Table of Contents

ההבטחה של מכשירים מלאכותיים של Pancreas

סוכרת, במיוחד סוכרת מסוג 1, משפיעה על מיליונים ברחבי העולם ודורשת ניהול חיים באמצעות טיפול באינסולין. בעוד שגופי אינסולין חיצוניים וצגים גלוקוז רציף שיפרו את השליטה הגליקמית, הם לא משכפלים את הרגולציה המדויקת והמציאותית של מקורות פאן בריאים.ביואינטים מלאכותיים מייצגים גישה טרנספורמטיבית שמשלבת תאים עם חומרים מהונדסים כדי לשחזר את הפרשת האינסולין על ידי תאי הדם והשרירים המהירים של הגוף, תוך כדי שיפור תאי הסוכרת המוח, תוך כדי שיפור תאי הדם, תוך כדי שיפור תאי הדם, תוך כדי שיפור תאי המוח של הגוף, תוך כדי שיפור תאי הדם, תוך כדי שיפור תאי העצביים של הגוף המוח של הגוף המוח של הגוף, תוך כדי שיפור תאי הסוכרת המוח, תוך כדי שיפור תאי הדם, תוך כדי שיפור, תוך כדי שיפור תאי הדם של הגוף המוח של הגוף המוח של הגוף המוח של הגוף המוח של הגוף המוח של הגוף המוח של הגוף המוח של הגוף המוח של הגוף המוח, תוך כדי שיפור, תוך כדי שיפור המוחשיים המוחשיים המוח של תאי הסוכרת המוח של הגוף המוח של הגוף המוח של הגוף, תוך כדי שיפור, תוך כדי שיפור, תוך כדי שיפור, הוא מאפשר טיפול תרופתית המוח, תוך כדי שיפור, תוך כדי שיפור, תוך כדי שיפור,

כיצד מכשירים מלאכותיים Pancreas לעבוד

הפנקר מלאכותי הוא מערכת היברידית המשלבת תאים של תאים קיימא בתוך membrane למחצה או פיגומה.המכשיר מושתל באופן תת-עורי, באופן בלתי-מלכודי, או באתר אומנטאלי, שבו הוא מממשק עם שקעים של הגוף, ללא חומרים מזינים משמעותיים של חמצן, או שימוש בחמצן, ללא תופעות לוואי מזיקות, או חמצן משמעותיות.

המונחים: key Components

המרכיבים הקריטיים של הלבלב מלאכותי כוללים:

  • (FLT:0) חומרים של Encapsulationmia (FLT:1) - בדרך כלל הידרוג'ל כגון אלג'ינאטה, agarose, או פוליאתילן גליקול (PEG) שיוצר כמו קפסולת ביולוגית שאינה עולה בקנה אחד סביב השלדים.
  • (FLT:0) semipermeable membraneFLT:1 ⁇ ⁇ membrane עם חיתוך משקל מולקולרית כי לא כולל מולקולות חיסוניות גדולות (למשל, IgG, מרכיבים משלימים) אבל מאפשר גלוקוז ו מעבר אינסולין (בדרך כלל לחתוך 50-100 kDa).
  • (ב) ,0) תאי תא אבהרומ"ל (ה) - אליטות של בני אדם, תאי בטא של תאי גזע, או קווי תאים מהונדסים גנטית.
  • (FLT:0) אספקת Oxygen מערכת 1FLT:1 - מכשירים רבים משלבים ביו-חומרים המיוצרים חמצן או מסתמכים על ניאובריקיזציה כדי לספק את הביקוש המטבולי הגבוה של עונים.
  • (FLT:0) Anchoring or vascularization scaffoldFLT 1:1 - חומרים שמקדמים כלי שיט מארחים מקיפים כדי לספק חמצן ולהסיר פסולת, לעתים קרובות באמצעות גורמים פרו-אנגיוגניים.

כאשר רמות הגלוקוז עולות, תאי הקטר בתוך המכשיר חשים את השינוי והסתר אינסולין לתוך הנוזל שמסביב, אשר מטבולת על פני הממברגן לתוך זרם הדם. ולהיפך, כאשר גלוקוז נופל, הפסקת חשאיות אינסולין.זה שחרור מבוקר משוב הוא היתרון סימן ההיכר על פני משלוח אינסולין קונבנציונלי.

סוגים של מכשירים מלאכותיים Pancreas

החוקרים פיתחו מספר ארכיטקטורות מכשירים, כל אחת עם שינויים נפרדים בין הגנה חיסונית, אספקת חמצן וקנה מידה.

Macroencapsulation מכשירים

אלה דומים pouches, סדינים, או דיסקים המכילים אלפי איים בתוך תא יחיד.דוגמאות כוללות את ה-FLT:0ViaCyte PEC-EncapofFLT:1 (כיום Encaptra) המכשיר, אשר בתים בתים אדפטציה תאי גזע, 000 מחבתות גרורתיות, עם זאת, תאים precreatic progenitor in aperable membrane Macroulations הם קלים יותר כדי לאפשר הגנה משולבת, 000, כדי למנוע את החמצן מרכזי, כדי למנוע טיפול מכנית, כדי למנוע טיפול מכני גדול, 000, 000, 000, 000, 000 גדול יותר, כדי למנוע טיפול חמצן רב יותר, כדי למנוע טיפול יעיל יותר, כדי למנוע טיפול חמצן גדול יותר, כדי למנוע טיפול חמצן גדול יותר, 000.

ציוד Microencapsulation

מיקרונופוטנציה כוללת enclosing טיפות אישיות או אשכולות קטנים ב- spherical hydrogel beads, בדרך כלל 200-600 מיקרומטר בקוטר.גודל העמד הקטן מצמצם את המרחקים דיפוזיה ומשפר את פני השטח-אי-to-volume יחס, שיפור חמצן והחלפת חומרים מזינים.

האי המבודד על סקאפוק

גישה נוספת משתמשת ⁇ ⁇ ⁇ s זרע עם משטחים, לעתים קרובות בשילוב עם תגובה מארחת רבודה.הפסל מספק תמיכה מבנית, מקדם אשכולות תאים, וניתן להנדס כדי לשחרר גורמים אנגוגניים.המכשירים האלה מושתלים באתרים מושתלים היטב (למשל, סוכרת) ולהסתמך על כלי שיט כדי לחדור את השפע של ה-Fed לאחר מכן, לאחר מכן, הוא מפתח את הרעיון הקליני של סוכרת.

מקורות של תאי אייט

אחד החסמים המשמעותיים ביותר לשימוש נרחב במכשירי הלבלב מלאכותיים הוא להשיג אספקה מספקת ואמינה של תאי הקטר פונקציונלי.מספר מקורות נמצאים תחת חקירה פעילה.

דונר Pancreatic Islets

Cadaveric התורמות הן תקן הזהב עבור השתלת הקטר הקליני (למשל, פרוטוקול אדנטון) יש היענות מלאה לגלוקוז וגימור co-regulation, עם זאת, המחסור של תורמי איברים, הצורך בתורמים מרובים לנמען, ואת אובדן תפקוד בסופו של דבר עקב דחייה חיסונית או פליטה של מקור זה.

תאי האי של Stem-Cell-Derived Islet Cells

תאי גזע פלוריפוטנטיים (תאים גזע אמפיריים או תאי גזע מושרה בשפע) יכולים להיות מופנים באמצעות פרוטוקול של הבחנה לייצר תאים דמויי בטא דמויי לבקוריים (כגון:0ViaCteuaFLT:1 ו-FLT:2VertexexsFLT:3 יש גישה זו.

Xenogeneic Islets

תולעים פורקין הן חלופה מלומדת בגלל הדמיון שלהם לאוניות אנושיות וזמינות של חזירים מהונדסים גנטית המבטאים חלבונים רגולטוריים משלימים אנושיים.המחסום החיסונית הוא חמור יותר, מה שהופך את הצטברות חזקה חיוני. חוקרים ב-FLT:0Diatranz OtsukaFLT:1 (כיום Living Cell Technologies) ביצעו ניסויים קליניים עם prcine הוא ב- alategin, בעוד חולים Hc1 עדיין הפחיתו את יעילות.

המונחים: Geneticd Cell Lines

קווי תא בטא אנושיים (למשל, EndoC-BH1, מהמכון דה דוב) או קווי עכבר משתנים ניתן להשתמש, אבל הפוטנציאל הגדל שלהם וגלוקוז לא שלם להגביל את התרגום הקליני. החוקרים הנדסו תאים כדי לבטא גלוקוז-רגישים ומכונת סודיות אינסולין, כמו גם חלבונים חסומים כדי למנוע דחייה.

יתרונות של מכשירי Pancreas מלאכותיים

היתרונות הפוטנציאליים של pancreas ביו-פונקטיבי מלא משתרעים מעבר לאספקת אינסולין פשוטה.

  • (FLT:0 פיזיולוגית גלוקוז תקנה 1) - המכשיר יכול להתאים במהירות את פרשת אינסולין המבוססת על תנודות גלוקוז בזמן אמת, צמצום הן היפרגליקמיה והן hypoglycemia בהשוואה לשאיבה אינסולין.
  • (FLT:0) אלימינציה של אימונוספירציה:1) עבור חולים המקבלים את התורם או את תאי גזע, מחסום הבזבוז מחלחל את הצורך בדיכוי חיסוני מערכתי, אשר נושאת סיכונים של זיהום, ממאירות, ו רשלנות.
  • (FLT:0) הוליד סיבוכים ארוכי טווח:1 ; אנדרוגלימיה סטריאנס עוצרת את ההתקדמות של סיבוכים מיקרו-וסקולריים כגון רטינופתיה, נוירופתיה, ונירופתיה.
  • (FLT:0) איכות החיים מוכחת 1 (המטופלים יכולים להשתחרר מהנטל של מעקב וגלוקוז תכופות אינסולין, צמצום חרדה ומאפשר פעילויות יומיומיות נורמליות יותר.
  • (FLT:0)פונטני עבור תרופה פונקציונלית 1 (FLT:1) - אם המכשיר יכול לשמור על יכולת החתלתול במשך שנים ולהימנע מיכולת פיברטית, הוא יכול לספק התערבות חד פעמית שמשחזרת חילוף חומרים כמעט-נורמלי.

אתגרים ומגבלות נוכחיות

למרות עשרות שנים של מחקר, מכשירי הלבלב מלאכותיים עדיין לא השיגו אימוץ קליני נרחב.

אספקת חמצן ואיית

לתאי האי יש שיעור צריכת חמצן גבוה.בסביבה מלוטשת, מתח חמצן טיפות במהירות מתחת לסף הנדרש להישרדות (לחץ חלקי <5-10 מ"מ כספית), המוביל ל-Ncrosis מרכזי ואובדן תפקוד.אסטרטגיות כדי לטפל זה כולל שימוש במכשירים ביולוגיים שיוצרים חמצן (למשל, תחמוצת חמצן, סיליקון חמצן, סיליקון), שילוב של צינורות חמצן (למשל, קבוצות מיקרו-פחמיות חיצוניות), לפני פיתוח של תאים חיצוניים או ממיקרו-פחמיים, או ממיקרו-פחמימים, או מ-פחמיים, או מ-פחמימים חיצוניים.

תגובה ראשונה ופיברוזה

גם עם membranes חיסונית-isolation, תאים דלקתיים מארחים יכולים לתקוף את פני השטח המכשיר, וכתוצאה מכך קפסולה fibrotic צפופה חוסמת דיפוזיה.תגובה זו גוף זר הוא מתווך על ידי מקרופילים ותאים ענקיים, אשר סודה ציטוקין שעלול גם להזיק הוא קפסולות.קאט עם מולקולות כגון β-le-theiomorpholine או באמצעות zerionic הראו כי הוא יכול ליצור סביבה של נוגדנים מקומיים.

אחריות וארוכותיות

מכשירים של Macroencapsulation נועדו לחידוש אם סיבוכים מתעוררים או אם התאים יפסיקו לתפקד, אבל מיקרו-capsules הם לעתים קרובות בלתי אפשריים.נתוני ביצועים לטווח ארוך הם נדירים; רוב המחקרים בבעלי החיים בשנה אחת, ניסויים קליניים הראו אובדן הדרגתי של תפקוד במשך חודשים.המכשיר האידיאלי צריך לתמוך הוא הישרדות לפחות חמש עד עשר שנים כדי להצדיק את הליך ההשתלה.

מקור: Scalability

גם עם משטחים של תאי גזע, ייצור בקנה מידה עם איכות עקבית מאתגר.יעילות הבחנה, טוהר של תאי בטא, וזמינות אצווה-ל-batch variability יש לטפל.העלות של ייצור ו-capsulating מיליארדי תאים עבור מיליוני חולים יכול להיות משמעותי.התקדמות בתרבות הביולוגית ו encapsulation אוטומטי הם בדרך.

שילוב כירורגי וטכני

השתלת לבלב מלאכותי, במיוחד מקרודקטי גדול, דורש הליך כירורגי המכיל סיכונים של זיהום, דימום, וגירסת המכשיר. קביעת אתר השתל האופטימלי - סובך, פולשני, פולשני, או או משחית - עדיין שנוי במחלוקת.המכשיר חייב להיות תואם גם עם כלי ניטור סוכרת קיימים, ומטופלים חייבים להיות משכילים על זיהוי מכשיר (למשל היפרמיה מהירה).

מחקרים אחרונים וניסויים קליניים

כמה ארגונים יש טכנולוגיית לבלב מלאכותי מתקדמת לבדיקות קליניות, ומספקים הוכחה למושג בבני אדם.

מכשיר PEC-Encap של ViaCyte (Encaptra)

ViaCyte, עכשיו חברת בת של Vertex Pharmaceuticals, פיתחה את מכשיר PEC-Encap המכיל תאי פנקראטיים אדגנטיים של תאים (בניסויים מוקדמים-phase), תאים אלה התבגרו לתאי ייצור אינסולין לאחר השתלת, וחולים הראו רמות C-peptide תואמים.

VX-880

הגישה של Vertex VX-880 משתמשת באופן מלא תאי גזע-דרדרטיביים במזג האוויר הפורטל תחת דיכוי אימונוסקופיה (לא מכשיר מלאכותי ביוא) עם זאת, Vertex חוקר גם גרסאות מלוטשות (למשל, VX-264) כדי להימנע מדיכוי חיסוני.

Beta O2 Technologies

החברה הישראלית Beta O2 פיתחה מכשיר מקרו-קמצוע המשלב נמל טעינה חמצן.המכשיר משתמש במזכרת גז ומחסנית חמצן חיצונית שהמטופל מתחלחל מדי יום.בניסוי שלב I/II, המכשיר נשמר הוא למקם את תפקיד הסוכרת מסוג 1 חולים במשך עד שנתיים, עם צרכים מופחתים של אינסולין.

Living Cell Technologies (Diatranz Otsuka)

חברה זו המבוססת על ניו זילנד ערכה ניסויים באמצעות דלקת מפרקים ניאונטלית מיקרו-קטיפה באלג'ינאטה.הפסולות הושתלו במלכודות בחולי סוכרת.חלק מהחולים הראו שיפורים בשליטה גליקוליקמית ואירועי היפוגליקמי מופחתים, אך ההשפעה נבאחה לאורך זמן עקב תגובות מארחות.

כיוונים עתידיים וחדשנות

הדור הבא של מכשירים bioa מלאכותיים הלבלב אינטגרציה טכנולוגיות מתפתחות רבות כדי להתגבר על המגבלות הנוכחיות.

biomaterials ו-Cotings

ציפויים אולטרה-תלין מתאימים כי לחלוטין מכסה כל אשכול של הlet מפותחים באמצעות מיקרו-קלודיקים או אלקטרוספריות. ציפויים אלה להפחית את גודל הקפסולה ל -200 מיקרומטר, שיפור דיפוזיה וצמצום fibrosis. Zwitterionic hydrogels אשר מתנגד מודעות חלבונים ודבקות תאים הראו הצלחה יוצאת דופן אצל חוקרים לא אנושיים הם גם לחקור "ציפויים" כי הם נושאים תאים עצביים או מגנטיים כדי ליצור תאים סטרמנטום.

דור חמצן משולב

כדי להבטיח חמצן הולם ללא סינון חיצוני, החוקרים מפתחים מערכות ייצור חמצן פנימיות המבוססות על מים אלקטרוכימיים פיצול או באמצעות מיקרו-ליגה חמצן מייצרת. גישה נוספת היא לחבר באופן שווה את נושאי החמצן כמו המוגלובבין או מיוגלובין למטריקס הקפסולה.מערכות אלה יכולות לספק חמצן מתמשך במשך חודשים.

שכנוע באמצעות הנדסה סלולרית

ניתן לערוך את ה-CRISPR/Cas9 כדי לחסל את מורכבות הגמישות הגדולה (MHC) ולבטא חלבונים של PD-L1 או CTLA4-Ig. תאים "תורם חד-צדדי" אלה יהיו בלתי נראים למערכת החיסונית של המקבל גם ללא מחסניות דקות מאוד, כגון תאים כאלה יכולים להתגבר על האתגרים החמצן וגם על האתגרים החמצמיכים.

מערכות אחראיות חכמות

מכשירים עתידיים יכולים לשלב ביוסנסורים כי לפקח על גלוקוז, אינסולין, וסימנים דלקתיים. מערכת בקרה סגורה-פרלופ יכול לשחרר אינסולין ממאגרי או לעורר פעילות שקע באמצעות אור או אולטרסאונד.הרעיון של " pancreas bioelectronic" כי זוגות בטא תאים עם microelectronics הוא מתפתח.

ייצור ייצור ונקודת זמן של זהירות

כדי להפוך את המכשירים bioa מלאכותי pancreas נגישים ברחבי העולם, תהליכי ייצור צריך להיות פשוט.תרבות תאים אוטומטית, microencapsulation באמצעות הדפסה תלת מימדית, ובקרת איכות באמצעות בינה מלאכותית יכול לאפשר ייצור במרכזים אזוריים.מכשיר אחד יכול להיות מיוצר מבנק של תאי גזע בשפע מושרה בתוך פחות משבוע.

מסקנה

מכשירים מלאכותיים של הלבלב עומדים בצומת של תרופות רגנרטיביות, מדעי החומרים, והנדסת ביו-נגינג. על ידי שילוב תאים פונקציונליים עם capsulation מגן, הם מציעים מסלול כדי לשחזר את השליטה הפיזיולוגית בסוכרת ללא נטל של אימונוחיות מתקדמות, בעוד שמכשולים משמעותיים נשארים - במיוחד אספקת חמצן, תגובה גוף זר, ורמת מקור - קצב החדשנות הוא מאיץ את חייהם של ניסויים קליניים מתקדמים, אשר עלולים, אשר עלולים לשלב מיליוני ניסויים קליניים מתקדמים, אשר עלולים.

לקריאה נוספת על ההתפתחויות האחרונות, מתייחס למידע על השתלות הסלקציה של ה-Ul:1, FLT:2Diabetes Research Institute's bioartificial pancreas ResearchFLT 3:, ו-FLT:4a לאחרונה Nature Biotechnology Review on encapsulated cell TherapyF:5LT5