Table of Contents

השתלת תאים האיית מייצגת טיפול טרנספורמטיבי לחולים עם סוכרת מסוג 1 ו hypoglycemia חמורה לא מודע. על ידי שילוב של אינסולין מרוסן-דרבן מייצרת אינסולין לתוך הכבד, ההליך יכול לשחזר את סודיות אינסולין אנדוגנית ולשפר את השליטה הגליקמית של נוגדנים חשמליים אלה הוא גם לחץ דם מבטיח, דחייה חיסונית מבודדת נשאר המחסום המשמעותי ביותר להצלחה לטווח ארוך.

הבעיה: למה אייט גרפטס נכשל

כדי להעריך את החידושים, יש להבין תחילה את האתגרים האימונולוגיים.איים מתורם מת מביעים אנטיגנים זרים של לוקציטים (HLA) אשר מוכרים מיד על ידי מערכת החיסון של המקבל. הן את זרועות מולדות והתאמה של זרועות על גבי תגובות אגרסיביות. Macrophages ו dendritic תאים troulf הוא debris, ולהציג אנטיגן התורם תאים, בעוד לייצר תאים מוקדמים של דלקתיים ותסמינים, אשר נמצאים בתוך שבועות מוקדמים יותר, אשר נמצאים תחת לחץ דם, אשר נמצאים בתוך שבועות מוקדמים, וכתוצאה מכך, וכתוצאה מכך, הם נוגדנים, אשר נמצאים בתוך שבועות דלקתיים, אשר נמצאים תחת תאים דלקתיים, אשר נמצאים תחת לחץ דם מוקדם יותר, וכתוצאה מכך, וכתוצאה מכך, וכתוצאה מכך, הם נוגדנים דלקתיים, וכתוצאה מכך, הם גורמים דלקתיים, הם נוגדנים דלקתיים, כמו נוגדנים דלקתיים, אשר נמצאים בתוך שבועות מוקדם יותר, וכתוצאה מכך, וכתוצאה מכך, אשר נמצאים בתוך שבועות דלקתיים, אשר נמצאים בתוך תאים דלקתיים, אשר נמצאים בתוך שבועות דלקתיים, 000, אשר נמצאים תחת תאים דלקתיים, אשר נמצאים בתוך זמן קצרי, אשר נמצאים בתוך שנים, 000, 000, וכתוצאה מכך, וכתוצאה מכך, 000, 000, 000, 000, 000, 000,

מעבר לכלוורטיות, חולים עם סוכרת מסוג 1 יש תאים טרום-existing T תגובתיים על אנטיגנים תאי בטא-תאים. תאים אלה יכולים להיות מגיבים לאחר השתלה, לתרום להרס גרר אפילו כאשר HLA תואם הוא אופטימיזציה.האתר של ההיתוך של הפורטל מציב גם מתח מכני ומטבולי: hypoxia, מתח נמוך (20–40Hg), וחשיפה לשרירים לדלקתיים של דלקתיים היא בסופו של תגובה מיידית של דם מכווצצת ב-50%.

מדכאי אימונואידים מסורתיים – באופן קטי שילוב של מעכב calcineurin, mycophenolate mofetil, וקורטיקוסטרואידים - באופן חלקי שולט בתגובות אלה אבל בעלות. Nephrotoxicity, זיהום מוגבר, ותופעות לוואי מטבוליות נפוצים יותר, יתר על כן, משטרים אלה אינם מספיקים כדי למנוע מטופלים רבים, במיוחד כאשר הוא מסה הוא מציאות שולית.

משטרים מדכאים חדשניים

סוכנים חדשים של אימונוטיפיים מתמקדים בסלקטיביות ובהרעלת מופחתת.אחד ההתפתחויות המשפיעות ביותר הוא השימוש במסגר עלות תאי T-cell. Belatacept, חלבון היתוך המחוסם אינטראקציות CD80/CD86 עם CD28, הראה הבטחה להשתלת כליות וכעת נחקר עבור השתלת דלקת.על ידי התערבות עם האות השני הנדרש עבור הפעלה, becepticoled תגובות למניעת epticolseigicol-Ocemetol-to-to-to-to-to-to-to-to-cogicol-cogicol-ilative.

טיפול ביולוגי ו-Induction Therapy

נוגדנים מונוקליים מכוונים נגד תאים חיסוניים ספציפיים משמשים יותר ויותר כטיפול אינדוקציה. Alemtuzumab (אנטי-CD52) depletes T ו- B, המספקים סלטה נקייה עבור גניבת מכשירים. Rituximab (אנטי-CD20) depletes B כדי להפחית את הדחייה המאומתת (אנטי-CD25) חוסמת את ה- pli-Fulin2 המופעלת על ידי חיישנים מוקדמים של טיפול תרופתי: טיפול תרופתי (D) עם טיפול תרופתי (DoubleiFrushtulensation) הוא שיפור ב-FrushiFrushtronicial Retradouicial Reduction) עם טיפול תרופתי (Doutemulate) עם תאים אלה.

Janus Kinase Inhibitors

מעכבי JAK כגון tofacitinib מייצגים עוד גבול. סוכנים אוראליים אלה לחסום את נתיבי אות קריטי עבור T-cell ו- NK-cell הפעלה. מחקרים קליניים במודלים של השתלות לא אנושי הוכיחו הישרדות ממושכת עם תופעות לוואי מופחתות. תרגום קליני הוא מתקדם, ותוצאות מוקדמות מציעות סוכנים אלה עשויים להחליף או להפחית את הצורך עבור calneurininintraiintraiberation בשלב זה הוא צפוי להיות מעכבת 2Keptation.

Inhibitors Proteasome ו- Anti-Complement Therapy

דחייה חד-משמעית נותרה אתגר גדול ללא פתור. Bortezomib, מעכב פרודמי, depletes פלזמה תאים ומפחיתה את טיעונים ספציפיים התורם. Case דוחות ב Isletation show reversal of an דחייה חריפה נגד הגוף המכוון כאשר bortezomib משולב עם מעכב פלזמה.

Encapsulation Technologies: Shielding Islets מהתקפה

אולי האסטרטגיה האלגנטית ביותר להימנע מדחייה היא לחלק פיזי של התורם מהמערכת החיסונית. Encapsulation כרוך בכפות עליות סביב עם קרום למחצה המאפשר גלוקוז ואינסולין להתפוגג בחופשיות תוך התעלמות תאים חיסוניים ונוגדנים. גישה זו עלולה לחסל את הצורך בדיכוי חיסוני מערכתי לחלוטין.

ההתקדמות ביו-חומרים הייתה קריטית. קפסולות אלגנטיות מסורתיות מעוררות תגובה של גוף זר המאופיינת על ידי הצטברות מקרופג'אז ופיברוזיס. חומרי ניור, כגון triazole-thiomorpholine דו-חמצני אלג'ינאט ו- zwitterionic hydrogels, מתנגדים למודעות חלבונים ודבקות תאים חיסונית.

Macroencapsulation מכשירים

(מקרונופסציה מציבה מספר גדול של איים בתוך תא יחיד.המכשיר המתקדם ביותר, מערכת מאקרו-O2 Technologies, משתמשת במזכרת פלאר עם נמל אספקת חמצן. ניסויים קליניים הראו כי גישה מקרונצפית של תאי אדם יכולה לשרוד ולתפקד במשך חודשים, אפילו בחולים ללא דיכוי חיסוני.

מיקרו-capsulation ו-Nanocapsulation

מיקרונופוטומציה כוללת משטחים בודדים או אשכולות קטנים עם הידרוג'ל, בדרך כלל alginate הנגזר מ- Seaweed.חומר הוא ביו-אי-תואמים, ויכול להיות שונה מבחינה כימית כדי להפחית את תגובות הגוף הזרות.ההתפתחויות האחרונות כוללות טריאזאולי-תמורפולין דו-חמצני מדויק alategin (Oath in nonhuman Primatesulationsulations) אפילו ב-dipicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicicic Group.

עקבו אחרי

שיטה חדשה יותר, ציפוי תואמים, משתמשת microfluidics מבוסס טיפות כדי ליישם ציפוי פולימר דק, אחיד אחיד אחיד ישירות סביב כל דונם. זה מקטין את נפח הקפסולה ולשפר את החלפת חמצן בהשוואה microcapsules המסורתית. נתונים קליניקליניים מצביעים כי אט אט אט אטמונדים מעוקלים יכולים לשמור נורמולמיה בעכברים סוכרתיים במשך יותר מ -200 ימים ללא דיכוי חיסוני.

שינוי גנטי של תאי דוןור

במקום להסתיר את השלישים ממערכת החיסון, הנדסה גנטית יכולה להפוך אותם לבלתי נראים או מדכאים באופן פעיל. אסטרטגיות מסוימות נמצאות תחת חקירה, תוך מינוף CRISPR / CAs9 וטכנולוגיות וקטור ויראליות.

Immune-Inhitory Molecule Expression

Transducing התורמות עם גנים ⁇ immunomodulatory חלבונים יכול לחסן באופן מקומי את התגובה החיסונית.לדוגמה, ביטוי של cytotoxic T-lymphocyte-ed חלבון 4 אימונוגלובולין (CTLA4-Ig) חוסם את ה- CD28 עלות מסלול HC-Lulatory. Expression של תאים לא ממוגדרים (PD-L-L) לאחרונה מעורבים PD-1 על תאים TMRIgated N.

צילום: Xenoantigens

עבור xenotransplantation - שימוש בכריות חזיר כדי להתגבר על מחסור תורם - עריכת גנטית של חזירים הוא קריטי. CRISPR / CAs9 טכנולוגיה מאפשר ניכוי מדויק של גן α-galactosyltransferase אשר מקודמת את xenoantigen העיקרי ממוקד על ידי נוגדנים preformed אנושי (DGout) נוסף יכול להוסיף חלבונים רגולטוריים משלימים אנושי (CD46, CD55, CD59) כדי למנוע ביטויים משלימים עם סוג 1D) של סרטן בשלב ראשון, 000, הוא זמן קצר לאחר מכן, 000, 000, הוא זמן קצר לאחר מכן, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 של אבטחה, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 זמן קצר לאחר מכן, 000, 000, 000, 000 של אבטחה, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 000 000 000

הקטנת סובלנות מקומית

חלק מהחוקרים הם שדות הנדסה כדי לבודד ציטוקינים רגולטוריים כגון interleukin-10 או שינוי גורם צמיחה גורם-beta. מולקולות אלה לקדם את תא T רגולטורי (Treg) הרחבה ומשנה את האיזון מאפקטים לתגובות רגולטוריות במיקרו-הגרלה של נוגדנים (Ricials) במודלים של נוגדנים, אלה ממונדסים מעוררים סובלנות ספציפית לתורמים, ומאפשרים לאחר מכן גניבת מוטציות בלתי-מדבקות מאותה גישה של נוגדנים: 1FDIFDIFDIFDIFDIFDNSIFDIFDIFDIFDIFDIFD.

הנדסה וחיסון

מחיקת בטא-2 microglobulin מבטלת את כל ה- HLA-E או HLA-G, אשר מעכבת את תאי NK בעוד שמירה על כמה זיהוי תאי NK. אלטרנטיבית, שילוב של מוטציות "מעודנות" ב-HLA-E או HLA-G, אשר מעכבים תאים NK מבלי לגרום ל-Hicialth"לתתתתתתתתתתתתתת" ב-Rept-Ride-HLA יכול להפחית את כל המחקרים של N.com ללא זיהוי מוקדם יותר.

ניכוי סובלנות לסובלנות: ללמד את הגוף לקבל

סובלנות חיסונית אמיתית – שבה מערכת החיסון של המקבל אינה תוקפת את הגרפט בעוד שנותרה פונקציונלית לחלוטין נגד פתוגנים – היא הגביע הקדוש של השתלה. כמה אסטרטגיות להפחתה של סובלנות נבדקות בהקשר של השתלת הlet.

טיפול T Cell Therapy

העברה מאימוץ של טרגס יכול לדכא את תאי T כלורגים. טרגים אוטולוגיים מורחבים ex vivo ו infused סביב הזמן של השתלה.המחקר האחד קבע פרוטוקולים בטיחות לטיפול ב- Tregation בכליות, והוא ניסויים ספציפיים ללטש את הפונקציה Tregive נגד סוכרת מסוג HRV:0Treg-Is TrialFLT:1 הוא הערכה משולבת ושפל של סרטן מסוג ICO-Tregation ב-Tragance (Tagive) עם סוכרת מסוג 1D) הוא אתגר נוגד את ה-Tregation (Tregation) עם סוכרת מסוג 1D) הוא אתגר מתמשך נגד סוכרת (Tregation) הוא מבטיח נוגדת זיכרון מתמשך נגד סוכרת (Tregation) הוא אתגר: 0Tregation) הוא אתגר נגד סוכרת מתמשך נגד סוכרת (Tregation) הוא אתגר הנדסי מתמשך נגד סוכרת (Tregation) הוא אתגר מתמשך נגד סוכרת (Tregation) הוא מתמשך נגד דלקתי) הוא אתגר נגד דלקתיבית (Tregated) הוא מתמשך נגד סוכרת מסוג 1DLCDLCDLCDLCD.

שם מקור: Hematopoietic Chimerism

על ידי שימוש בתאי גזע העצם העצם התורם לצד אליטות התורם, ניתן ליצור מצב של שימריזם מעורב. תאי גזע hematopoietic התורם יחד עם מחצ העצם של הנמען, המוביל לניתוק מרכזי של תאי T תגובת התורם-reactive T in the Thymus. גישה זו הובילה בהצלחה סובלנות בקדמונים לא אנושיים ובמספר קטן של חולים העוברים כעת על בסיס אינסולין נמוך.

תאים דנדריים שמרנים ואנטיגן-ספקלור

שילוב של חסימת עלות (למשל, belatacept) עם היתוך של תאים dendritic tolerogenic יכול לקדם תגובות רגולטוריות. תאים dendritic מטופלים ex vivo כדי לבטא רמות נמוכות של מולקולות עלות ורמות גבוהות של תורמות PD-L1. כאשר מתפורר, הם נודדים לבלוטות לימפה ולהציג אנטיגנים באופן לא פעיל, להמיר תאים רגישים של דלקתיים.

אתגרים ומגבלות

למרות ההתקדמות המרגשת הזו, כמה מהמכשולים נותרו לפני כל גישה אחת יכולה להשיג אימוץ קליני נרחב.

הישרדות לטווח ארוך

גם עם הפרוטוקולים הנוכחיים הטובים ביותר, הישרדות חודרנית היא רק 5-7 שנים. אובדן תפקוד הוא רב-תכליתי, מעורב דלקת כרונית, תשישות מטבולית של תאי בטא, וחיסון חוזר בחולי סוכרת מסוג 1-7 שנים. אסטרטגיות חדשניות רבות נבדקו רק במודלים בעלי חיים קצרים לטווח קצר או עם מעקב מוגבל בבני אדם.

זמינות ביולוגית ופיברוזה

מכשירים אנפסציה, אפילו אלה שנעשו מפולימרים מתקדמים, יכולים להצית תגובה גוף זר המכסה את המרבן עם רקמות fibrotic. מחסום זה חוסם דיפוזיה וכוכבים את השלדים בתוך שבועות עד חודשים.מכשירים עם חומרים נגד חומרים נגד מזהמים כמו פולימרים זרוטרטיים או להטביע אותם עם סוכנים נגד דלקת ריאות הם אזורים פעילים של מחקר.

אספקת חמצן

איסונים הם פעילים מטבולית ודורשים חמצן משמעותי.בכבד, טיפות לקבל חמצן מהמחזור הפורטל, אבל מתח חמצן הוא רק 20-40 מ"מ כספית - מתחת למה שנדרש עבור תפקוד אופטימלי. Encapsulation מכשירים עוד מגבילים דיפוזיה חמצן.פתרונות חדשניים כוללים חמצן ייצור חמצן חומרים ביולוגיים (למשל, סידן peroxide-emed סוכרת), נמלים ישירות חמצן אתרי Amo-חולהדם (avastated) ו-aphed 3 חודשים לפני סוכרתיים) לפתח תאים פגומים עם סוכרתיים שעברו טיפול דם מתמשך (aphicated) ו-Aphed 3Dapemia)

עלויות ו Scalability

רבים מהחידושים האלה מסתמכים על ביולוגים יקרים, טכניקות גינון, או מכשירים מעובדים באופן מותאם אישית.עבור השתלת החתלתול להפוך לטיפול סטנדרטי עבור מיליוני חולים, עלויות חייב לרדת. מיקרו-קלידיים אוטומטיים לציפוי תואם, ייצור צמצם-פרלופ Treg, ו off-the-she-lf cell-dive הוא פתח טיפול סטנדרטי (למשל, תא גזע-derive הוא עלות) להפחתה מוגבלת להורדת תאים (Dupded cell-Dupative Costs) דרך הגדלהתקן סטנדרטית של טיפול סטנדרטית תאים, אשר פותחהתקן, לעומת הגדלהתקן, לעומת הגדלהתקן, לאחר מכן, דרך הגדלהתקן, כלומר, דרך הגדלהתקן, הגדלהתקן, הגדלה-Dup-Dup-Dup-Dup-Dup-Dup-Dup-Dup-Dup-Dup-Dup-Dup-up-up-up-up-up-up-up-Dup-up-up-up-up-up-up-H, הוא פתחהתקן, הוא פתחהתקן, הוא פתחהתקן, הוא פתחהתקן, לעומת זאת, דרך

מיקרוניום Liver Microenvironment

בחירת אתר השתלה נותרה תת-אופטימית.הדלוריד משמש מסיבות היסטוריות ומעשיות, אבל זה חושף את השליות לחמצן נמוך, לחץ גבוה, ואת נווטוקסינים ממריצים מעיים - אתרים אלטרנטיביים - חלל תת-קרקעי, קפסולת הכליות, ואפילו החדר הקדמי של העין - מוערכים.

כיוונים עתידיים: שילוב אסטרטגיות לסינרגיה

הדרך הטובה ביותר להצלחה כוללת שילוב של חידושים מרובים ולא להסתמך על כדור כסף אחד.לדוגמה, ניתן לדמיין פרוטוקול שבו:

  • משטחים של תאי גזע (למשל, מתאים צמחיים מלוטשים) מוערכים גנטית כדי לבטא את PD-L1, HLA-E, או CTLA4-Ig ומחקו את שיעור HLA I.
  • השלידות המובחנות הן מיקרו-נcapsulated בגרסת אלג'ינט העמידה בפני פיברוזיס, עם שיתוף פעולה של IL-10 או מיקרו-חלקיק מעכב של JAK עבור אימונוסקופיה מקומית.
  • המקבל מקבל קורס קצר של הסגר עלות (Batacept) ומיזוג של מכוניות ספציפיות התורמות שהונדסו לבית ה-graft.
  • אתר ההשתלה הוא omentum, prevascularized עם פיגום ביומדן המספק חמצן ל-4 השבועות הראשונים עד שהניאובליקציה מתרחשת.

גישה רב-שכבתית כזו יכולה להפחית את ההתקפה החיסונית לכמעט אפס תוך צמצום השפעות ה-target.The FLT:0Journal of Diabetes review Review על שילוב של טיפולים שילובים של טיפול תרופתי:1 מדגיש מספר מחקרים לפני זמן רב, המשלבים capsulation עם immunomodulation מקומי.

תפקיד של Stem Cell-Derived Islets

השדה משתנה לאט מהסתמכות על תורמי קדמיות למקורות מתחדשים המסופקים על ידי טכנולוגיית תאי גזע. חברות כמו Vertex ו- ViaCyte יש תוכניות קליניות באמצעות תא גזע רב-מדור מפואר-מנטלית או תאים דמויי בטא-דלקתיים, תאים אלה יכולים להיות מהונדסים גנטית לפני השתלה, פתח את הדלת לקווים אוניברסליים כי חוסר immuno-in-in-in-x-in-in-in-in-in-in-in-in-in-to-in-in-in-in-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to-to

מעקב מתקדם

אזור חשוב יותר הוא ניטור חיסוני בזמן אמת כדי לזהות דחייה לפני זה גורם נזק בלתי הפיך.ביומרק דחיית חשבונות כגון DNA ללא תאים ספציפיים, ציטוקינסes בדם הפורטל, וחתימות מיקרו RNA מאומתים. ⁇ המונית ופלטפורמות מיקרופלודיסטיות יכולות יום אחד לאפשר הגנה עצמית יומית, מה שגרם התערבות מוקדמת כגון הגדלת חומרים כימיים או אספקת תרופות אלקטרוניות אחרונות של כלי פתור אחד:

אינטליגנציה מלאכותית ודיכוי אישי

אלגוריתמי למידת מכונות מפותחים לחיזוי הסיכון הדחייה בהתבסס על חוסר התאמה שלילי של התורם, פולימורפיזם גנטי, ונתוני ניטור חיסוני מוקדם יכולים להתאים את עוצמת האימונופול והמשך לכל מטופל, צמצום יתר החיסון יתר על המידה ו הרעילות הקשורות ל-FLT:0TITAN REFLT:1 הוא הערכה לפרוטוקול AI- AI המונעים התאמה של השתלות נתונים דומים;

מסקנה

הפחתת דחייה בהשתלת תאיים אינה רק מטרה טכנית – המפתח שמפתח את הפוטנציאל המלא של טיפול סלולרי לסוכרת.החידושים המתוארים כאן – מונעים את אימונוספירציה, התעלות, שינוי גנטי, סובלנות חיסונית, ו ניטור מתקדם - מייצגים התכנסות של אימונולוגיה, חומרים, עריכת נתונים וניתוחים.