Table of Contents

התפקיד הרחב של SGLT2 Inhibitors in Liver Health

סוכרת היא הפרעה מטבולית כרונית המשפיעה כיום על יותר מ-500 מיליון מבוגרים ברחבי העולם, עם תחזיות ממשיכות לעלות. בעוד ששליטה גליקוליקמית נותרה אבן הפינה של ניהול סוכרת, רופאים מכירים יותר ויותר כי המחלה לעתים רחוקות נוסע לבד.בין השכיחות וה קליניות המשמעותיות ביותר שלה היא מחלה כבד שומנית לא אלכוהולית (NAFLD), מונח של ספקטרום של מצבים כבדים החל מדלקת ריאות פשוטה יותר, עם דלקת ריאות דלקת ריאות 2, גם עם דלקת ריאות מסוכנת יותר, 000 דלקת ריאות (N) עם דלקת ריאות דלקת ריאות דלקת ריאות 2 טראומה) ו אטומית 2 טראומה).

בשנים האחרונות, שיעור של תרופות להורדת גלוקוז הנקראות Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) מעכבים תפס את תשומת הלב של אנדוקרינולוגים והפטרולוגים כאחד שפותחו במקור עבור אפקט הפחתת הגלוקוז החזק שלהם באמצעות הסרת גלוקוז חוזרת, סוכנים אלה - הם גם מדגישים את הכבדים ואת הכבדים באופן משמעותי יותר, אבל עכשיו מציע שיפור משמעותי של כבד רגישה, אפילו יותר, אבל זה עשוי לפתח את היתרונות הבריאותיים קריטיים.

הבנת SGLT2 Inhibitors: Mechanism, Pharmacodynamics ו- Key Agents

מעכבי SGLT2, המכונה לעתים קרובות gliflozins, שייך לשיעור של תרופות אנטי-דלקתיות אוראליות שמכוונות את ה-Sodium-glucose cotransporter-2 הממוקם ב- proximal Renal tubule. זה נושא באחריות להורדת רמות הגלוקוז העצמאיות של גלוקוז המסנן בחזרה למחזור הדם.

כיום, שלושה מעכבי SGLT2 אושרו באזורים רבים: ניצול אמפיריפין (Jardianced ketoFLT:0 ®ir;FLT:1), dapagliflozin (FarxigaFLT:2 ®ic) היו בסיכון גבוה להפחתה משמעותית של אינסולין SLT2; ו- Canagliflozin (InvokanaFalpleuad:4 ®LT: LT5:5), עם השפעות רגישות לב גדולות יותר מ-Fgliic) כולל שיפורימחדשות (כולל השפעות).

חיבור Liver-Diabetes: A Dangerous Duo

היחסים בין סוכרת מסוג 2 ומחלות כבד הם דו-כיווני ו ⁇ עמוקות.התנגדות אינסולין, סימן ההיכר של סוכרת מסוג 2, מקדם לימפוליזה ומגדיל את השטף של חומצה שומנית ללא תשלום לכבד. שם, חומצות שומן אלה esterified לתוך triglycersis סוכרת המסומן, מה שמוביל לדלקת כבד hepatic steatosis. בתור, בהצטברות שומן מאופיין יותר ויותר ממין, יצירת מחזור אכזרי של 25% של חולים Nparto- 2, עם דלקת כבד.

ניהול סוכרת מסורתי עם תרופות כגון metformin, sulfonylureas, או אינסולין עשוי לשפר את השליטה גליגליצרית אבל לא מכוון באופן עקבי steatosis hepatic או דלקת. במקרים מסוימים, טיפול אינסולין יכול אפילו להגדיל שומן כבד עקב ההשפעות לימפוגניות שלה. פער טיפול טיפול טיפול טיפול פסיכולוגי זה הוביל עניין בסוכנים כי ישירות או בעקיפין משפרים את הכבד.

The Staging of NAFLD ו-Rationale for Intervention

בנוסף, NAFLD כוללת ספקטרום: steatosis פשוטה (כבד שומני לא אלכוהולי, NAFL) הוא הצטברות של שומן ב >5% של hepatocytes ללא דלקת משמעותית; NASH מוסיף דלקת lobular ו hepatocyte בלונים; שריר מתקדם (שלב F3) ו cirrhosis (F4) מייצגים את השלבים הבלתי ניתנים לעצימה עבור סוכרת הם בסיכון מהיר יותר עבור שלבים מוקדמים של דלקת שומן (למשל, אפילו ירידה מוקדמת) באמצעות דלקת ריאות נמוכה יותר, אפילו על ידי דלקת ריאות נמוכה יותר, או דלקת ריאות בסיכון נמוך יותר, או ירידה מהירה יותר, אפילו על ידי דלקת ריאות שומן.

נתיבים מכניסטים: כיצד SGLT2 Inhibitors משפיעים על Liver

ההשפעות המועילות של מעכבי SGLT2 על הכבד ככל הנראה מתווך דרך מסלולים משלימים מרובים.הבנת מנגנונים אלה עוזר לקליניקה להעריך מדוע תרופות אלה פועלות וכיצד ניתן לייעל בחולים עם תחלואה hepatic.

ניכוי Steatosis hepatic באמצעות ירידה במשקל ו Deficit Deficiticitic Deficit

אולי המנגנון האינטואיטיבי ביותר הוא הגירעון הקלורי המושרה על ידי glucosuria. על ידי גרימת 60-80 גרם גלוקוז להיאבד בשתן מדי יום, מעכבי SGLT2 מייצרים גירעון אנרגיה של כ-200-300 ק"ג ליום.בחודשים וחודשים, זה מתורגם להפחתה צנועה של משקל כבד אך קלינית של 2–4 ק"ג בממוצע, ירידה של 5–10% הוכח ביעילות כדי להפחית את רמת ההפחתה של שומן הפחתת משקלוריד (I) באופן יעיל יותר מ-2, אפילו יותר מ- 2 עד 30 גרם להפחתה משמעותית יותר מ- 2 עד 2 עד 2 עד 2 עד 2 עד 2 עד 2 עד 4 ק"מ-4%) באופן משמעותי יותר מ- 2 עד 2.

שיפור הרגישות וההפצה של דה נובו לימפונז

התנגדות אינסולין היא הנהג הבסיסי של steatosis hepatic. כאשר hepatocytes עמיד אינסולין, עלייה גלוקוז לקוי, אבל הגורם ליתוק ליפוגני SREBP-1c נשאר overactive, קידום de novomatoesis מעודף פחמימות. SGLT2 מעכבים שיפור אינסולין peripheric ו hepatic אינסולין דרך כמה מנגנונים.

השפעות אנטי-דלקתיות ואנטי-פרוביות

מעבר לצמצום התוכן השומן, מעכבי SGLT2 מציגים סימנים אנטי דלקתיים ואנטיביוטיס אשר עדיין מגבילים את ההתקדמות מ steatosis ל NASH ו- fibrosis. Sodium-glucose cotransporters אינם נדרשים רק בציון CLT2 (כולל גם משקף רמות דלקתיות) של דלקת ריאות (Ricph) (Ricerph) ב-Stracrephic) ב-Strarcinic) (Stramgcinic))) של דלקת (הפחתת רמות דלקתיות (Dircrephi) (Ric) (Ric) של דלקתיות (Dircreph) או ב-Freph) (Dircreph) (Dirtrarcinic) (D) (Demgcinstramsy) (D) (D) ב-Frephi) (Demgcin) (D) ב-Fretrarcinic) (כולל גם כן, כולל , כולל ® (Drugcinstramcretrartra-Ftraptraptraptraptraptraph) ב-Ftramtramtram

שינויים במטבוליזם אנרגיה ו-Ktoneing Signal

מעכבי SGLT2 מעוררים שינוי במטבוליזם אנרגיה מלא גוף מ גלוקוז לחמצן חומצי שומן וקטוגנזה. עלייה קלה, מתמשכת בגופות קטונה (בעיקר בטא-hydroxybutyrate) אינה פתוגנית (כמו בדלקת קטוגנית) אלא משמש כמולקולה של אותות.

ראיות קליניות: מה המופע של הניסויים

גוף גדל של ניסויים קליניים ומטא-אנליז בחנו את ההשפעות של מעכבי SGLT2 על תוצאות כבד. בעוד שאף סוכן אחד עדיין לא קיבל אינדיקציה ל-NAFLD או NASH, הראיות המצטברות חזקות מספיק כדי ליידע את הנוהג הקליני בחולים עם סוכרת ומחלות כבד.

השפעות על Liver Enzymes

מחקרים מוקדמים רבים דיווחו על ההפחתה משמעותית ב-Srum ALT, AST, ו- gamma-glutamyl transferase (GGGT) לאחר 6-12 חודשים של טיפול. A meta-analysis של 12 ניסויים מבוקרים אקראיים מעורבים יותר מ-5,000 משתתפים מצאו כי מעכבי SGLT2 מופחתים על ידי ממוצע של 5–8 U / L בהשוואה לפלסבו או ל- comparators פעיל זה היה בסיס עצמאי של אנזימים עם רמות כבדות, בעוד הם היו נמוכות יותר עם רמות אנזימים עם רמות אנזימים עם רמות כבדות נמוכה יותר.

הערכה קוונטית של שומן Liver

מחקרים מתוחכמים יותר מדדו ישירות את תוכן השומן הפטי.כמה ניסויים קטנים אך מעוצבים היטב בשימוש ב-MRI-PDFF (חלקיק השומן של צפיפות הפרוטון) כדי לכמת שומן כבד לפני ואחרי טיפול מעכב SGLT2. לדוגמה, מחקר 2018 של דפבפטן בחולים עם סוכרת מסוג 2 ו- NAFLD הראה ירידה משמעותית בשומן כבד (ב- 20-30% יחסית) בהשוואה ל-MRIQ2 שבועות לאחר ירידה משמעותית ב-MRI) בהשוואה ל-41, בהשוואה ל- HIV, בהשוואה ל- HIV, כלומר, כלומר, ירידה משמעותית, בהשוואה ל-41, בהשוואה ל-41, בהשוואה ל- HIV, כאשר היו בסיכון גבוה יותר, בהשוואה ל- 24% יותר, בהשוואה ל- HIV (%, בהשוואה ל- HIV, בהשוואה ל- 2, בהשוואה ל- HIV, בהשוואה ל- HIV, בהשוואה ל- 2, בהשוואה ל- HIV, בהשוואה ל- HIV, בהשוואה ל- HIV, בהשוואה ל- HIV, בהשוואה ל- 2, בהשוואה ל- HIV, בהשוואה ל- 2, בהשוואה ל- 2, בהשוואה ל- HIV, בהשוואה ל- HIV, בהשוואה ל- 2, בהשוואה ל- 2, בהשוואה ל- 2, בהשוואה ל- HIV, ירידה משמעותית יותר, בהשוואה ל

השפעות על NASH ו- Fibrosis

נקודות הסיום הגאולוגיות (liver biopsy) נשאר תקן הזהב עבור NASH ו- fibrosis הערכה. בעוד ניסויים בקנה מידה גדול מונעים על ידי היסטולוגיה ב NASH הם מתמשכים, כמה מחקרים קטנים צפויים כללו ביופסיה זוגית.מחקר בולט שפורסם ב-FLT:0 Hepatology FLT:1 בשנת 2021 דיווחו כי חולים עם biopsy- מוכח סוכרת מסוג 2 שקיבלו טיפול ברזולוציה סטטיסטית מופחתת של דלקת ריאות, אם כי לא היה נמוך יותר עם מספר כפול של דלקת ב-S.

Cardiovascular ו-Renal הטבות Accompany Liver מקבל

אחד הטיעונים משכנעים ביותר לשימוש מעכבי SGLT2 בחולים עם סוכרת ו- NAFLD הוא היתרונות הלב וכלי דם מקבילים של המטופלים עם NAFLD יש סיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם ומחלות כליות כרוניות, שהם הגורמים המובילים לתמותה באוכלוסייה זו.1 ניסויים כגון EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DEAS ו-CLIF הוכיחו את ההשפעות של טיפול רפואי גבוה יותר (NPR) של מחלות כבדות, ללא קשר לתופעות לוואי חמורות, כגון טיפוליות (R) של מחלות כבדות).

השוואת SGLT2 Inhibitors לתרופה סוכרת אחרת לבריאות Liver

לא כל התרופות המשולבות של גלוקוז נוצרות שוות באפקטים הפטרטיים. Metformin, הטיפול הראשון מסוג 2 סוכרת, הוא בדרך כלל נייטרלי על שומן כבד ואולי אפילו לשפר את הטרנזיס מעט באמצעות ירידה במשקל, אבל זה לא יש יתרונות ספציפיים על NASH או fibros.Sligcin באופן פעיל טיפול ב-Sliglass ו-Litelinnavaliassssssssss לא ניתן למצוא תועלת מוכחת על מחלות כבד.

שיקולים מעשיים לשימוש קליני

בעוד הראיות עבור מעכבי SGLT2 בבריאות הכבד מבטיח, רופאים חייבים לשקול הטבות נגד סיכונים פוטנציאליים והתאמה אישית של טיפול.

בחירת המטופל והמשך

המועמד האידיאלי לטיפול מעכב SGLT2 בהקשר של מחלת כבד הוא מטופל עם סוכרת מסוג 2 וראיות של NAFLD (אנזימים כבד מועילים, steatosis על הדמיה, או גבוה NAFLD fibrosis ציון) חולים עם מחלה כרונית מתקדמת (eGFR < 30-45 mL / min/1.73 m2) יש יעילות מוגבלת לשליטה גליקולארית ועשויה לדרוש טיפול מיידי (ALT2) אך לא צריך להיות טיפול מיידי טיפול רגיל.

תופעות לוואי וניהול סיכונים

ההשפעות השליליות הנפוצות ביותר הן זיהומים מיקוגניים (במיוחד אצל גברים ונשים uncircumcated), זיהומים בדרכי השתן (התסמינים הקשורים לנפיחות, hypotension) חולים צריכים להיות שיכורים על היגיינה איברי המין הנכון וזהיר על סימנים של זיהום. Ketoacidosis, למרות נדיר, יכול להתרחש גם עם היפרגליקומיה צנועה - במיוחד בחולים אשר הם חולים, אשר עלולים להחמיר את צריכת אלכוהול כבד או לחץ דם נמוך יותר.

מתי לבקש היפנוזה

בעוד מטופלים רבים עם סוכרת ו- NAFLD יכולים להיות מנוהלים בהגדרות טיפול ראשוני או אנדוקרינולוגיה, הפניה ל hepatologist הוא צו על ידי הוכחה של פיברוזיס מתקדם (ציון PB-4 > 2.67, NAFLD fibrosis ציון וgt;0.676), טיפולים לא מוסברים באנזימים כבדים, או סימנים של היפרדות (thcytopenia, כגון ספקטרום של תרופות), אך הם עדיין יכולים להיות בשימוש ב-igsocirgsocirgso, אך עדיין, אך עדיין, אך הם יכולים להיות חלק של ®2, אך ורק באנזימים).

כיוונים עתידיים: הגבול הבא במחקר SGLT2 Inhibitor

הפוטנציאל של מעכבי SGLT2 ב NAFLD שאינם סוכרת ו NASH הוא אזור מרגש של חקירה.עם מגיפה גלובלית של השמנת יתר, NAFLD הוא נפוץ יותר ויותר אצל אנשים ללא סוכרת.בעלי חיים ומחקרים מוקדמים של טייס אנושי מציעים כי היתרונות של תרופות בשלב SGLT2 המתעוררים על שומן כבד דלקת עשוי להרחיב את האוכלוסייה הלא-דלקתית, במיוחד אלה עם עמידות לאינסולין ומערכת תרופות נוגדות, כיום, הם 2 תרופות נוגדות סוכרתיות, או סרטן, או סרטן, או טיפול תרופתיות, או סרטן, אשר אינם כוללים טיפול תרופתיות, והם אינם כוללים טיפול תרופתיות סוכרת מסוג 2, כיום, והם אינם כוללים טיפול תרופתיים, והם אינם כוללים טיפול תרופתיים, והם יכולים להעריך את 2, והם יכולים להעריך את התרופה ה-גנטיסטיים, והם עשויים להאריך את התרופה ה- ⁇ 2, והם יכולים לספק טיפול תרופתיים, והם יכולים להעריך, כיום, והם יכולים לספק טיפול תרופתיים, כיום, כולל סוכרתית, כולל סוכרתית, עם סוכרתית, כולל טיפול תרופתיים, כולל סוכרתית 2, כולל סוכרת מסוג 2, ללא טיפול תרופתיים, כולל סוכרת מסוג 2, והם יכולים לספק טיפול תרופתיים, כולל טיפול תרופתיים, כולל סוכרת מסוג 2, כולל סוכרתיתיקים,

גבול נוסף הוא התפקיד של מעכבי SGLT2 במחלת כבד אלכוהוליסטית וכישלון כבד חריף-on-רונוכרוני, אם כי נתונים פרה-קליניים הם ראשוניים.היתרונות האנטי דלקתיים ומטבוליים עשויים ליישם באופן תיאורטי, אך חששות בטיחותיים, במיוחד לגבי קטוגוזיס בחולים עם שימוש באלכוהול, מגבילים את ההתלהבות הנוכחית גם תחת חקירה היא ההשפעה על הסיכון הטבולי של hepato cellcinoma.

מסקנה

מעכבי SGLT2 התפתחו מתרופות פשוטות להורדת גלוקוז לטיפולים אבן הפינה בניהול סוכרת מסוג 2 עם קרדיונל ויותר, היתרונות hepatic.הראיות שהם להפחית steatosis, אנזימים כבדים נמוכים יותר, לשפר את הדלקת, וייתכן כי להאט את התקדמות פיברוזיס היא חזקה ולהגדיל.עבור האוכלוסייה הגדולה של חולים עם סוכרת ו- NAFLD - לעתים קרובות תחת טיפול קונבנציונלי -2 מציעים טיפול יעיל של טיפול פסיכולוגי טיפול יעיל כדי לעזור טיפול יעיל.