השפעת הקורסים האנטיביוטיים המוקדמים על פיתוח לטווח ארוך

נבואות על סובלנות לסובלנות

סובלנות החיסון היא התהליך שבו המערכת החיסונית נמנעת לתקוף את הרקמות של הגוף, אנטיגנים תזונתיים, ומיקרובים מועילים.מרכז סובלנות מתרחשת במחו של thymus ועצמות, שבו לימפוציטים תגובתיים עצמית נמחקים או הופכים לטרורגיים.פריפרפריליביים כולל אמצעי הגנה נוספים: ⁇ מדכא תאים אוטואקטיביים, אנג'י מונע הפעלה לא מתאימה, וחסינות חיסונית מסוימת על ידי תפקוד מיקרו-חומריטיס קריטי.

קורסים אנטיביוטיקה מוקדמים יכולים לשבש את המסלולים האלה בכמה דרכים:

• (ב) [[1924]]]]]] [[1924]]]]]] [[1924]]]]]]]] [[1924]]]]]]]] [[1924]]]]]]]] [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]] ו[[1924]], [[1924]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]]]]]]]]]]]] [[1924]] [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]] [[1924]] [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [[1924]]]]]]]] [[[[1966]]]]]] [[[[1966]]]]]] [[[[1966]]]]]] [[[[1966]]]]]] [[[[1924]]]]]]]] [[[[1924]]]]]]]] [[[[1924]]]]]]]] [[[[[[[[[[1924]]
• (FLT:0)Decline במגוון המיקרוביאלי של גלמב"ר:1) - עשירות נמוכה יותר של חיידקי מעיים קשורה לחינוך חיסוני לקוי.מחקרים מראים כי תינוקות עם מגוון נמוך נוטים יותר לפתח רגישות אלרגית בגיל אחד.
• (FLT:0) חומצה שומנית שרשרת קצרה (SCFA) מחסור ב- 1:1 - SCFAs כגון Butyrate, propionate, ו acetate מופקים על ידי חיידקים commensal במהלך תסיסה של סיבים תזונתיים. Butyrate הוא מעכב את טון deacetylaseor כי מעלה את ביטוי Fp3 ב טרגס אנטיביוטיקה.
• (FLT:0)Th1/Th2חוסר איזון בין 1:1) - אותות מיקרוביאליים מופחתים עשויים ללשלוף את התגובה החיסונית כלפי פרופיל Th2-dominant, לטובת ייצור IgE ודלקת אלרגיה.שינוי זה עשוי לגרום לירידה ב-Th1-מניעה של ציטוקינים כמו IL-12 ו- interferon ⁇ .
• (FLT:0) שיבוש מכשולים בלתי פוסק 1 (אנטיביוטיקה) יכול לפגוע במחסום אפיתאלי המעי ישירות או באמצעות שינויים מיקרוביאליים, המאפשר אנטיגנים חיידקיים ו lipopolysaccharide (LPS) להיכנס למחזור.הסונוקסימה בעלת רמה נמוכה זו יכולה לגרום דלקת מערכתית ולשבור סובלנות.

מחקר מקיף של קומלינג et al. (2007) מצא כי תינוקות שקיבלו אנטיביוטיקה בשנה הראשונה של החיים היו בסיכון מוגבר פי 2.5 לפתח אסטמה בגיל שבע, לאחר התאמה לגורמי confounding כגון היסטוריה של אלרגיה הורית ומעמד סוציו-אקונומי.

מודלים ניסיוניים מספקים בהירות מכניסטית. Mice מטופלים עם אנטיביוטיקה רחבה-ספקטרום במהלך התערוכה תקופת ניאונטלית מופחת תדרים של תאי FOXp3+ רגולטורי T ברקמות לימפואיד מוכנסת המטבוליות ו mesenteric לימפה nodes. כאשר מאוחר יותר עם Allergens (למשל, אלבומין או אבק בית), עכברים אלה לפתח דלקת מוגזמת אוויר, תגובה אמפלקסית של דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקתית (דלקת Iosic) באופן ספציפי של דלקת דלקת דלקת דלקת דלקתית (דלקת Itraic) באופן דומה דלקתית של דלקתית (Dic) ו-Itragenicial של דלקתית (למשל, חומרים Itragenic) באופן ספציפי של דלקתית (Dic) באופן ספציפי של תאים נוגדתיקים של נוגדנים עצמי) באופן ספציפי של נוגדנים עצמי) באופן דומה.

ראיות אפידמיולוגיות וסיכון למחלות לטווח ארוך

מחקרים תצפיתיים בקנה מידה גדול קשרו באופן עקבי חשיפה אנטיביוטית מוקדמת עם מגוון של מחלות מכוונת חיסונית.אנליזה ציונית של 21 מחקרים כולל מעל 200 000 ילדים מצאו כי שימוש אנטיביוטיקה לפני גיל אחד היה קשור לסיכון מוגבר של 50 אחוזים של אסטמה ילדות (יחסי דאדס) 1.50, 95 אחוזים CI5-1.67) הסיכון היה אפילו גדול יותר עבור קורסים מרובים ו סוכנים רחבים כגון מאקרו-אפוריד.

עבור דרמטיטיס אטופי, סקירה שיטתית של 12 מחקרים דיווחו על או של 1.26 (95% CI 1.15-1.38) עבור חשיפה אנטיביוטית בחיתולית. אלרגיות למזון מראה דפוס דומה: קבוצה שוודית של מעל 1 מיליון ילדים מצאה עלייה של 14% באבחון אלרגיה למזון עבור כל קורס אנטיביוטיקה נוסף במהלך השנה הראשונה.מעבר לתנאים אלרגיים, שימוש מוקדם אנטיביוטיקה היה מעורב במחלת מעיים דלקתיים דלקתיים (BD AD) אשר קיבלה שיעור גבוה יותר מ -40 אחוזים בקרב מחלות דלקתיות חמורות יותר, אשר דיווחו על ידי סרטן צוואר הרחם גבוה יותר, אשר נבדקים עמוקים יותר, לפני גיל המעבר עם דלקת ריאות גבוה יותר, אשר דווח על ידי סרטן צוואר הרחם גבוה יותר, לפני גיל המעבר עם דלקת ריאות גבוה יותר, 000 גבוה יותר, 000 גבוה יותר, 000 גבוה יותר, 000 סרטן צוואר הרחם גבוה יותר, לפני גיל המעבר עם דלקת ריאות גבוה יותר, 000 גבוה יותר, 000 גבוה יותר, 000 סרטן צוואר הרחם עם דלקת ריאות עם דלקת ריאות גבוה יותר, לפני גיל המעבר עם דלקת ריאות גבוה יותר, 000 גבוה יותר, 000 גבוה יותר, 000 גבוה יותר, 000 גבוה יותר, לפני גיל המעבר עם דלקת ריאות עם דלקת ריאות גבוה יותר, 000 גבוה יותר, 000 000 000 000 סרטן צוואר הרחם גבוה יותר, 000

הראיות משתרעות למחלות אוטואימוניות גם כן.קבוצת לידה פינית צפה בשכיחות גבוהה יותר של סוכרת מסוג 1 אצל ילדים שקיבלו מספר רב של קורסים אנטיביוטיים לפני גיל שנתיים, בעוד שזיהום חיוור לא ניתן לשלול, את העקביות על פני אוכלוסיות, מינון-response ⁇ s, ומנגנונים ביולוגיים סבירים למדי לתמוך במערכת יחסים סיבתית (2018) שני הפניות שימושיות עבור רופאים הם הסקירה מקיפה על ידי LTF:0Vneni-f: ⁇ tánbt: 3.

נתיבים מכניים: מעבר ל-SCFAs

בעוד ש-SCFA depletion מוכר היטב, המחקר האחרון חשף מנגנונים נוספים המקשרים אנטיביוטיקה לדיסורגיה חיסונית:

• (FLT:0) שינויים חילוף החומרים של חומצה ביזל (FLT:1) - החיידקים של גוטי לווסת את המרה של חומצות דו-צדדיות, אשר פועלים כמולקולות אותות עבור תאים חיסוניים באמצעות קולטני TGR5 ו- FXR.
• (FLT:0) מטבוליזם טריפטופן 1FLT:1 - חיידקים Commensal metabolise תזונתיים לנסות לפטופאן לתוך נגזרות indole המפעיל את קולטן arylcarbon (ahR). אהרלינג הוא חיוני לשמירה על לימפוציטים תוך-בית וקידום ייצור IL-22, אשר תומך ביושרה מחסום.
• (FLT:0)מודולציה התאית של ממצה 1:1 - המיקרוביום משפיע על הזדווג התאי של התא וההפעלה. Dysbiosis מאנטיביוטיקה מוקדמת עלול להוביל לפעילות יתר של תאים מסטרים, לתרום דלקת אלרגית.
• (FLT:0) התחדשות אפיגנטית reprogrammingingFreaLT:1 ; SCFAs ו metabolites מיקרוביאלי אחרים יכולים לשנות מתילציה DNA ודפוסי ההאצה שלו בתאי החיסון.
• (FLT:0)Impact על ThymusFLT:1 ; אותות מיקרוביאליים מגיעים אל thymus ומשפיעים על בחירת רפרטואר תאי T. מופחת מגוון מיקרוביאלי יכול לשנות את התפוקה האתמית של תאים חפים מפשע ופוגעים בסובלנות מרכזית, שעלולה לאפשר ליבוטים תגובתיים כדי לברוח ממחיקה.

מסלולים אלה עשויים לפעול בקונצרט; ההשפעה נטו תלויה בסוג של אנטיביוטיקה, משך, מספר קורסים, ואת הרכב המיקרוביומה הבסיסי של התינוק.תזמון החשיפה הוא קריטי במיוחד - ששת החודשים הראשונים של החיים מייצגים "חלון קריטי" שבו המיקרוביום של הבטן הוא הכי קניון וחינוכי הוא פעיל.

אסטרטגיות מעשיות להפחתה של סיכונים ארוכי טווח

ספקי שירותי בריאות יכולים לאמץ אמצעים המבוססים על ראיות כדי להפחית את ההשלכות האימונולוגיות הבלתי מאוישות של אנטיביוטיקה מוקדמת, בעודם מנהלים ביעילות זיהומים חיידקיים:

• (FLT:0)Practice Antimicrobial Librimental ReLT:1 - עד 30 אחוזים של תרופות מרשם אנטיביוטיקה רופאי חוץ הם מיותרים, במיוחד עבור מדיה דלקת חריפה דלקת בדרכי הנשימה העליונות זיהומים שמקורם ויראלי לכאורה.
• (FLT:0) סוכנים בעלי ספקטרום צר (Prefer)Figtrum Agent) 1 ( Amoxicillin) הוא האפשרות הצרה ביותר עבור זיהומים נפוצים רבים וגורם נזק פחות חתוני למיקרוביומה מאשר amoxicillin-clavulanate, מאקרוlides, או cephalosporins.
• (ב) [ה][דרוש מקור]]: [ה]] [ה]], אך הראיות מעורבות, מספר מטא-אנליליסים מצביעים על כך ש-FLT:2 [LactobacillusalussofLT: 3] ו-FLT:4Bifidovebacterium: 5- המכיל פרוביוטיקה לצד אנטיביוטיקה יכול להפחית את הסיכון של משבי-חומרים אנטיביוטיים, כמו גם מסייע למיקרו-דמוקרטי, כמו גם לחיידקים המכילים חומרים אנטיביוטיקה.
• (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
• (FLT:0) ממורמרים לתינוקות בסיכון גבוה 1 - ילדים המקבלים קורסי אנטיביוטיקה מרובים בחיתולי, במיוחד סוכנים רחב-ספקטרום, יש לעקוב אחר אלרגיה מתפתחת (התעוררות, אקזמה, תגובות מזון) או סימפטומים אוטואימוניים.הפניה מוקדמת אלטרגסט או גסטרואנטולוג יכול להקל על התערבות בזמן.
• (FLT:0) לחנך הורים חד-משמעיים 1:1 - קבלת החלטות משותפת עם מטפלים על הסיכונים והיתרונות של טיפול אנטיביוטיקה היא חיונית.סביר כי זיהומים נפוצים רבים לפתור ללא אנטיביוטיקה וכי שימוש מיותר יכול להיות השלכות חיסוניות לטווח ארוך עוזר להתאים ציפיות.

(ה-FLT:0) ,CDC של רפואת ילדים אנטיביוטיים Stewardship Toolkit, 1 מציע משאבים מעשיים עבור רופאים.בנוסף, FLT:2 WHO Fact גיליון על התנגדות מיקרוביאלית 3:3 מדגיש את הדחיפות העולמית של אנטיביוטיקה אחראית prescribing, לא רק כדי להילחם בהתנגדות אלא גם כדי לשמר את תפקידו של מיקרוביום בחינוך החיסונית.

הנחיות עתידיות וקווים קליניים

חברות רפואת ילדים ברחבי העולם מדגישות יותר ויותר שימוש באנטיביוטיקה עסיסית.האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים (AAP) ממליצה על אנטיביוטיקה להיות prescribed רק כאשר ראיות קליניות מצביעות על זיהום חיידקי, וכי הסוכן היעיל ביותר שנבחר למשך הקצר ביותר המתאים. AAP מקדם גם מחכה צופהית עבור מדיה דלקת דלקת חריפה לא מעורבים בילדים מעל שישה חודשים של גיל.

מחקר עתידי צפוי לחדד את ההנחיות הללו עוד יותר.ניסויים אקראיים בקנה מידה גדול של התערבות בגיוס אנטיביוטיקה נדרשים להעריך את ההשפעה שלהם על תוצאות אלרגיות ואוטואימוניות לטווח ארוך.ביומרקרים כגון faecalprotectin, zonulin rum (סימן של דלקת המעיים ספציפיים), ומטבולטים מיקרוביאליים עשויים לזהות תינוקות בסיכון גבוה ביותר עבור dysregulation אנטיביוטיקה לאחר חשיפה מיקרו-דלקתיים ו-מסוגים מסוימים של טיפול תרופתית של חומרים מטבוליטים (מנטליים) אשר עשויים לאפשר טיפול במיקרוביוטיים (PTSDI).

עוד גבול מתפתח הוא התפקיד של שימוש באנטיביוטיקה אימהית במהלך ההריון והנקה.ראיות קדם-מיניות מצביעות על כך שחשיפה אנטיביוטית טרום-לידה יכולה לשנות את המיקרוביומה של התינוק בלידה ולהשפעה על התפתחות החיסון. לדוגמה, קבוצה נורבגית מצאה כי שימוש באנטיביוטיקה אימהית בהריון היה קשור בסיכון גבוה יותר של אסטמה בצאצאים, גם לאחר התאמה לשימוש אנטיביוטיקה.

בסופו של דבר, גישות תרופות אישיות המשלבות פרופיל המיקרוביומה של אדם, רגישות גנטית, והיסטוריה קלינית יכול להנחות מבחר אנטיביוטיקה ומשך כדי למזער השפעות אימונולוגיות שליליות ללא שילוב של בקרת זיהום.עד כלים אלה הופכים לשגרה, השימוש המטושטש באנטיביוטיקה מונחה על ידי עקרונות ניהול נוגדנים נשאר האסטרטגיה היעילה ביותר.

מסקנה

קורסים אנטיביוטיקה מוקדמים יכולים לעצב מחדש את המערכת החיסונית המתפתחת על ידי משבש את המיקרוביוטה המעיית שבדרך כלל מתזמרת את הקמת סובלנות חיסונית.הראיות האפידמיולוגיות חזקות: חשיפה בחיתוליות, במיוחד לסוכני ראייה חוזרים או רחבים, מגבירה את הסיכון של דלקת ריאות, דלקת ריאות בלחץ הדם באופן קולקטיבי, אלרגיות דלקתיות, מחלות מעיים דלקתיות, ואולי סוג 1.