הבנת הרוקחוקינטיים של Insulin במערכות סגורות

מבוא

מערכות משלוח אינסולין סגורות, המכונה לעתים קרובות מערכות pancreas מלאכותיות, משלבות צגים גלוקוז רציף (CGMs), משאבות אינסולין, ולשלוט אלגוריתמים לאספקת אינסולין בזמן אמת.מערכות אלה הראו שיפורים משמעותיים בשליטה גליקוליקמית, צמצום זמן ב hyperglycemia ו hypoglycemia בעוד הגדלת זמן בטווח עבור אנשים עם סוכרת סוג 1.עם, עם זאת, הביצועים שלהם תלוי במידה רבה על איך זה פועל באופן ברור של אינסולין, לאחר טיפול תרופתי, כלומר, טיפול תרופתי, הוא מאפשר טיפול תרופתי מדויק יותר, טיפול תרופתי.

מה זה Pharmacokinetics?

תרופות רוקחוניות (PK) מתארות מה הגוף עושה לתרופה לאורך זמן.ל אינסולין, ארבעת התהליכים העיקריים הם:

• (ב) ,0) ,AbsorptionFLT:1 - השיעור שבו אינסולין נכנס למחזור הדם מהרקמות התת-קרקעיות.
• (FLT:0)DistributionFLT:1 - התפשטות אינסולין בכל הגוף, המחייב קולטני אינסולין על רקמות יעד (muscle, fat,כבד).
• (FLT:0) מטבוליזם (MetabolismFLT:1) - התמוטטות אינסולין, בעיקר על ידי אנזימים של אינסולין על ידי אינסולין על ידי הכבד, הכליות, ורקמות היקפיות.
• (ב) ,0) ,התפרקות של אינסולין ומטבולטים שלה, בעיקר באמצעות הכליות.

בהקשר של ניהול סוכרת, ההיבט הרלוונטי ביותר הקליני של PK הוא פרופיל זמן פעולה - כמה מהר אינסולין באחול מתרחשת, כאשר הוא מגיע לשיא, וכמה זמן זה נמשך. עבור מערכות לולאה סגורות, פרופיל מהיר ויעיל של זמן פעולה בזמן הוא חיוני כי האלגוריתם ברציפות לסווג מנות אינסולין המבוססות על מקרי גלוקוז אחרונים וחיזוי הצרכים העתידיים.

Insulin Pharmacokinetics in Closed Loop Systems

חוסר יכולת

הזרקת תת-עור או אינפוזיה נותרה המסלול הסטנדרטי למשלוח אינסולין במערכות לולאה סגורות. ⁇ Absorption מושפע ממספר משתנים: אינסולין פורמולה, אתר הזרקת דם מקומי, קומפוזיציה רקמה, ונוכחות של lipohypertrophy (אזורים אלומיניום של הצטברות שומן מ זריקות חוזרות ונשנות) או במהירות של אינסולין (Lsproprosprospros), כגון לימפוזה, כמו ליפט, gluine, במהירות, במהירות, ו-Factine) במהירות של 10 פעמים נוספות (למשל, במהירות גבוהה יותר) עם ירידה של צריכת קלוריות).

שיעור ההימנעות גם תלוי בנפח האינסולין הנמסר.התמונים גדולים לארוחות עשויים להיספג לאט יותר מאשר מינונים קטנים של תיקון רציף אינסולין תת-עורי (CSII) באמצעות משאבה משתמשת בקצב בזיליקה קבוע, אבל נפח היומי הכולל הוא מתון.התקדמות במיקרו-דוסינג ואינסולין מרוכז (U-200, U-300) נחקרת כדי למזער את נפח ולשפר את הקליטה.

הפצה ופעולה

לאחר שנספג, אינסולין נכנס לפורטל והמחזור המערכתי.בניגוד לאינסולין אנדוגנית שהוסתרה ישירות לתוך דליק הפורטל, אינסולין מנוהל באופן תת-עורי נכנס לראשונה למחזור המערכתי, המוביל להתפלגות מאוחרת פחות פיזיולוגית לכבד.זה "היפרינסולינמיה היקפית" זה נמשך אפילו למגבלה מוכרת, אך אלגוריתמים סגורים יכולים לפצות חלקית על ידי התאמת התזמון וכמות ההתפלגות האינסולין.

מטאבוליזם ודחייה

אינסולין הוא בעיקר metabolized בכבד (כ 50-60%) וכליות (30–40%), עם השאר שבור ברקמות היקפיות.קצב ההנקה המטבולית מושפע מזרימת דם hepatic, תפקוד חוזר, נוכחות של נוגדנים אינסולין מינימלית, אך טיפול מינימלי של אינסולין (כולל מחלה כרונית), ניקוי אינסולין מופחת, מוביל לפעולה ממושכת וסיכון מוגבר של hypoglycemiad) עבור תפקוד כפול של תפקוד הדם, אך טיפול תרופתי (a) עבור רמות נמוכות מדי יום.

המונחים: closed Loop Systems

ניתוח מהיר-פעולה

לולאות העיקריות של טיפול לאינסולין סגור הן אנלוגיות מתקדמות: אינסולין מכסה (Humalog), אינסולין אספרסה (NovoLog), וגלוסטין (Apidra) כל השלושה יש פרופילים דומים PK / PD: תחילת 10-20 דקות, שיא 1-2 h, משך 3-5 h הם מתאימים עבור המערכות, אבל עדין קיים, לדוגמה, ל- pstlin הוא מכיל מעט יותר זמן טיפול תרופתי (Lygine) אבל לאחרונה יש כמה מחקרים מהירים יותר.

Insulins

Insulin U-200 (Humalog 200) ו U-300 (Toujeo, Basaglar) משמשים בעיקר לטיפול בבזיליקה בזריקות, אבל במערכות לולאה סגורה מבוססת משאבה, U-100 נשאר סטנדרטי כי משאבות מודבקות עבור ריכוז זה.עם זאת, משאבות אינסולין מרוכזות עלולות להפחית את תדירות ההריסה של היתוך ב כרכים גבוהים נמסר.

השוואה בין Onset, Peak, and Duration

אנלוגיה מהירה סטנדרטית לוקחת בערך 10-20 דקות כדי להראות אפקט גלוקוז, שיאים ב 60-90 דקות, וחוזרת לבסיס על ידי 4-5 h. Ultra-rapid ניסוחים מראים אפקט גלוקוז בתוך 4-8 דקות, שיא ב 40-60 דקות, ויש להם קצת יותר זמן קצר (3.5-4 h) זה יכול להיות יתרון במערכות סגורות כי זה להפחית את הסיכון של "ק" מוקדם יותר, כאשר הם מופיעים מוקדם יותר אלגוריתם.

• (FLT:0) אינסולין regular אינסולין (U-100)FLT:1: תחילת 30-60 דקות, שיא 2-4 h, משך 6-8 h
• (ב) ⁇ :0) ליספרו/אספה/גלוליסין (Glulisine) 1:1: תחילת 10-20 דקות, שיא 1–2 h, משך 3–5 h
• (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
• (ב) ⁇ :0 (Ultra-Rapid Lispro) 1Feloph: תחילת 4-8 דקות, שיא 40-60 דקות, משך 3-4 h

ערכים אלה הם ממוצעים; ריקנות אישית היא משמעותית בשל הגורמים המתוארים להלן.

גורמים המשפיעים על Insulin Pharmacokinetics

אתר אינטרנט

קצב קוצר ראייה משתנה על ידי אתר הזריקה: הבטן מספקת את הקליטה המהירה והעקבית ביותר, ואחריו זרועות, ירכיים, ו Buttocks. עבור משתמשי משאבה, מערכת ההיתוך בדרך כלל ממוקם בבטן או באזור הירך. רוטציה של אתרים הוא קריטי למנוע כיפת שפתופרית, אשר יכול לעכב ולשנות באופן בלתי צפוי את הקליטה ביצועים.

פעילות גופנית

פעילות גופנית מגבירה את זרימת הדם לאזור מוזרק, מהירות ספיגה ושיפור הרגישות לאינסולין. במערכות לולאה סגורות, זה יכול להוביל להתאמה אם האלגוריתם אינו מהווה פעילות מתקרבת.מערכות רבות כוללות כעת "מצב הפעלה" אשר מעלה גלוקוז יעד ומפחית את העברת האינסולין.

חיקוי

מדיס גבוה בשומן וחלבון להאט את הייבוש גזי, מעכב את שיא הגלוקוז. עם זאת, פרופיל הקליטה אינסולין נשאר ללא שינוי.דיוציאציה זו עלולה לגרום hypoglycemia מוקדם אם הבולוס ניתנת מהר מדי או מאוחר מדי היפרגלימיה אם ספיגת ארוחה עולה על הפעולה אינסולין מתקדמת לולאה סגורה להשתמש אלגוריתמים בשימוש הודעת הארוחה, ובמקרים מסוימים, התכלת מזון לשינוי מודלים לאספקת אינסולין.

פורמולה אינסולין וריכוז

כאמור, ניסוח הבדלים משנה.מעבר מהיר לעומת אולטרה-אנס, נוכחות של המצאות (למשל, nicotinamide, treprostinil) משנה ישירות קיננטיקה. ריכוז אינסולין גם משפיע על PK: ריכוזים גבוהים יותר (U-200, U-300) יש יחידת ספיגה איטית יותר עבור נפח עקב יחס שטח מופחת שטח-tovolume כאשר הוא מופקד ברקמות אלה הוא עדיין לא מוגבל, אבל משאבות אינסולין, אבל לא סגורה.

זרימת דם מקומית וטמפרטורות

גורמים הגדלים את זרימת הדם המקומית - חימום, עיסוי, דלקת - ספיגה מוצלחת. קר, vasoconstriction, או רקמת צלקת להאט אותו. מקלחת חמה או סאונה זמן קצר לאחר בולוס יכול לגרום hypoglycemia מהירה. כמה מערכות לולאה סגורה לחקור חיישנים טמפרטורה באתר ההיתוך כמו קלט לאלגוריתמים.

מדד Skin Thickness and Body Mass Index

עומק רקמות סובכות משתנה. אצל אנשים רזים, אינסולין עשוי להיות מוזרק לתוך רקמת intramuscular, אשר סופגת מהר יותר ולא צפוי.בשמנת יתר, רקמת אידיוט עבה יותר יכול להאט ספיגה. פעוטות ואוכלוסיות מתבגרות יש עובי עור שונה, המשפיע על מערכות לולאה סגורה PK.סגור המיועד לילדים חייב לקחת בחשבון עבור ספיגה מהירה יותר ורגישות גבוהה יותר.

אינטגרטיביים ל-Lotgorithms

בקרת מודלים חיזוי לעומת Proportional-Integral-Derivative

שתי אסטרטגיות בקרה עיקריות משמשות במערכות לולאה סגורות. Proportional-integral-derivative (PID) אלגוריתמים להתאים את העברת האינסולין בהתבסס על טעות הגלוקוז הנוכחית, שגיאה מצטברת וקצב השינוי.PID הוא פשוט אך אינו משלב במפורש מודל PK.מודל בקרה חיזויית (MPC) משתמש במודל דינמי של עיכובים גלוקוז-אין - לעתים קרובות תא בקרה PK/PD - כדי לנבא את רמות הסוכר בדם ולטפל ב- C-אוסטרומטרידות, כמו רמות טיפוליות (C) משופרות, טיפוליות, טיפוליות, טיפוליות, טיפוליות (C) הוא טוב יותר טוב יותר טוב יותר, כמו C-D (MPC) הוא יעיל יותר טוב יותר טוב יותר, טיפוליות) הוא יעיל יותר טוב יותר טוב יותר טוב יותר, טיפוליות, ורמות בקרה אופטיות ב-D) הוא משתמש במודל דינמי של אינסולין (MPC) של אינסולין, ורמות בקרה מסחריות.

מודל פעולות Insulin

כדי לבנות מודל PK מדויק, עקומת הפעולה אינסולין חייבת להיות פרמטר. גישות נפוצות להשתמש מודל שתי-תחרות (subcutaneous depot and פלזמה) או מודל חד-שלבי עם שיעור הקליטה קבוע (ka) ושיעור חיסול קבוע (ke) זמן השיא והמשך מוערכים בנתונים קליניים.עם זאת, פרמטרים אלה משתנים על ידי אדם ולאורך זמן כדי לשפר את הרגישות, אלגוריתמים מתמידים, להעריך באופן קבוע יותר מאשר גלוקוז, לאחר אבחון מהיר יותר מאשר בדיקת גלוקוז, לאחר אבחון מוקדם יותר מאשר גלוקוז, לאחר אבחון מוקדם יותר מאשר בדיקת מוקדם יותר מאשר גלוקוז מוקדם יותר מאשר בדיקתומטרידנציה מהירה יותר מאשר גלוקוז.

חשבונאות עבור Intra-Invidual Variability

אפילו בתוך אותו אדם, אינסולין PK יכול להשתנות יום-יום בשל אתר הזריקה, פעילות, ארוחות, מחזורי הורמונלי (למשל, גירוד) מערכות לולאה סגורות לרוץ על הפעלה 24/7 יכול להתאים לאט לאט, אבל שינויים פתאומיים (למשל, החל עירוי חדש שנקבע באתר אחר) דורש את האלגוריתם כדי ללמוד מחדש.כמה מערכות מהירות המשתמש להיכנס לאתר או לזהות שינויים מתקדמים בגירסת אינסולין.

אתגרים וכיוונים עתידיים

עיכובים מקיפים ומסרים לגי

גם עם אינסולין אולטרה-רפואי, יש עדיין פיגור בין 10-15 דקות בין משלוח אינסולין subcutaneous ועלייה גלוקוז.בנוסף, חיישני CGM מודדים גלוקוז בין-סמכותי, אשר מדביק גלוקוז בדם על ידי 5-10 דקות. בשילוב, הלג יכול לגרום oscillations vastation.

מערכות כפולות-Hormone

הוספת glucagon למערכת לולאה סגורה (bi-hormonal) יכול למנוע מינון יתר אינסולין ולהגן מפני hypoglycemia. Glucagon יש PK שלה: התחלה מהירה (1-2 דקות) ומשך קצר (~15-30 דקות) תוך הפחתה של שני הורמון PK פרופילים לתוך MPC אחד הוא מורכב אך מבטיח.מחקרים מראים כי מערכות דו-ורליות להשיג > 90% בטווח כפול, אך דורשות, אך הן דורשות גליקויים, אך הן דורשות משאבות תכיפות גליקויים תכיפות.

תרופות pharmacokinetics

אין שני חולים בעלי יכולת דומה PK. Age, מין, אתניות, גנטיקה, ותחלואה בכל המשפיעים על נקה אינסולין ורגישות. למידת מכונה מוחלת על CGM ומשאבת היסטוריה כדי ליצור מודלים מותאמים אישית PK שעדכון בזמן אמת. לדוגמה, רשתות עצביות חוזרות יכולות לחזות גלוקוז עם דיוק גבוה רק באמצעות נתונים של אינסולין וגלוקוז, באופן לא הגיוני ללמוד את דגמי PK / אלה "קודמים" יכול לפרש מודלים מסורתיים כדי לפרש מודלים "תיקים" אבל" כדי לפרש מודלים מסורתיים יותר.

אולטרה-פטר ופורמולות אפשריות

חוקרים מפתחים אינסולין עם זמנים ראשונים של 1-2 דקות ומשך של 1–2 שעות, בעצם מחקים את פרשת האינסולין הטבעית הפרנדנטלית. אינסולין מושתלת (למשל, Afrezza) יש התחלה מהירה עוד יותר (3-4 דקות) אבל ספיגה משתנה ואפקטים חמורים של צד כפול.שלב אינסולין לחסרי בית עם תת-קרקעי יכול ליצור הודעת שתן סגורה לחלוטין, אך ורקמות.

מסקנה

Pharmacokinetics שוכנת בלב של משלוח אינסולין סגור.כל רכיב - החל מבחירה של ניסוח אינסולין לתכנון אלגוריתמי בקרה - תלוי בהבנה כיצד אינסולין נספג, מבוזר, מטבולד, ומפוכח. כמו אינסולין אולטרה-רפואי להפוך לאינסולין מאומצת יותר והופכים אלגוריתמים חד-משמעיים יותר, מערכות לולאה סגורה ימשיכו לשפר את תוצאות הגלוקוז ולהקטין את הנטלסטרד להמשיך במחקר לדגמים מותאמים אישית, לשיטות טיפוליות, ולהטמיעופתיל, לשיטות טיפוליות, ולהטמיעוכות-אווירה, ולהטמיעוכות מרפאות עמוקות יותר, ולהטמיעוכות-אוויר, ולהטמיעוכות מרפאות, כדי להביא לנו שיטות טיפוליות, ולהטמיעוכות מרפאות, ולהטמיעוכות-אוויריות, ולהטמיעוכות-אוויריות, ולהטמיעוכות-אוויריות, ולהטמיעוכות-אוויריות, כדי להתאים לנו שיטות טיפוליות, ולשלב מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מרפאות מותאמות באופן מלא

מקור:0 (ב) 1

• (ב) ,0) האגודה האמריקנית לסוכרת - אינסולין ודברים נוספים
• (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
• (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
• (ה- FDA) מה זה מערכת מחשוב מלאכותית?