מה זה חלבונים ולמה זה משנה?

חלבונים מתאר את נוכחות של חלבון עודף, במיוחד אלבלין, בשתן.כליות בריאות פועלות כפילטרים מדויקים, שמירה על חלבונים חיוניים בזרם הדם ומאפשרות למוצרי פסולת לעבור. כאשר הגמולולי - יחידות המסנן הזעירות בתוך הכליות - ניזוקו, הם הופכים דליפים, ומאפשרים חלבון לזרום לתוך השתן.

חלבון Chronic קשורה עם מגוון רחב של הפרעות, כולל nephropathy סוכרת, נפרצית יתר לחץ דם nephrosclerosis, gglomerulonephritis, ו lupus nephritis.אם נשאר ללא טיפול, דליפות מתמשכת מחמירה את הנזק הכליות, מאיצה את הירידה בשיעור הסינון הגלובארי (GFR), מעלה את הסיכון של אינדיקטורים משמעותיים של מחלת דם קרדיווסקולרית (DIS) היא 10% סיכון גבוה ביותר של סיכון גבוה ביותר של חלבון אחד (Dia) הוא 10%) הוא סיכון כלכלי שלילי ביותר של חלבון אחד (Dide) הוא סיכון גבוה ביותר של חלבון הוא 10%).

אסטרטגיות טיפול נוכחי להתמקד בשליטה על הגורם הבסיסי - בקרת גלוקוז בדם זרז סוכרת, ניהול לחץ דם, והשימוש ב- ACEFLT:0renin-angiotensin-aldosterone מערכת (RAAS) חוסמי דם LT:1 כגון מעכבי ACE או ARBs. תרופות אלה להפחית לחץ תוך הדבקה צנועה של חלבון, אך לעתים רחוקות הם עדיין פיתחו נזק לכליות או השתלות דם.

נוף לטיפול נוכחי: סימפטומים ניהוליים ללא תיקון קטינים

בעוד מעכבי RAAS נשארים אבן הפינה של ניהול החלבון, ההשפעה שלהם מוגבלת.

  • (FLT:0 ,Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) מעכבים של ®FLT:1 (למשל, dapagliflozin, empagliflozin) הראו יתרונות הגנתיים של גלוקוז מופחת.הם להפחית לחץ תוך-קרב, ועכשיו מומלץ לחולים עם סוכרת או ללא סוכרת.
  • (FLT:0) סוכנים מדכאים של Immunosupup (FLT:1) (קורטיקוסטרואידים, מעכבי calcineurin, mycophenolate mofetil) משמשים במחלות גלומרריות דלקתיות כגון lupus nephritis או vasculitis.יעילותם משתנה, והשימוש ארוך טווח נושא תופעות לוואי משמעותיות.
  • (FLT:0) שינויים דיטריים (FLT:1) כגון דיאטות חלבון נמוך, הגבלת מלח וקושרי פוספט יכולים להאט את ההתקדמות אבל לעתים קרובות קשה לשמור.
  • (FLT:0) קולטני אנדאתלין antagonistsph:1 ; כמו אנטרנסן נמצאים בחקירה והם הראו הבטחה להפחית את אלבינוורויה במחלת כליות סוכרתית.
  • (FLT:0Mineralocorticoid קולטני אנטגוניסטים FLT) 1:1 (finerenone) אושרו גם עבור CKD סוכרת סוג 2, המציעה הפחתה נוספת של חלבונים.

למרות האפשרויות הללו, תת-קבוצה גדולה של חולים לא משיגה הפחתה נאותה בחלבון.יתר על כן, אף אחד מהטיפולים הללו לא פגום בגרוטולי או להחליף ערפיליות אבודות.כאן פרדיגמת הרפואה ההתחדשותית – וריפוי תאי גזע בפרט – ללא גישה שונה מהותית: לא רק ניהול סימפטומים, אלא גם שחזור מבנה ותפקוד באופן פעיל.

טיפול ב-Stem Cell Therapy: A Primer

תאים סטרם הם תאים לא מזוהים המסוגלים לחדש עצמי ובדל לתוך סוגים תאים מיוחדים.המטרה של טיפול תאי גזע במחלת כליות היא להחליף תאים פגומים, לבודד דלקת וליצור מיקרו-סביבה הניתנת לתיקון רקמות.בניגוד לתרופות מסורתיות שמכוונות מסלולים מולקולריים בודדים, תאי גזע יכולים להפעיל השפעות מועילות בו-זמנית, מתנהגות כמקור חלופי ומערכת אספקה לגורמי הגנה.

סוגים של תאים Stem המשמשים במחקר

  • (FLT:0) תאי גזע מינכימיים (MSCs)veFLT):1: דרבירד מח העצם, רקמת אדניאק, טבורי, או pulp שיניים. MSCs הם הנפוצים ביותר במחלת כליות בשל תכונות אימונומטריות ואנטי דלקתיות, אימונוגניות נמוכה, וקלות יחסית של בידוד סודי, שיכולה לקדם את גורמי הישרדות מחוסנים וחוסנים, בנוסף לזיהומים של MSC, כדי לקדם את רמת הישרדות , למניעה, לתפקודי דם סודיות, ואנטי-סיבית, לזיהומים של MSC, למניעה, למניעה, למניעה, למניעה, למניעה של מחלות פרמקבת, למניעה, למניעה, לתפקוד נוגדנים.
  • (FLT:0) ,Induced pluripotent תאי גזע (iPSCs) 1Felo: תאים סומטיים למבוגרים מתוכנת למצב דמוי עוברי. iPSCs ניתן להרחיב ללא הגבלת זמן ולבודד לתוך סוגים של תאים הכליים כגון podocytes, תאי פרוקסימלקול, או אפילו איברים ויזואליים מורכבים.
  • (FLT:0) תאי גזע אמבריים (ESCs)BuildFLT) 1:1: תאים פלוריפוטנטיים שמקורם במסה הפנימית של תאי הפיצוץ.בעוד שהם תכליתיים מאוד, השימוש שלהם עומד בפני מכשולים אתיים ודחייה חיסונית פוטנציאלית.רוב המחקרים הנוכחיים עברו לעבר MSCs או iPSCs עקב אתגרים אלה.
  • תאים פרוגנסטור כללי 1FLT: תאי גזע בתוך הכליה עצמה, חשב לשחק תפקיד לתיקון לאחר פציעה חריפה. הפוטנציאל הטיפולי שלהם נשאר פחות מאופיין, אבל הם עשויים להציע גישה ממוקדת יותר.

מכניזם של פעולה בחלבון

תאי גזע, במיוחד MSCs, חלבון לחימה דרך מספר מסלולים מתורגמים.התרומה היחסית של כל מנגנון עשויה להשתנות על ידי סוג תאים, שלב מחלה, ותוואי המשלוח.

  1. (FLT:0) תופעות לוואי של אנטי דלקתיות (TNF ⁇ , IL-1β) תוך קידום ציטוקינים נגד דלקת נגד דלקת (IL-10, TNF ⁇ , IL-6, IL-1β) תוך קידום ציטוקינים אנטי דלקתיים (IL- 10, TGF ⁇ ) זה מקטין את הנזק המחוספס של החיסון לעתים קרובות כי מניעים מסוכנים בתנאים כגון דלקתיים כגון דלקת ריאות (Iphergpathy) או Ipheritis).
  2. (FLT:0) ,ImmunomodulationFLT:1: MSCs מעכבת את התפוצה תאי T-cell, Modulate dendritic cell maturation, וגורם לתאי T רגולטוריים (Tregs) ב-gloulonephritis אוטואימוני, זה יכול לעצור את ההתקפה על רקמות ולקדם סובלנות.
  3. (FLT:0) פעילות אנטי-פרוביטית (FLT:1): על ידי סודיות מתכתלופרוטאינים (MMPs) והורדת אות TGF ⁇ , תאי גזע יכולים להפחית את הפירוק של מטריצה סלולרית נוספת ולמנוע גלוקוזקלרוזיס - גורם מרכזי של חלבון בלתי הפיך.
  4. (FLT:0) תמיכה פריגנטינית ואנגוגנזהארטריפוץ:1: MSCs לשחרר גורמי צמיחה (VEGF, HGF, IGF-1) אשר להגן על פודציטים, לשפר מיקרו-מיקרו-מיקרו-שחון, ולתמוך בהישרדות של תאי הכליות הקיימים.
  5. (FLT:0)העברה לתוך תאי הכליות: בחלק מהמחקרים, MSCs או iPSCs הוכח לשלב מבנים גלומרריים ולבטא סמנים פודציטים, להחליף ישירות תאים אבודים.עם זאת, התרומה של הבחנה ישירה לשיפור פונקציונלי שנוי במחלוקת; השפעות פרקרין הן ככל הנראה דומיננטיות ביותר מודלים שפורסמו.

עדויות קליניות ורפואיות

גוף גדול של עבודה פרה-קלינית הוכיח כי טיפול בתאי גזע יכול להפחית חלבון ולשפר את תפקוד הכליות במודלים בעלי חיים של CKD. לדוגמה, במודל עכברוש של נמטופתיה סוכרתית, אינפוזיה מערכתית של MSCs הורידה את אלבומין של MSCs משופר על ידי יותר מ -50% בהשוואה לפקדים, מלווה על ידי היפרטרופיסיקה מופחתת ופחות פוציטים של חלבון נוזלי, דווחוטיס (דלקת הרחם שלו), ומודלים של חלבון נוזלי), גרורתיים של דלקת ריאות מופחתת הרחם שלו, 000.

ניסויים קליניים בבני אדם עדיין בשלבים מוקדמים, אך הנתונים הראשוניים מעודדים. A 2020 סקירה שיטתית של 14 ניסויים מעורבים טיפול MSC עבור CKD מצאו כי רוב המחקרים דיווחו על ההפחתה בחלבון או שיפור ב eGFR, אם כי גודל משמעותי של 14 ניסויים בולטים I /II העריכו את כל ה- MSCs המוחות בחולי סוכרת 23 ו הראו ירידה משמעותית באלבומם של 12 שבועות לאחר מכן, לאחר טיפול אקראי של 12.

עם זאת, ניסויים אלה מוגבלים על ידי גודל מדגם קטן, חוסר עיוור, ואוכלוסיות חולניות heterogeneous.הניסוי הגדול ביותר עד כה - FLT:0) ânPHSTROMIRLT 1 מחקר (EU ממומן) - הוא עכשיו לרשום חולים להעריך טיפול MSC בשלב 3b-4 עם תוצאות חלבון צפויים בשנת 2025 -26 ניסויים מתמשך אחרים הם חקר תאים s-Cdrdricdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrd.

אתגרים לOvercome

למרות ההבטחה, תרגום של טיפול בתאי גזע מספסל למיטה לחלבון אלומיניום פרצופים מכשולים בלתי אפשריים:

  • (FLT:0) חששות בטיחותיים (FLT:1): פוטנציאל לגידוליגניות, במיוחד עם תאי גזע בשפע (iPSCs, ESCs) אפילו MSCs, אם כי בדרך כלל נחשב בטוח, היו קשורים עם היווצרות רקמות ectopic במקרים נדירים.Rirous preclinical Preclinical Preronal Preronic Preronal Preronal Preronal Preronic Preronic Preronal Preronal Preronal Preiation פרוטוקולים הם חיוניים.
  • (FLT:0) דחיית דחיית הכחשה: Allogeneic MSCs נחשבים חסיניים-פריווילג, אבל זה לא מוחלט. מינונים חוזרים עלולים לעורר תגובה חיסונית, צמצום יעילות תאים אוטולוגיים למנוע זאת אבל עשוי להיות לא מתפקד בחולים עם מחלה כרונית עקב אותה פתולוגיה הבסיסית.
  • (FLT:0) שיטות נפרדות (Delivery MethodFLT:1): הזריקה הפנימית האינטגרטיבית מובילה למלכודת הכפומית של רוב התאים, עם רק חלק קטן מגיע הכליות. הזרקת אינפרא-ארט לתוך עורק הכליה מחדש משפר את ההגרלה אבל הוא יותר. biomaterials, hydrogels, ו- scaffolds הם נחקרים כדי לשמור על תאים באתר של פציעה ארוכה ושיפור רבת.
  • (FLT:0Cell התעקשות ותחריט מחדש 1) : רוב MSCs מבולבלים מתים בתוך ימים בשל המיקרו-סביבה העוינת של רקמת פגועה - היפוקסיה, דלקת, ו הלחץ החמצן. Enhancing הישרדות באמצעות תנאי מקדים (hyxia, גורמי צמיחה) או הנדסה גנטית (מעל גנים פרו-survival) הוא תחום מחקר פעיל.
  • (FLT:0) איכותיות וסטנדרטיזציה:1IR: ייצור מוצרים תאי גזע עקביים באיכות גבוהה הוא מאתגר.ריאציות בתנאי תרבות, מספר מעבר, ומקור התורם יכול לשנות את העוצמה.השדה זקוק בדחיפות לכפירה סטנדרטית ומסגרות רגולטוריות כדי להבטיח תוצאות ניתנות לשיפור במחקרים.
  • (FLT:0) סוגיות אתיות ורגולציה (DLC):1הההשימוש ב- ESCs נשאר שנוי במחלוקת בתחומים רבים.עבור iPSCs ו- MSCs, רגולציה כמו מוצרי רפואה המבוססים על תאים דורשת ניסויים קליניים יקרים וארוכים להסמכת שיווק.

כיוונים עתידיים

החוקרים רודפים מספר אסטרטגיות כדי להתגבר על המכשולים האלה ולהאיץ את התרגום הקליני:

שילוב האנסים

תאי גזע עשויים להיות יעילים ביותר כאשר בשילוב עם תרופות קיימות. Co-administration עם מעכבי SGLT2, חוסמי RAAS, או סוכנים אנטי-פרוביטיים יכולים לספק הטבות סינרגיסטיות.לדוגמה, מחקרים פרה-קליניים המשלבים MSC עם ראפמיצין נמוך הראו שיפור autophagy ושיקום טוב יותר של MSC עם חקירה טובה תחת ⁇ .

ג'ין - The Stem Cells

CRISPR / CAs9 טכנולוגיה ניתן להשתמש כדי לשפר את תכונות תאי גזע. MSCs יכול להיות מונדס כדי לבטא over-inflammatory cytokines (IL-10) או לדפוק גנים מעוררים הכרה חיסונית, שיפור התמדה. עבור מחלות כליות גנטיות כגון תסמונת Alport או מחלת כליות פוליציסטיות, IPSCs נגזר מחולה יכול להיות לתקן vivoiation לפני שינוי תאים בריאים עבור השתלת לכליות.

רנואידים ו-Bioengineered Kidneys

iPSCs ניתן להבחין בין 3D כליות איברים המכילים podocytes, פרוקסימאל אמבטיות, איסוף דוקטרקטים. בעוד היום קטן מדי להשתלה (מאזניים בקנה מידה), איברים משמשים מודלים חזקים עבור בדיקות סמים ומחקרים מנגנון מחלה.בעתיד, איברים גדולים יותר או מפוסקים מופרעים פגומים יכול לספק רקמות כדי לפתח נוירונים.

תוספות סלולריות כמו חלופות ללא תאים

רוב ההשפעה הטיפולית של MSCs מגיעה מהסודומה שלהם - חומרים ומיקרואורגניזמים עמוסים חלבונים, mRNAs ו microRNAs. אלה vesicles יכול להיות מבודד, מאוחסן, ונוהל ללא הסיכונים הקשורים תאים חיים (סרטן, דחייה חיסונית) מחקרים מוקדמים במודלים של בעלי חיים להראות כי MSC-divedricles יכול להפחית חלבון ביעילות כמו תאים קליניים.

רפואה אישית

תאי הכליות של iPSC היו מספקים באופן תיאורטי התאמה אימונולוגית מושלמת וחיסול דחייה.עבור חולים עם מוטציות גנטיות ספציפיות שגורמות לחלבוןuria (למשל, מוטציות פודוקטין שגורמות לתסמונת נויפילרוטית מולדת), iPSCs מתוקנת גנטית יכולים להיות נבדלים לפודוציטים וגישה מושתלת מחדש.

מסקנה

טיפול בתאי גזע מייצג שינוי פרדיגמטי בטיפול בחלבון ומחלות כליות כרוניות.על ידי התייחסות לסיבות השורש - דלקת, פיברוזיס, ואובדן תאים - במקום פשוט ניהול סימפטומים, גישה זו יש פוטנציאל לעכב או אפילו הפוך התקדמות המחלה. נתונים קליניים מוקדמים הם מבטיחים, אבל אתגרים מדעיים, טכניים ורגולטוריים משמעותיים להישאר בעשור הבא יהיה קריטי, מבוקר היטב לקבוע יעילות ופתרון יעיל של אוכלוסיות מתקדמות, אם הן יכולות להיות טיפול תרופתי, ללא סיכון חדש של תאים.

(ב) ראו את הסקירה של החלבון (FLT:0) של חלבון אוריה FLT:1, AFLT:2 Nature Reviews Nephrology Review on cancer in כליות DiseaseFLT 3: and the FLT:4NEPHSTROM trial on ClinicalTrials.govFLT:5 ).