סוכרת מסוג 1 (T1D) היא מצב אוטואימוני כרוני שבו המערכת החיסונית הורסת את תאי בטא המייצרת אינסולין בתוך משטחים הלבלביים.עבור מעל מאה שנים, רמת הטיפול כבר טיפול אינסולין אקסוגני, אך השגת שליטה גליקולמית אופטימלית נותרת חמקמקה עבור רבים, עם סיכונים של hypoglycemia, היפרגלימיה, וסיבוכים ארוכי טווח.

מה זה Transplantation?

השתלת פאניקה היא טיפול חלופי תאים הכולל בידוד תאים מן פנום התורם מתחולל ו infusing אותם לתוך דליפת הפורטל של הנמען, שבו הם לשכן בכבד ומתחילים לייצר אינסולין.ההליך הוא מינימלי פולשני, בדרך כלל מבוצעת תחת הרדמה מקומית או sedation אור, וחולים לעתים קרובות דורשים רק בית חולים קצר לאחר שטוף, הוא מגיב לגלוקוזמה, או כדי לשמור על אינסולין אחרים.

פרוטוקול אדנטון, שהוצג בשנת 2000, הראה כי משטר מדכא קפדני בשילוב עם מסה מספיק של סלק יכול להשיג עצמאות אינסולין ברוב של נמענים.עם זאת, תוצאות לטווח ארוך היו משתנות: חולים רבים בסופו של דבר דורשים אינסולין משלים, ואת הצורך של אימונוחיות ארוך יש סיכונים של זיהום, רשלנות, וסמים סמים.

למרות המכשולים האלה, המחקר בעשור האחרון התמקד בתגברות על המגבלות הבסיסיות של ההליך.הגבול החדש המתואר להלן מבטיח להרחיב את מקורות התורם, להגן על תאים מושתלים מפני התקפה חיסונית, להפחית או לחסל את הצורך בדיכוי חיסוני מערכתי, שעלול לגרום להשתלת נגישה לאוכלוסייה רחבה בהרבה.

אתגרים ב-Elet Transplantation

לפני חקר חידושים, חיוני להבין את הבעיות המתמשכים שהמשיכו להשתלת הסלקציה מלהיות טיפול T1D הזרם המרכזי.

מחסור באיברים

מספר התורם המנוח pancreata מתאים לבידוד הlet הוא לא מספיק יחסית לביקוש. בארצות הברית, פחות מ-2,000 פנוקרטטה התורם התאוששו מדי שנה, בעוד ש-1.5 מיליון אנשים חיים עם T1D יתר, לא כל בלוטות התורם מניבות מספיק איים קיימא; רבים נחשבים ללא מתאימים בשל גיל התורם, השמנת יתר, או זמן קרצ'מיה זה הוא המחסור העיקרי לתוך מקורות תאים חלופיים.

חיסון החיסון וצורך בדיכוי

הן דחייה Alloimmune (ההתקפה על מערכת החיסון של המקבל נגד חניכיים) וההשחזור של התקפה אוטואימונית (מחלת T1D המקורית) יכול להרוס את השלישים המושתלים.פרוטוקולים הנוכחיים דורשים תרופות מדכאות חזקות - לעתים קרובות כולל tacrolimus, Sirolimus וסטרואידים - שיש להם השפעות שליליות משמעותיות, כולל רשלנות, היפרדות, וסיכון מוגבר תופעות הלוואי הללו הן בעייתיות לכדי טיפול מתמשך במשך עשורים רבים כמו טיפול.

אייט אנגואף והישרדות ארוכת טווח

גם עם דיכוי חיסוני מספיק, שיעור משמעותי של משטחים מושתלים מתים בתוך שבועות בשל hypoxia, דלקת (תגובה דלקתית מיידית בדם, או IBMIR), ו- IBMIR לא מספיק revascularization.הכבד, אתר ההשתלה הנוכחי, עשוי לא לספק את המתח החמצן או את התמיכה המריצה כי הילידים מקבלים בחלוקה.

עלויות גבוהות ומורכבות

בידוד האי הוא הליך עדין, רגיש לעבודה הדורש מתקני CGMP מיוחדים, אנשי צוות מיומנים, ובקרת איכות קפדנית.העלות להשתלה יכולה לעלות על 100,000 דולר, הגבלת הזמינות שלה לשורה של מרכזים ברחבי העולם.

חידושים וחדשנות

על רקע זה, כמה גבולות מדעיים פותחים מחדש את הדלת לטיפול בטוח יותר, בשפע יותר ויעיל יותר החלפת סלקציה.

טכניקות להשגה: מגן על איים מתקפת החיסון

Encapsulation כולל תאי הנקה המקיפים בתוך קרום למחצה שניתן לחלוף גלוקוז, אינסולין וחמצן תוך חסימת תאים חיסוניים גדולים יותר נוגדנים.אם יצליח, גישה זו עלולה לחסל את הצורך בדיכוי חיסוני, להפחית באופן דרמטי את פרופיל הסיכון של השתלת הניחת.

שתי אסטרטגיות של capsulation ראשוני קיימות: מאקרו-capsulation ו microencapsulation. Macroencapsulation מכשירים, כגון ViaCyte PEC-Encap (כיום בניסויים קליניים עם תא-derived הוא תאים), תאים ביתיים בדגמי שטוח, מתכנן מושתלים תחת העור.

ניסויים קליניים של משטחים מלוכדים נמשכים.אתגרי המפתח הם hypoxia מתמשכת בתוך המכשיר (תאים דורשים חמצן), fibrosis (רקמת הקרדה סביב קפסולה), והשגת מסה תא מספיק כדי לספק עצמאות אינסולין.חוקרים מטפלים בבעיה חמצן על ידי קידוד משותף של חמצן מייצר חומרים biomaterials או שילוב של צינורות חמצן מלאכותיים.

גישה מבטיחה נוספת היא "קפיצה" עם חלבונים רגולטוריים המסיימים אותם ממערכת החיסון.לדוגמה, שינוי פני הכמוסה עם מולקולות אנטי דלקתיות (כגון אנטגוניסט קולטן בין-leukin-1) או ביטוי ligapoint-checkpoint ligands (כמו PD-L1) יכול לדכא באופן מקומי ללא דיכוי חיסוני מערכתי.

Stem Cell-Derived Islets: An Unlimited Supply

אולי הגבול הטרנספורמציי ביותר הוא ייצור של תאים המייצרים אינסולין מתאים אנושיים של גזע בשפע (hPSCs), או תאי גזע עובריים (ESCs) או תאי גזע בשפע (iPSCs) מבטיחים אספקה בלתי נדלית של תאים בטא פונקציונלית יהיה לפתור את בעיית המחסור אחת ולתמיד.

אבני דרך גדולות הושגו.ב-2014, ViaCyte (כיום חלק מ- Vertex Pharmaceuticals) יזמה את הניסוי הקליני הראשון של תאי תאי גזע-הטיפוס הפנו-רגניטור (PEC-01) שהושתל במתקן מקרו- מאקרו-capsulation.תוצאות הראו כי התאים יכולים להתבגרו בתאי ייצור אינסולין בבני אדם, אם כי עצמאות לא הושגה לאחרונה, פרוטוקולים של VXbXb-D2, אשר מקיפים את רמות האינסולין, אשר הובילו ישירות לתאים בעלי השפעה נורמלית, אשר הובילו ל-DRM ( ⁇ ) באופן מלא, אשר הובילו לתאים מתקדמים באופן מלא, כלומר, כולל של אינסולין, כלומר, כולל של אינסולין, ב- ⁇ Vcd) באופן מלא, 000, באופן מלא, 000, עם אינסולין, לאחר מכן, עם HIV, לאחר מכן, לאחר מכן, באופן מלא, לאחר מכן, לאחר מכן, באופן מלא, באופן מלא, באופן מלא, עם אינסולין, באופן מלא, עם HIV, עם HIV- ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ -A880 שנים, באופן מלא, באופן מלא, 000, באופן מלא, 000 שנים, לאחר מכן, עם אינסולין, 000 שנים-ADC- ⁇ -ADC-ADC-ADC-ADC

תוצאות אלה מאשרות כי משטחים של תאי גזע יכולים לתפקד כמו אליטות אנושיות ילידיות.הצעד הבא הוא לשלב אותם עם capsulation כדי למנוע דיכוי חיסוני.תוכנית VX-264 של Vertex היא לבדוק מכשיר שמגן על התאים מפני התקפה חיסונית תוך מתן גלוקוז ואינסולין לזרום.אם מוצר זה יכול להיות "cure" עבור TD1 ללא צורך בתרופות נוגדות חמצון.

עם זאת, אתגרים נשארים. פרוטוקולים של תאים שונים של תאים סטרם חייב לייצר אוכלוסייה עקבית טהורה של תאי בטא (ללא תאים לא מזוהים של תאים לא מזוהים) ייצור בקנה מידה, Cryopreservation ו ⁇ , והפחתה של עלויות הם כל תחומי ההנדסה הפעילה.בנוסף, אם iPSCs נגזר התאים של המטופל עצמו משמשים, ההתקפה אוטואימונית שגרמה ל-TD המקורי עשוי לחזור על צורה חיסונית; כך יהיה צורך הגנה חיסונית.

Immunomodulation: Taming the Immune System

במקום להגן על השלדים ממערכת החיסון, חלק מהחוקרים שואפים להחיות מחדש את המערכת החיסונית כדי לסבול את התאים המושתלים - גישה הנקראת immunomodulation או חיסון לסובלנות חיסונית.זה יכול להתבצע באמצעות טיפול בתאים רגולטוריים (Treg), Modulation המחסום, או סובלנות ספציפית אנטיגן.

טיפול תאי TLT:0) פרוצדורה של תאים: FLT:1 טרגים הם תת-קבוצה של תאי T המדכאים תגובות חיסוניות. infusing הרחיבו טרגס ולוגי בזמן של השתלות החתלתול של ה- Is מוצגת בניסויים מוקדמים-phase כדי לשמר תפקוד graton ולהפחית את הצורך בדיכוי חיסוני.

(FLT:0) אנטיגנים ספציפיים סובלנות: FLT:1rea אסטרטגיה נוספת היא לחשוף את המערכת החיסונית לאינסולין או אנטיגנים תא בטא אחרים בהקשר לסובלנות - לדוגמה, באמצעות חלקיקים המצופה ממתחמי peptide-MHC או באמצעות לימפוחיות המספקות אותות מדכאים חיסוניים.

(FLT:0)Checkpoint Modulation:FLT:1 Exploiting מסלולי מחסום חיסוניים (PD-1/PD-L1, CTLA-4) יכול לדכא באופן מקומי את הפעלת תאי T. Engineering islet כדי לבטא PD-L1 הוכח להגן עליהם מפני הרג תאים חשמליים-דלקתיים מקומיים.

ג'ין אדיינג: Enhancing Islet Resilience

CRISPR-Cas9 וכלים אחרים של מדיטציה גנטית מאפשרים שינויים מדויקים לדנ"א של תאי הקטר לפני השתלה. החוקרים עורכים תאים אלה כדי לשפר את ההתנגדות שלהם להתקפה חיסונית, לשפר את תפקודם, ואפילו לגרום להם לשרוד בסביבות היפותקסיות.

(FLT:0) ⁇ ⁇ :0; FLT:1 Deleting או שינוי קומפלקס הכדאיות העיקרי (MHC) מולקולות על פני השטח של הקטר יכול למנוע הכרה על ידי תאי T של המקבל. Sana Biotechnology הנדס "Hpoimmune" תאי גזע שרדו ללא רמות גלוקוז מבוקרות (R) על ידי תאים מבוקרים על ידי HIV, 18 חודשים, ללא מרשם לדיכאון, 000) של דיכאון מבוקרים, הוא כי חסר MHC I בכיתה ומולקולות בכיתה I ומולקולות בכיתה 2 ו- 2 ו- 2 ו- HIV (C) כדי למנוע תאים אלה (מפרק 2 ו- HIV (a 347 (a "לא לאכול"ד"חסין) כדי למנוע תאים מבוקרים) כדי למנוע סימנים מבוקרים על ידי HIV) כדי למנוע סימנים מבוקרים על ידי חיסון נגד תאים מבוקרים על ידי HIV) כדי למנוע את רמות הסוכר בדם תחת לחץ דם תחת לחץ דם מבוקרים על ידי HIV) על ידי HIV (מרפאים על ידי HIV) על ידי HIV (מפרק 2, 000) על ידי HIV) על ידי HIV, 000) על ידי HIV (מפרק 2) על ידי HIV) על ידי HIV (מפרק 2, 000) על ידי HIV (לא חיסון נגד

(ב) ,0) אופטימיזציה של מיטאבי: עריכת ג'ין יכול גם לשפר את ייצור האינסולין ואת הרגישות הגלוקוז של אליטות. Overexpressing גנים המעורבים בסינתזה אינסולין (למשל, FLT:2INSigrFLT 3:FLT 3, FLT:4X1FLT:5) או בגליקוזה יכול להפוך תאים מגיבים יותר ל-Fiteg.

(FLT:0) הסתברות נגד hypoxia:FearLT:1 כאמור, מתח חמצן הוא מחסום גדול. Gene העריכה ניתן להשתמש כדי להעלות את הגורמים היפותקסיה-inducable (HIF-1α) או לבטא חלבונים אנטי-אפוטוטיים תחת תנאים היפותקסטיים.

שילוב של מספר רב של עריכת גנים - ⁇ אימונים, שיפור מטבולי וסובלנות hypoxia - יכול לייצר עמידות "על" לסביבה לאחר השתלות קשה.מוצר כזה יהיה אוניברסלי (שורה אחת לכל המטופלים) וניתן לשער ללא דיכוי חיסוני.

כיוונים עתידיים: אינטגרציה של הגבולות

הטיפולים העתידיים החזקים ביותר יתאימו ככל הנראה כמה מההתקדמות שתוארה לעיל.לדוגמה, קו ה-Del-derived של תא גזע שהוא גנן-מדיטציה להיות hypoimmune, מלוטש ב הידרוגל מחמצן, ושותף מנוהל עם טרגס או ציפוי immunomodulatory יכול לספק תרופה עמידת, מחוץ ל-the-she-of עבור TD מוצר כזה הוא מדע בדיוני, לא מספר חברות חזון פעיל.

ניסויים קליניים כדי לצפות

  • (ב) ⁇ :0 ⁇ VX-880 ו- VX-264rea: 1 שלב 1/2 הניסויים של השלישים תאי גזע-דרטיביים (VX-880 (פתוחים עם אימונוספירציה) הראו עצמאות לאינסולין.
  • (ב) ⁇ (ב) ⁇ :0) ⁇ (כיום Vertex) PEC-Direct:Figve 1:Fevolved: Aמאקרוencapsulated התקן עם תאי גזע (שלב 2) הושלם שלב 2.
  • (FLT:0)Sana Biotechnologymia:FLT:1 Hypoimmune תא גזע רב-דרומי בפיתוח פרה-קליני, עם תוכניות לבדיקה קלינית.
  • (FLT:0) מחסניות של פודקין: חברות 1:1 כמו Living Cell Technologies הן בדיקות של אלג'ינאטה-מבודדות של חגורת פוקוסין בבני אדם, אם כי בטיחות ויעילות נותרו בלתי בטוחים.

בחירת המטופל וגישות אישיות

לא כל המטופלים T1D הם מועמדים להשתלתת החתלתול, אפילו עם טיפולים טובים יותר.אלה עם היפותגליקמיה חמורה לא מודע, גמישות גליגלימית גבוהה, או מחלת בשלבים המוקדמים עשויים להועיל לרוב.כפי שמוצרים מאוגדים תאי גזע הופכים זמינים, ייתכן שיהיה אפשרי להתערב לפני הסיבוכים.

היפוצים הכלכליים והחמורים

להביא טיפולים מתקדמים אלה לשוק ידרוש השקעה משמעותית ונתיבים רגולטוריים ברורים.ה-FDA הגדיר מספר תוכניות let כטיפול מתקדם ברפואה רגנרטיבית (RMAT) או מסלול מהיר, קידום הפיתוח.עם זאת, התמחור יהיה אתגר: טיפול חד פעמי יכול לעלות מאות אלפי דולרים, אם כי זה עשוי להיות יעיל עלות אם הוא מבטל את עלויות החיים של אינסולין, משאבות, סיבוכים ומודלים.

השפעות פוטנציאליות על ניהול סוכרת

אם החידושים המשולבים יצליחו, ההשפעה על טיפול בסוכרת יכולה להיות מונומנטלית.טיפול בתחליפי תאים בטוח, מצופה, עמיד, ישחרר חולים מהנטל היומי של ניטור, זריקות אינסולין, והפחד של hypoglycemia.זה ימנע או הפוך סיבוכים ארוכי טווח כגון רטינופתיה, נוירופתיה, נמטופתיה, ומחלות לב וכלי דם.

אפילו הצלחה חלקית - למשל, טיפול המסלק את ההיפוגליקמיה חמורה ומפחית את דרישות האינסולין ב-70% - יהיה התקדמות גדולה, שיפור איכות החיים וצמצום עלויות הבריאות.

מה העתיד הקרוב מחזיק

מומחים רבים צופים כי בתוך חמש עד עשר שנים הבאות, שילוב של טכנולוגיות אלה יגיע לשוק.המהירות תלויה בתוצאות הניסוי הקליני, בקנה מידה הייצור, אישור רגולטורי.מטופלים צריכים לשמור אופטימיות זהירה: נתונים מוקדמים מ- Vertex ואחרים מעודדים, אך לטווח ארוך ונתונים בטיחותיים עדיין מצטמצמים.בינתיים, מחקר מתמשך ב- encapscapsulation, immunomodulation, ו-G העריכה ממשיך לדחוף את הגבולות.

לסיכום, השתלת פאן-קרטית לסוכרת מסוג 1 נכנסת לעידן חדש.התכנסות של ביולוגיה תאי גזע, חומרים מדע, אימונולוגיה, והנדסה הגנטית מפצה את המחסומים שארוכים את הטיפול הזה לנשה.בעוד שהאתגרים נשארים, הדרך לכיוון טיפול נגיש רחב, בטוח, מרפא יותר מאי פעם.

[ה]העיקרון [ה] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]]] [ה]]] [ה]] [ה]]]]] [הה]]] [ההההה']'[ה']'[ה']'[ה']']'[ה']']'''''[ה'''']''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''

קריאה נוספת ומשאבים

  • (הופנה מהדף ccJDRF (Juvenile Diabetes Research Foundation)FLT 1:1 - מימון והתמיכה במחקר T1D.
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ,0) ,Diabetes UKFLT:1 - עדכוני מחקר ומידע על המטופל.