סוכרת מסוג 1 (T1D) נותרה אחת המחלות אוטואימוניות המאתגרות ביותר לניהול.זה עולה כאשר המערכת החיסונית מכוונת בטעות וחוסמת את תאי הבטא המייצרים אינסולין בבלוטות הלבלביות.ללא תאים אלה, הגוף אינו יכול להסדיר את רמות הגלוקוז בדם ביעילות, מה שמוביל לתלות ממושכת בטיפול תרופתי.

Exosomes הם קטנים, membrane-bound vesicles, בדרך כלל החל מ 30 עד 150 ננומטר בקוטר, כי הם מוסתרים כמעט על ידי כל סוגי התאים. תפקידם העיקרי בפיזיולוגיה הוא תקשורת בין תאית: הם נושאים מטען של חלבונים, לימפונים, RNA, מיקרו RNA, ומולקולות ביואקטיביות אחרות ממותגים לתאיים סינתטיים הופכת באופן מדהים עבור משלוחים, לעתים קרובות, כדי למנוע מדויק של לחץ דם חשמלי, לחץ דם גבוה, כדי לספק .

הפתולוגיה של סוכרת מסוג 1 וההרסלה עבור Immune Modulation

T1D מאופיין על ידי התקפה אוטואימונית כרונית, מתקדמת על תאי בטא הלבלבלבלביים. שחקני מפתח בתהליך זה כוללים תאים T תגובתיים אוטואקטיביים, B אשר מייצרים נוגדנים עצמיים ספציפיים, תאים אנטיגנים המייצגים את סף דלקתי זה בתוך תא דלקתי עקיפה עצמית.

תקן הנוכחי סטנדרטי-of-care עבור T1D כרוך בטיפול אינסולין אינטנסיבי, או באמצעות זריקות יומיות מרובות או איקוורציה תת-עורנית מתמשכת באמצעות משאבת אינסולין. בעוד שגישות אלה שיפרו שליטה מטבולית והורידו את שכיחות הסיבוכים החריף כמו קטוגוזיס סוכרתית, הם לא מטפלים באטיולוגיה אוטואימונית יתר על כן, השגת שליטה גליקולארית הדוקה קשה עבור אנשים רבים, ואת הסיכון של hypoglycemia הוא קבוע יש צורך בפוחיות לא סדירה, כי יש צורך דחוף או טיפול לאחור, כי יש צורך בפוחיות אוטואימונים, או טיפול לאחור, כי יש צורך דחוף.

נוגדנים מערכתיים RNA, כגון cyclosporine או azathioprine, נבדקו ב T1D אבל הם קשורים עם תופעות לוואי משמעותיות, כולל סיכון מוגבר של זיהומים, ממאירות, ו רעילות מחוץ ל-target. כי T1D הוא מחלה אוטואימונית ספציפית יחסית, המטרה היא להשיג סובלנות חיסונית במיוחד ב pancretic היא ללא לחץ רחב של נוגדנים מערכת דלקתיים כגון נוגדנים.

תגית: Nature's Intercell Messengers

Exosomes נוצרים בתוך הרשת האנסומית של תאים ומשוחררים לתוך החלל הנוסף כאשר גופים רבביים מתמזגים עם הקרנת פלזמה. הביוגנוזיות שלהם הוא תהליך מוסדר הדוק מאוד הכולל את המורכבות של הסוג אנדומומיים הנדרשים להובלה (ESCRT) מכונות, כמו גם ESCRT-independents פעם שוחרר, exosomes דרך תאים טבעיים, כולל לימפומיים, כולל תאים פנימיים, עם דלקתיים, או לימפומיים, כולל תאים פנימיים, עם תאים פנימיים, או לימפומיים, עם תאים פנימיים, כולל לימפומיים, כולל לימפומיים, כולל לימפומיים, כולל תאים פנימיים, כולל לימפומיים, עם תאים פנימיים, עם תאים פנימיים, עם תאים פנימיים, עם תאים פנימיים, או לימפומיים, עם תאים פגומים, עם תאים פנימיים, עם תאים פנימיים, עם תאים פנימיים, עם תאים פנימיים, כולל לימפומיים, עם דלקתיים, עם דלקתיים, עם דלקתיים, כולל לימפומיים, עם תאים פנימיים, כולל לימפומיציאליים, עם תאים פגומים, כולל לימפומיציאליים, עם תאים פנימיים, כולל לימפומיים, כולל לימפומיציאליים, עם

ההרכב של exosomes הוא עשיר להפליא. שלהם לימין bilayer מועשר ב sphingomyelin, כולסטרול, וceramide, אשר נותן יציבות ו להקל על היתוך membrane. חלבונים משטח כגון tetraspanins (CD9, CD63, CDRNA, RNA, integrins, ומורכבות שלו (MHC) לקבוע מיקוד ספציפי של חלבונים כגון אנזימים, כמו גם חלבונים מורכבים, כמו גם תאים מולקולריים מרובים, כמו microcos, כמו גם תאים מרובים.

היתרונות הטבעיים של exosomes כמו כלי רכב משלוח סמים הם מוכרים כעת בגודל קטן שלהם ואת המעטפה ליפיד מאפשרים להם לחצות מחסומים ביולוגיים כי יעכבו נושאים גדולים או סינתטיים, כולל הציפוי של כלי דם, ביקורתי, מחסום הדם המוח שלהם נמוך immunogenicity יחסית וקטורים ויראליים פירושו שהם יכולים להיות מנוהלים שוב ושוב ללא תגובה נוגדת נייטרלית, בעיה כי יש להם תכונות גנטיות יותר, או יותר, כך הם יכולים להיות מכוונות לטיפול.

מודולים אוטואימוניים עבור T1D

מגוון רחב של מודולים אוטואימוניים נחקר עבור T1D, כל אחד עם מנגנונים נפרדים של פעולה. חלק שואפים לפענוח או anergize אפקט אוטומטיreactive תאי T, בעוד אחרים מחפשים להרחיב ולהפעיל אוכלוסיות תאים רגולטוריים.עדיין אחרים להפריע אותות עלות הנדרשים עבור הפעלה תא או שינוי מיטו מ proinlammatory לפרופיל to alerogenic.

אחד ממודולטורים כולל נוגדנים מונוקלאליים נגד קולטני פני תאים חיסוניים.לדוגמה, נוגדנים נגד-CD3 (teplizumab, vasixizumab) הראו את היכולת לשמור על תפקוד תא בטא ב-onset חדש T1D על ידי הפעלת פעילות תא נוגדנים T-traic, ו- tezumab קיבלה אישור FDA עבור עיכוב תחילת TD1 בתאים אלה-CD פתוח (אך) באופן דומה, עם זאת, נוגדנים עצמיים, עם זאת, עם HIV מופעל על ידי חיסון נגד תאים נוגדני, עם HIV (מערכת החיסון נגד דלקתיים, עם זאת, עם HIV מופעלת תאים נוגדני).

קטגוריה מבטיחה נוספת כוללת טיפולים ספציפיים אנטיגן שמטרתם לגרום לסובלנות ללא דיכוי כללי. Proinsulin peptides, GAD65 ניסוחים, ושינו ligands peptide נבדק בניסויים קליניים, עם הצלחה משתנה.האתגר נמצא במתן אנטיגנים אלה tolergens tolerogenic dendritic תאים בהקשר זה מקדם תגובות רגולטוריות ולא אפקט Exosomes כדי להציג תאים אנטי-מסוגים אלה הם יכולים להתגבר על ידי תאים אנטי-מסוגים נוגדים אנטי-מסוגים אנטי-לגנטיים אנטי-גנטיים אנטי-גנטיים אנטי-מסוגים נגדיים.

מודטורים מבוססי פפטייד, מעכבי ציטוקין, וכלים בעלי השפעה גנטית (כגון אחנ"א נגד IFN- ⁇ או TNF-α) גם עומדים בפני מחסומים. חומצות nucleic עירום ו peptides הם במהירות degraded במחזור, לא לחצות קרומונים תאים ביעילות, ויכולים לצבור איברים אנטאריים בתוך מטרות מחוסמות אלה כדי להגן על תאים ממערכות חיסון.

ההבטחה של משלוחים רפואיים Exosome-Mediated

ההתכנסות של ביולוגיה אקסומאלית עם טיפול מודולול אוטואימוני יוצר פלטפורמה רבת עוצמה לטיפול T1D. על ידי טעינה exosomes עם סוכנים immunomodulatory ספציפיים ו לקשט את פני השטח שלהם עם ligands מיקוד, החוקרים יכולים לכוון את ה-vesicles תאים dendritic, מקרופילים, תאים, T, ו- B תאים כי מדיה היא הרס.

יתרונות משלוח

(FLT:0) ביו-גמישות גבוהה ואימונוגניות נמוכה.BuildFLT 1 משום ש- Exosomes נגזר תאים אנדוגניים, הם מוכרים כ"עצמי" על ידי המערכת החיסונית, צמצום הסיכון לתגובות שליליות. Synthetic nanoparticles לעתים קרובות לעורר תגובה דלקתית או זרה גוף, אבל exosomes יכול להיות מנוהל על ידי מינונים טיפוליים עם מינימום רעילות זה הוא חשוב במיוחד עבור מצבים כרוניים כגון T1 שנים עשוי לדרוש תגובות.

(FLT:0) אצולה לחצות מחסומים ביולוגיים.FLT:1 בגודל קטן ואת ההרכב של exosomes לאפשר להם לחצות מחסומים נוסטליים להגיע רקמות יעד. בהקשר של T1D, זה אומר exosomes יכול לעבור מן מחזור לתוך מחבתות הלבלב ואת לימפה הלבלב הלבלב עובר תשובות אוטואימוניות זה יתרון גדול יותר עשוי להיות גדול יותר על פני נושאת כבדה או לכודים.

(FLT:0) ,Targeted משלוח לסוגים תאים ספציפיים.BuildFLT:1 על ידי הנדסה משטח אקסוסומי עם נוגדנים, peptides, או aptamers כי לזהות קולטנים על תאים dendritic, תאים T, או beta תאים עצמם, ניתן להשיג משלוח ספציפי תאים.

(FLT:0) קידום של מטען מן השפלה.FreaLT:1 ; מגינים דו-שכבתית exosomal encapsulated חומצות גרעין, peptides, חלבונים מ nucleases, proteases, נוגדנים בזרם הדם.זה מאוד מרחיב את מחצית החיים של המטען הטיפולי ומבטיח כי שיעור גבוה יותר מגיע לתאים שלמים עבור RNA- rumreme-reme-reme כמעט, אשר הם למעשה מרתיעההה, אשר מאפשר סרום בלתי יציבים.

הנדסה Exosomes עבור טיפול ממוקד

כדי לממש את הפוטנציאל של משלוח מתוכנת, החוקרים פיתחו מגוון של אסטרטגיות הנדסיות.הגישה הנפוצה ביותר מתחילה בבחירת סוג תא מקור לייצור אקסומיש. Mesenchymal בתאי גזע (MSCs), תאים dendritic, ותאים חיסוניים עצמם הם אפשרויות פופולריות כי הם מייצרים באופן טבעי חומרים עם תכונות immunomodulatory.

טעינה Cargo ניתן להשיג באמצעות מספר שיטות.בעומס מראש, סוכנים טיפוליים מוצגים לתוך תאי הורה, אשר לאחר מכן לארוז אותם לתוך exosomes במהלך ביוגניזיס. שיטה זו פועלת היטב עבור מולקולות קטנות, חלבונים, ו RNAs שניתן לבטא או נלקח על ידי תאים המפיקים בזהירות. in שלאחר עומס, exosomes מטוהר הם טעון באמצעות טכניקות כגון אלקטרופורציה, או ניתוח כי הם גורמים דלקתיים פשוטים של נוזל המטען.

שינוי פני השטח כדי לשפר את מיקוד נעשה בדרך כלל על ידי הנדסה גנטית של תאי ההורה כדי לבטא חלבונים היתוך הכולל מקודמת moiety (למשל, שבר נוגדנים, רצועה peptide, או ננומין) וחלבון membrane exosomal (כגון מנורה2B, CD9, או CD63), הייעוד מוצג על פני השטח החיצוני של הדבקה סודית, מוכן לצרף כימיקלים, יכול להיות מחובר לנגיף.

נוף המחקר הנוכחי

הספרות הטרקלינית על טיפול מיידי של T1D גדלה במהירות ומספקת הוכחה משכנעת של מושג.מספר מחקרים הוכיחו כי exosomes טעון עם ציטוקינים אנטי דלקתיים או מולקולות מדכאות חיסוניות יכול להפחית דלקת insulitis, לשמור להיות מסה תא, ועיכוב או אפילו היפוך היפרגלימיה הפוכה במודלים של TD1, כגון עכברים שאינם חולי סוכרתיים (D)

מחקרים קליניים

קו מחקר בולט אחד כולל Exosomes נגזר תאים רגולטוריים T או תאים dendritic tolerogenic. אלה exosomes באופן טבעי לשאת מטען tolerogenic, כולל microRNAs (למשל, miR-146a, miR-155) כי דיכוי אותות פרוטה וחלבונים משטח מעכבים אפקט T מופעל כדי לאד, עכברים אלה להפחית את התדירות של דלקת ריאות בדם הוא להפחית את תאי דלקת הדם המובילים של דלקת ריאות.

Exosomes מהנדס נושאים מודולים אוטואימוניים ספציפיים הראו גם הבטחה.לדוגמה, exosomes טעון עם interleukin-10 (IL-10), קלאסי אנטי דלקתי ctokine, הוכח לקדם התרחבות תאים רגולטוריים Tlaming ודיכוי הפעילות של תאי Tlamogenic in vitrovo., באופן דומה, exosomes encapscapscapscaps נגד תאים pheniclycremecreme שימשהדלקתיים במיוחד נגד phen phen phen phen , אשר שימשהדלקתיים phenic.

אסטרטגיה נוספת כוללת חומרים נוגדי חמצון (כגון אינסולין peptide B9-23 או GAD65 אפיטופים) ואספקת אותם בהקשר טורגני, החוקרים הצליחו להרחיב את תאי T רגולטוריים ספציפיים אנטי-גנטיים בעכברים NOD. גישה זו היא אטרקטיבית במיוחד משום שהיא פוגעת בהפרעות המחלה נגד פתורים, ללא הטרדות מגן.

קבוצות מסוימות גם לחקור טיפולים שילוב.למשל, exosomes נושאות הן אנטיגן והן אות tolerogenic (כגון IL-10 או TGF-β) עשוי סינרגיז כדי לגרום סובלנות חזקה, ארוכה טווח.האופי המודולרי של הנדסה exosome הופך את זה פשוט לשלב מספר moies in a יחיד vesicle, המציע גמישות כי הוא קשה להשיג עם פלטפורמות אחרות משלוח.

אתגרים מרכזיים בתרגום קליני

למרות ההתרגשות, הדרך מהצלחה קלינית למציאות הקלינית היא קוה עם מכשולים משמעותיים. Scalability הוא דאגה עיקרית. Producing Exosomes בכמות מספקת ועם איכות עקבית עבור ניסויים אנושיים דורש תרבות תאים בקנה מידה גדול, טיהור, ואפיון עבודה כי הם עדיין מעודנים.

סטנדרטיזציה של סיווג אקסומאלי היא אתגר נוסף.האגודה הבינלאומית ל-Extracell Vesicles (ISEV) פרסמה הנחיות לדרישות ניסיוניות מינימליות, אך עדיין יש heterogeneity בכל המחקרים במונחים של טוהר, קוונטיזציה, ו- כפי שמעידים. סוכנויות רגולטוריות כגון ה- FDA ו- EMA דורשות תכונות מוצר מוגדרות היטב עבור מועמדים טיפוליים, ולפתח קריטריונים הניתנים לקריטריונים לקביעת תרופות המבוססות על בסיס התפתחויות.

יעילות טעינה והחזקה הן גם תחומי חקירה פעילה.עבור שיטות לעומס כגון אלקטרופורציה, כמות המטען למעשה בסופו של דבר בתוך המפרקים (בניגוד לצטבר בחוץ או כבול אל פני השטח) היא לעתים קרובות נמוכה יותר, המטען המוטע עשוי להדליף מן המדבקים לאורך זמן או להיות משוחרר מוקדם במחזור.

ספציפיות ממוקדת, בעוד שיפור על ידי הנדסה פני השטח, הוא לא מוחלט. Off-target הצטברות הכבד, spleen, ו הריאות הוא נפוץ גם עם exosomes ממוקד, ואת ההתפלגות הביו ארוכת טווח של exosomes ב vivo לא הבין לחלוטין., את הנוף הרגולטורי והייצור עבור טיפולים exosome עדיין מתפתח, חברות מתפתחות, ופיתוח מוצרים אלה ללא ספק לגבי הניסוי, עיצוב קליני, מעקב, מעקב.

כיוונים עתידיים ופוטנציאל קליני

במבט קדימה, התחום של משלוחים מאומתים עבור T1D צפוי להתקדם לאורך כמה מסלולים מקבילים. אזור אחד של עניין אינטנסיבי הוא פיתוח של טיפולים אקסומדומים מותאמים אישית.שימוש תאים של המטופל לייצר exosomes טעון עם אנטיגנים ומודולטורים הקשורים למחלת שלהם יכול לספק טיפול מותאם אישית עם סיכון מינימלי של דחייה.

כיוון מתפתח נוסף הוא השימוש של Exosomes כמו גם נושאי טיפול וכלים אבחון.המטענים של exosomes ב-T1D חולים לשאת חתימות מולקולריות של לחץ תא בטא והפעלה חיסונית, מה שהופך אותם סממנים ביולוגיים פוטנציאליים להתקדמות המחלה ותגובה לטיפול. אקסומדומים טיפוליים טיפוליים כי הם מעקבים (למשל, על ידי שילוב סוכני הדמיה) יכול לאפשר ניטור לא פולשני של יעילות ואפקטיבי של טיפול.

שילוב עם טיפולים מתעוררים אחרים, כגון החלפת תא בטא (שטחים מאודרים תאים) או מערכות משלוח אינסולין סגור-פרצול, יכול ליצור חבילה טיפול מקיפה.לדוגמה, מודולציה חיסונית מוגזמת יכול לשמש כדי להגן על תאים בטא מושתלים מהתקפה אוטואימונית, הרחבת הישרדות רעועה ושיפור תוצאות עבור טיפולים חלופיים.

הניסויים הקליניים הראשונים של טיפולים מבוססי-חומר עבור T1D צפויים לבחון בטיחות וסובלנות בקבוצות קטנות של מטופלים בעלי ביצועים חדשים.מחקרים אלה יצטרכו לבחור בקפידה נקודות קצה, כגון שימור C-peptide, השימוש באינסולין, ובקרת גליקוליקמית, תוך מעקב אחר אירועים שליליים הקשורים לחיסון.אם אותות בטיחות ויעילות מבטיחות הוקמו, ניסויים מבוקרים גדולים יותר יידרשו כדי לאשר את אישור רגולטורי ולטפל.

כמה חברות ביוטכנולוגיה וקבוצות אקדמיות פועלים באופן פעיל למטרה זו.כפי שהייצור ומסגרות רגולטוריות בוגר, הפלטפורמה exosome יכול בסופו של דבר להפוך את מודוליות הזרם המרכזי למחלות מדבקות חיסונית מעבר T1D, כולל דלקת מפרקים rheumatoid, sclerosis מרובות ומחלות מעיים דלקתיות דלקתיות.הלקחים שנלמדו ב-T1D יהיו סבירים על פני תרופות אוטואימוניות.

מסקנה

החזון של שימוש במשלוח מתווך כדי לקבוע את התגובה אוטואימונית בסוכרת מסוג 1 אינו יותר טבילה. גוף גדל של ראיות קליניות מוכיח כי חומרים יכולים להיות מונדסים לשאת מגוון רחב של מטעני טיפול, לכוון תאים חיסוניים ספציפיים, להשיג הגנה משמעותית של תפקוד תא בטא במודלים בעלי חיים.

אתגרים נשארים, במיוחד בהגדלת הייצור, סטנדרטיזציה איכות, והוכחה ליעילות קלינית בניסויים בבני אדם.עם זאת, המסלול מעודד.עם המשך ההשקעה בביולוגיה אקסואידית יסודית, חדשנות הנדסית, ובדיקות קליניות קפדניות, טיפול מיידי יכול יום אחד להציע אנשים עם T1D דרך לשלוט במחלה שלהם ממקור שלה ולא רק ניהול ההשלכות שלה.

(ב) לקוראים המעוניינים לצלול עמוק יותר לתוך הרקע המדעי, המשאבים הבאים מספקים ההקשר נוסף: (FLT:0PubMed Literature) על Exosomes ו-T1DigFLT:1, the following משאבים מספקים בהקשר נוסף:2JDRF (JDRF) (Juvenile Diabetes Research Foundation) לעדכונים ממוקדים על T1D ResearchFLT 3, ו-FLT:4 International for Class for Class for Class for Classicalytics and the Class for Class for Class for Class for Class for Class for Class: 7.