5 ou par l'ajout de CD59 exogène.

Crosstalk avec immunité adaptative

Au-delà des fonctions d'effecteur direct, l'activation complète influence de multiples façons les réponses immunitaires adaptatives. La différenciation et la survie des cellules T sont modulées par C3a et C5a : la signalisation C5aR sur les cellules T favorise les réponses aux niveaux 1 et 17 tout en supprimant l'activité des cellules T (Treg) réglementaires. Cette fonction fausse l'équilibre immunitaire loin de la tolérance et vers l'auto-immunité.

Ciblage thérapeutique du complément dans T1D

Étant donné les preuves croissantes du rôle de complément dans la pathogenèse T1D, diverses stratégies thérapeutiques sont explorées pour amortir l'activation du complément tout en préservant les fonctions essentielles de défense de l'hôte.Ces approches sont dans le développement préclinique ou les premiers essais cliniques, et elles visent à intervenir à différentes étapes de la cascade.

Inhibiteurs C1

L'inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH) est un inhibiteur de protéase de la sérine qui est naturellement présent et qui bloque les voies classiques et la lectine en inactivant C1r, C1s et MASP-2. Le C1-INH humain recombinant (conestat alfa) est approuvé pour l'angioedème héréditaire et est en cours d'étude pour diverses conditions inflammatoires.

Inhibiteurs C3 et C5

L'inhibition au niveau de C3 ou de C5 peut entraîner une large suppression des fonctions de l'effecteur de complément. La compstatine de l'inhibiteur C3 et son analogue (AMY-101) bloquent le clivage de C3, empêchant la génération de tous les fragments en aval. Chez les souris diabétiques non obèses (NOD), AMY-101 retarde le début du diabète et réduit l'insulite. Les inhibiteurs de C5 comme l'eculizumab (anticorps monoclonaux contre C5) et le rabilizumab bloquent la formation de C5a et de MAC tout en préservant l'opsonisation en amont (un avantage potentiel pour maintenir la clairance des pathogènes).

Récepteur de compléments solubles 1 (sCR1)

Le sCR1 (également connu sous le nom de TP10) est une forme soluble recombinante du récepteur de complément CR1 qui agit comme récepteur de leurre, bloquant les trois voies d'activation en accélérant la désintégration des convertises C3 et C5. Dans les modèles animaux de T1D, le traitement sCR1 a réduit le dépôt de complément sur les îlots et amélioré les résultats après la transplantation des îlots.

Modulation des régulateurs de complément

Au lieu d'inhiber directement l'activation, une autre stratégie consiste à améliorer la régulation du complément endogène, ce qui peut être obtenu en fournissant des protéines régulatrices recombinantes (par exemple, facteur soluble H, CD55 soluble) ou en uprégulant l'expression des régulateurs membranaires sur les cellules bêta en utilisant la thérapie génique. Par exemple, la surexpression transgénique du CD59 dans les cellules bêta chez les souris NOD protégées contre la lyse médiée par le complément et la réduction de l'incidence du diabète.

Interférence de l'ARN et édition des gènes

Les progrès dans l'interférence des ARN (ARNi) et l'édition des gènes CRISPR/Cas9 pourraient être livrés au pancréas en utilisant des porte-monnaies nanoparticules, réduisant ainsi l'activation locale du complément sans effets systémiques. Dans une étude récente de démonstration de concept, l'administration intraductale de l'ARNi-cible dans un modèle de T1D réduit le dépôt de complément et préserve la masse des cellules bêta. L'édition des gènes pourrait également être utilisée pour corriger les carences réglementaires dans les cellules souches pluripotentes induites par le patient avant la différenciation en cellules bêta pour la transplantation.

Défis et considérations

Risque d'infection

Complement joue un rôle essentiel dans la défense contre les bactéries encapsulées, en particulier Neisseria meningitidis. L'inhibition systémique à long terme du C3 ou du C5 augmente significativement le risque de méningococcie et d'autres infections, comme observé chez les patients traités par eculizumab. Pour les patients atteints de T1D, qui sont généralement immunocompétents, ce risque doit être soigneusement évalué par rapport aux avantages potentiels. La vaccination contre Neisseria meningitidis et la prophylaxie antibiotique sont obligatoires pour les patients recevant des inhibiteurs du C5.

Calendrier de l'intervention

L'activation complémentaire semble être un événement précoce dans la pathogenèse T1D, se produisant même avant l'apparition d'anomalies glycémiques. Les interventions qui bloquent le complément peuvent être plus efficaces si elles sont initiées pendant la phase préclinique, chez des personnes positives pour plusieurs auto-anticorps qui présentent un risque élevé de progression vers une maladie clinique. Cette fenêtre d'opportunité, connue sous le nom de T1D de stade 1 ou 2, s'harmonise avec les efforts continus pour dépister les populations à risque.

Biomarqueurs pour la surveillance

Pour évaluer l'efficacité des thérapies ciblées par le complément, il faut des biomarqueurs fiables d'activation du complément et de santé des cellules bêta. La mesure du plasma C3a, C5a et sC5b-9 peut indiquer une activation du complément systémique. Des marqueurs plus spécifiques, comme le dépôt de C4d sur les cellules îlotaires (évalués par biopsie ou éventuellement par imagerie), pourraient fournir des preuves directes de l'engagement cible.

Orientations futures

Essais cliniques

Malgré les données précliniques prometteuses, seule une poignée d'essais cliniques ont évalué l'inhibition du T1D. Un essai de phase 2 de l'inhibiteur C1 Conestat alfa dans le T1D récent (CTRI/2020/05/025407) est en cours. Un autre essai porte sur la sécurité de l'inhibiteur C5 eculizumab associé à un traitement immunosuppressif pour la transplantation d'îlots. Le terrain attend avec impatience les résultats de ces études.

Thérapies combinées

Compte tenu de la complexité de l'auto-immunité T1D, l'inhibition du complément mono-agent peut ne pas suffire à arrêter la destruction des cellules bêta. La combinaison d'inhibiteurs de complément avec des agents qui ciblent la co-stimulation des cellules T (p. ex., l'abatacept) ou l'appauvrissement des cellules B (p. ex., le rituximab) pourrait supprimer de façon synergique l'immunité innée et adaptative.

Médecine personnalisée

Par exemple, les patients ayant un faible nombre de copies C4 pourraient bénéficier davantage d'inhibition de la voie classique, tandis que ceux qui ont des variantes de l'HFC pourraient avoir besoin d'un blocage de voie alternatif. La stratification basée sur le biomarqueur pourrait permettre des traitements personnalisés, améliorer les résultats thérapeutiques et réduire l'exposition inutile. L'intégration de la génomique, de la protéomique et de la métabolomique dans les soins cliniques T1D facilitera cette approche immunologique de précision.

Conclusion

De l'initiation de l'inflammation par les anaphylotoxines aux cellules bêta en vue de la destruction et de l'amélioration des réponses immunitaires adaptatives, l'activation du complément contribue à pratiquement toutes les étapes de la mort des cellules bêta auto-immunes. Les associations génétiques, les dépôts histologiques et les études fonctionnelles convergent toutes pour impliquer un complément à la fois comme moteur et amplificateur de T1D. Alors que notre compréhension des mécanismes s'amplifie, toute une gamme de stratégies thérapeutiques – dont les inhibiteurs de C1, les anticorps anti-C5, les régulateurs solubles et la thérapie génique – sont mises au point pour moduler en toute sécurité le complément de T1D. Bien que les défis liés au risque d'infection, au moment optimal et au suivi demeurent, le potentiel d'interventions ciblées sur le complément pour préserver la fonction résiduelle des cellules bêta et même prévenir l'apparition de maladies est considérable.