Edème maculaire diabétique : une maladie due à la voie de la double voie

L'œdème maculaire diabétique (EMI) demeure une cause majeure de perte de vision évitable chez les adultes en âge de travailler atteints de diabète. La physiopathologie est due à une hyperglycémie chronique qui endommage la microvasculature rétinienne : perte de péricyte, dysfonctionnement endothélial et rupture de la barrière interne de la rétine sanguine (BRB).

Deux principaux facteurs de la dégradation des BRB :

  • Le facteur de croissance endothélial (VEGF) vasculaire – augmente la perméabilité vasculaire et stimule l'angiogenèse.
  • Les cytokines inflammatoires (interleukine‐6, facteur de nécrose tumorale, protéine chimioatrante monocytaire‐1) – propagent l'oedème par leucostase, l'abandon capillaire et d'autres perturbations de la barrière.

Cette limitation explique pourquoi une proportion importante de patients souffrent d'œdème persistant, ont besoin de traitements fréquents ou développent des réponses sous-optimales. La double thérapie, qui combine deux agents avec des mécanismes complémentaires, est apparue rationnellement pour améliorer les résultats visuels, réduire le fardeau de l'injection et traiter la pathologie multiforme du DME. Cet article donne un aperçu des approches de la double thérapie, étayé par des données cliniques clés et des conseils pratiques pour la sélection et la surveillance des patients.

Monothérapies traditionnelles et leurs limites

Agents anti-VEGF

Les injections intravitréennes d'anti-VEGF sont la norme actuelle de première ligne pour le DME impliquant le centre. Ranibizumab (Lucentis), aflibercept (Eylea) et bevacizumab (Avastin, utilisé hors étiquette) ont prouvé leur efficacité dans des essais historiques tels que les études du protocole T, du protocole I de DRCR.net et de VIVID/VISTA. Ces agents réduisent l'épaisseur du sous-champ central (CST) et améliorent l'acuité visuelle la mieux corrigée (BCVA). Cependant, les résultats réels ne sont souvent pas conformes aux résultats d'essais en raison de la charge de traitement : des injections mensuelles ou bimensuelles sont nécessaires pour un effet optimal et jusqu'à 40 % des patients présentent une réponse incomplète.

Corticostéroïdes

Les corticoïdes (implant intravitréal dexaméthasone [Ozurdex], implant acétonide de fluocinole [Iluvien]) suppriment l'inflammation de façon puissante, réduisent indirectement la VEGF et stabilisent la BRB. Ils sont particulièrement utiles aux yeux pseudophaciques, aux patients atteints d'un EIM chronique non réceptif à l'anti-VEGF ou à ceux qui ne peuvent tolérer des injections fréquentes. L'étude MEAD (dexaméthasone) a signalé une amélioration moyenne de 4,1 lettres à 3 ans avec traitement par implant (0,7 mg), avec 22% de gain ≥15 lettres. L'étude FAME (fluocinole) a montré de la même façon une réduction significative de l'œdème et des gains de vision dans le DME chronique.

Photocoagulation laser

La photocoagulation laser focale/grid était la norme historique avant l'ère anti-VEGF. Elle scelle les microanévrismes qui fuient et détruit la rétine privée d'oxygène, réduisant ainsi la production locale de VEGF. Bien que la monothérapie laser produise maintenant des résultats visuels inférieurs à ceux de l'anti-VEGF, elle demeure utile comme traitement complémentaire, surtout lorsqu'elle est combinée avec l'anti-VEGF, pour réduire la fréquence d'injection et gérer l'œdème non-centre.

Justification de la dualité thérapeutique

Le DME est une maladie à la fois de VEGF excédentaire et d'inflammation. La double thérapie attaque les deux conducteurs synergiquement, souvent atteindre une résolution d'œdème plus rapide et plus robuste.

  • Amélioration des résultats anatomiques et fonctionnels – réduction plus importante du TSC et augmentation de la proportion de patients gagnant ≥15 lettres sur le graphique ETDRS.
  • Fardeau de traitement réduit – moins d'injections par année, améliorant la conformité des patients et la qualité de vie.
  • Une meilleure gestion du DME réfractaire – les patients qui se plateau sur un seul agent répondent souvent à l'ajout d'une deuxième modalité.

De plus, la bithérapie peut permettre l'utilisation de doses plus faibles de chaque agent, ce qui pourrait réduire les effets secondaires, bien que cela reste théorique pour la plupart des combinaisons.

Stratégies de double thérapie fondées sur des données probantes

Anti-VEGF et corticostéroïdes

Cette combinaison a été la méthode la plus étudiée. L'essai du protocole U du RDCR.net a permis de réduire le TSC de façon plus rapide, mais les différences d'acuité visuelle n'étaient pas statistiquement significatives à 24 semaines. Les analyses de sous-groupes ont montré que les patients pseudophaciques et ceux ayant un oedème plus chronique ont obtenu le plus grand bénéfice. Une autre étude importante, l'essai BEVORDEX, a comparé les implants alternants de bevacizumab et de dexaméthasone avec des implants de bevacizumab en monothérapie sur 2 ans. L'association a réduit la fréquence d'injection d'environ 40% tout en maintenant les gains de vision. Une méta-analyse de 12 essais contrôlés randomisés a confirmé que l'anti-VEG plus corticostéroïdes est supérieure à l'anti-VEG seul dans la réduction du TSC, en particulier dans les yeux avec un phénotype inflammatoire (]DRCR.net Protocole U.

Considérations clés:

  • Le statut de l'appareil – Les yeux Pseudophaks tolèrent les corticoïdes bien mieux que les yeux phakiques, qui sont sujets à une cataracte rapidement progressive. Chez les patients phakiques, les stéroïdes doivent être utilisés à court terme avec une surveillance étroite, ou l'association d'anti-VEGF plus laser peut être préférée.
  • Réponse aux IOP – Les patients ayant des antécédents d'hypertension oculaire, de glaucome ou d'élévation des IOP induite par les stéroïdes sont des candidats médiocres pour la double thérapie contenant des corticostéroïdes.
  • Coût et couverture – Dans de nombreux systèmes de santé, les implants de dexaméthasone et de fluocinolone sont approuvés pour le DME chronique après un essai d'anti-VEGF. L'utilisation hors étiquette peut nécessiter une autorisation préalable.

Anti-VEGF plus Laser Therapy

Le protocole RDCR.net a comparé le ranibizumab plus un laser rapide, le ranibizumab plus un laser différé, le laser seul et le triamcinolone plus un laser. À deux ans, les groupes ranibizumab-plus-laser avaient des gains d'acuité visuelle similaires à ceux du ranibizumab seul, mais la combinaison a réduit le nombre d'injections nécessaires au cours de la première année (médiane 8 vs. 10). L'étude LIRE-3 a révélé que la combinaison du ranibizumab avec un laser plus intensif (tous les 4 mois) n'a pas amélioré les résultats par rapport au ranibizumab seul. Des études plus récentes utilisant le laser à balayage de patron (PASCAL) suggèrent que le laser sous-seuil peut réduire l'œdème sans cicatrices associées au laser conventionnel.

Points pratiques:

  • Le laser est le plus efficace lorsqu'il est appliqué à des microanévrismes discrets qui fuient activement sur l'angiographie de fluorescéine.
  • L'association avec l'anti-VEGF peut réduire le nombre total de taches laser nécessaires, minimisant ainsi les dommages rétiniens.
  • Les modalités laser subseuil (p. ex., microimpulsion) gagnent en popularité parce qu'elles fournissent un effet thérapeutique avec des cicatrices minimales et moins de douleur post-laser.
  • Le laser peut également être utilisé pour traiter les zones de non-perfusion capillaire qui contribuent à la production de VEGF.

Combinaisons émergentes et futures

Les anticorps bispécifiques: Faricimab (Vabysmo) inhibe simultanément VEGF‐A et l'angiopoietin‐2 (Ang‐2) en traitant des voies angiogènes et inflammatoires.Dans les essais de phase 3 de YOSEMITE et RHINE, le faricimab a obtenu des résultats anatomiques comparables ou supérieurs à ceux des essais de phase 3 de l'aflibercept (). Bien qu'il ne s'agisse pas d'une combinaison de deux thérapies distinctes, le faricimab représente une double stratégie pharmacologique qui simplifie les schémas de traitement et réduit le fardeau d'injection.

Triple trearapy (anti‐VEGF + stéroïdes + laser):[ Ceci est rarement utilisé dans les soins de routine en raison du risque et de la complexité additifs. Cependant, de petites séries de cas et des analyses rétrospectives suggèrent qu'il peut être efficace pour les EIM extrêmement réfractaires, en particulier dans les yeux avec des changements cystoïdes chroniques qui ont échoué plusieurs traitements antérieurs. Une étude de 2022 a constaté que dans les yeux avec des EIM persistants après >6 injections, la triple thérapie (implant de ranibizumab + dexaméthasone + laser micropulse) a atteint une réduction de CST de >150 μm à 6 mois.

Les dispositifs à libération prolongée: Le système de distribution de ports (SDP) avec ranibizumab, déjà approuvé pour la dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire, est en cours d'étude pour le DME. La combinaison de SDP avec un corticoïde à action prolongée pourrait théoriquement fournir un contrôle prolongé avec une intervention minimale. L'implant PDS est rechargeable tous les 6 mois. Les plateformes de distribution de Suprachoroid (p. ex. CLS‐AX, une formulation de microparticules de l'axitinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase) sont également en cours de développement et peuvent permettre une association plus sûre avec des agents topiques ou des stéroïdes à libération prolongée.

Sélection des patients et traitement individualisé

Tous les patients atteints d'EMD ne sont pas candidats à la bithérapie. La décision doit être fondée sur:

Défis et considérations

Dans l'étude MEAD, 68 % des yeux phakiques traités par implant de dexaméthasone ont développé une cataracte et 42 % ont nécessité une intervention chirurgicale. L'élévation de la PIO ≥ 10 mmHg par rapport à l'inclusion s'est produite chez 32 % des yeux, avec une intervention chirurgicale de 1 à 2 % du glaucome. Pour l'implant de fluocinolone, l'étude FAME a rapporté une élévation de la PIO > 30 mmHg chez 37 % des yeux, nécessitant un traitement topique chez la plupart des patients. Ces risques doivent être discutés avec les patients et gérés de façon proactive par des médicaments antiglacucome topiques ou par l'élimination des implants si nécessaire. La fréquence des injections peut être réduite, mais les patients doivent encore faire l'objet d'une surveillance régulière de la PIO et de l'état rétinal.

De plus, le coût de la bithérapie, en particulier les agents anti-VEGF de marque plus un implant stéroïde de marque, peut être élevé. Dans des contextes limités en ressources, le choix peut être par défaut de la monothérapie de bevacizumab, bien que même l'ajout d'un stéroïde générique (p. ex., l'acétonide de triamcinolone sans conservateur, utilisé hors étiquette) puisse être rentable.

Les protocoles de surveillance devraient comprendre:

  • imagerie OCT à chaque visite pour évaluer l'état du CST et du fluide qualitatif (intrarétinal, subrétinal).
  • ]Mesure de l'IPO[ à chaque visite, avec un seuil faible pour le début du traitement topique si l'IPO dépasse 25 mmHg ou augmente de plus de 10 mmHg par rapport à la valeur initiale.
  • Examen à la lampe à fente pour surveiller la clarté de la lentille dans les yeux phakiques; envisager une chirurgie de cataracte antérieure si la vision est compromise.
  • Tests d'acuité visuelle[ à l'aide de cartes ETDRS ou Snellen à chaque visite.
  • Réaction de chambre d'antérior dans la première semaine suivant l'implantation de stéroïdes pour éliminer l'hypopyon stérile ou l'endophtalmite (rare).

Les données à long terme de l'étude FAME (3 années de suivi) indiquent que les bénéfices de l'implant de fluocinolone l'emportent sur les risques lorsqu'on utilise une surveillance et une gestion minutieuses de la PIO.

Orientations futures

La recherche en cours vise à affiner la bithérapie au moyen de technologies d'administration soutenue et de nouveaux agents. La livraison de ranibizumab à Port Delivery System (par exemple, l'axitinib) peut permettre une combinaison plus sûre avec des agents topiques. Des algorithmes à base de biomarqueurs sont en cours de développement pour identifier les patients qui bénéficieront le plus d'une double approche. L'analyse artificielle des images d'OCT peut bientôt prédire des phénotypes inflammatoires. Enfin, les agents anti-VEG et anti-inflammatoires oraux ou topiques sont en développement préclinique, ce qui pourrait transformer davantage le paradigme et rendre la double thérapie plus accessible. Par exemple, les inhibiteurs de la tyrosine kinase des récepteurs pan-VEGB oraux comme le pazopanib et l'axitinib, tout en étant encore au début du développement oculaire, peuvent offrir une thérapie systémique adjuvante pour le DME.

Conclusion

Les stratégies de double thérapie pour l'œdème maculaire diabétique représentent une évolution rationnelle de la monothérapie, s'attaquant aux deux facteurs de la maladie : la fuite vasculaire et l'inflammation médiée par le VEGF. Les preuves les plus solides soutiennent la combinaison d'agents anti-VEGF avec des corticoïdes dans les yeux pseudophaciques ou chez les patients atteints d'œdème persistant, tandis que l'anti-VEGF plus laser conserve un rôle dans certains cas pour réduire le fardeau de l'injection.