האתגר הבלתי עקבי של סוכרת מסוג 1 והבטחה של החלפת תאים

עבור מיליוני חיים עם סוכרת מסוג 1 (T1D), הנטל היומי של ניטור גלוקוז בדם וניהול אינסולין הוא מציאות קבועה. בעוד טיפול אינסולין אקסוגני הציל אינספור חיים, זה לא יכול לשכפל באופן מושלם את יכולות החישה והסתרות של אינסולין של חוליות בריאים, זה מוביל לעתים קרובות לסיבוכים ארוכי טווח כגון רטינופתיה, רשפתיה ומחלות לב וכלי דם.

מה הם ספידבנים ביולוגיים ומדוע הם חיוניים?

פיגוולד ביו-דידי הוא בדיוק מה שמו מרמז: מסגרת זמנית, תלת-ממדית המורכבת מחומרים שהגוף יכול לשבור בבטחה ולספוג לאורך זמן. בהקשר של השתלת תאי בטא, הנבל משמש כמטריצה סינטטית של תאיים (ECM) הטבעי ECM הוא רשת מורכבת של חלבונים ופוליצרידים המספקים תמיכה פיזית, לווסת התנהגות, תקשורת בין תאים נישה לבין תאים משמעותיים של תאים אלה הם לעתים קרובות דלקתיים.

  • (ב) ,0) מתן נישה מגן: FLT:1 הוא מחזיק תאים יחד, מניעת פיזור ויצירת מרחב מוגן המקטין מתח מכני ופיגוע חיסוני.
  • (FLT:0) עידוד vascularization: FIRLT:1 , a היטב מעוצב היטב מעורר את השטף של כלי הדם, אשר חיוני עבור חמצן ותזונה, ועבור החישה המהירה של רמות גלוקוז בדם על ידי תאים מושתלים.
  • (FLT:0) שילוב גורמיםטרופיים: FLT:1 Scaffolds ניתן לטעון עם גורמי צמיחה (למשל, VEGF, HGF) או נגד דלקת ריאות משוחררים אשר משוחררים באופן מבוקר כדי לתמוך הישרדות תאים ואינטגרציה.
  • (FLT:0) התחדשות גריידית: ⁇ 1 (Feloph:1) כדפי השפע בשיעור מבוקר, הוא הוחלף על ידי רקמת מארח טבעית, משאיר מאחור איבר אנדוקריני משולב ופונקציונלי לחלוטין.

חומרים מרכזיים נהיגה בחדשנות

הבחירה של חומר ספוג היא חשובה להצלחתו. החוקרים חקרו מגוון רחב של פולימרים סינתטיים וטבעיים, כל אחד עם קינטיקה נפרדת, תכונות מכניות, פרופילים ביו-תחרותיים ביותר נופלים לקטגוריות:

פולימרים סינתטיים: אחריות ושקיפות

(ב) עכברים:0 (Polylactic Acid (PLA) ופוליגליגליקול Acid (PGA): 1 פוליסטרים אלה הם בין החומרים הסינתטיים ביותר של PLA מדגימים לאט (שנים) בעוד PGA degrades במהירות רבה יותר (שבועות עד חודשים) של PLA ו PGA (GA) מאפשרים vulalated אינסולין באיכות גבוהה של דם מסוג 2.

(FLT:0)Polycaprolactone (PCL): ibph:1 â ¢ PCL degrads מאוד לאט (שנים) אבל מציע כוח מכני מעולה וגמישות.זה משמש לעתים קרובות לתמיכה מבנית ארוכת טווח בשילוב עם חומרים משווקים מהירים יותר.עבודה עדכנית הוכיחה כי הפיגפיים PCL דבק עם חלבונים ממטריקס נוסף הוא החזקה ולהפחית apoptosis (מות תאים).

(FLT:0) פוליגרקול (PEG) הידרוגלs: MPEGFLT:1 PEG הוא פולימר הידרופילי שניתן לחדור לתוך הידרוגלס עם תוכן מים דומה רקמות רכות. PEG הידרוגלs הם מאוד לא עקביים וניתן לתכנן לחקות את הנוקשות המכנית של נישה הלבלבנית.

פולימרים טבעיים: ביומטי וביואקטיבי

(ב) [ה]] [ה]] [ה]] [ה]] ה'[ה]]'[ה']'[ה']'[ה]'[ה]']'[ה']'[ה']'[ה']'[ה']'[ה']'[ה']'[ה']'[ה']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה']']'[ה']']'[ב[[ה']']'[ה'[ה'[ה']']']'[ה'[ב[[ה'[ב[[ה']']']']']']']'[ב[[ה']'[ב[[ה']']']']']'[ה']']']'[ה']']'[ה']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה'[ב[[ה']']'[ה']']'[ב[[ה']'[ה'[ה'

(FLT:0 צ'יטוסאן:FLT:1 דרבירד מן שיטין (בדומה קליפות קרום), Chitosan הוא פוליסקוקריצ'יד כי זכה לתשומת לב לתכונות האנטימיקרוביאליות שלה ויכולת ליצור ⁇ פיגומים מורכבים. Chitosan-alginate מפוסקים משמשים כדי לנפץ את הצטברות, יצירת קפסולת גלוקוז-דלקתית המאפשרת להורדת מערכת החיסון.

(ב) [ה]:0]אלג'ינראט: [ה] [ה] [ה] [ה] [ה]] [ה]] [ה]][ה]][ה]]]] [ה]]] [ההה] [ה]]ה'[ה'[ה']'[ה']'[ה']']'[ה'[ה'[ה']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה']'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה']'[ה'[ה']'[ה'[ה']']'[ה'[ה']'[ה'[ה']'[ה']']']']']']'[ה'[ה']']'[ה']']'[ה']']'[ה'[ה']'['[ה'[ה'[ה'[ה'[ה'[']']'['['['['['[ה'

(FLT:0) מטריקס אקסטרים סלולרי (dECM): קידמה 1: אולי הגישה הביו-מרמטית ביותר, dECM ספוגים נגזרים רקמות ילידות (למשל, pancreas) על ידי הסרת תוכן סלולרי תוך שמירה על ארכיטקטורת ECM המורכבת. אלה לשמור על גורמי צמיחה וסימנים מכניים ספציפיים ל pancreas, מתן אידיאלי עבור סביבת פונקציונליות אנושית המשמשת (ARMFold) כדי ליצור תפקוד אלקטרונים פונקציונליים).

עיצובים מתקדמים: מעבר לפשוט מבנה

בעוד שבחירה חומרית היא יסוד, אדריכלות ופונקציונליות פיגומים הם קריטיים באותה מידה.טכנולוגיות מודרניות נפוצו לכלול תכונות מתוחכמות שמטפלים באתגרים ספציפיים בהשתלת תאי בטא:

אדריכלות פואר ובינלאומיות

הנפיחות של אספסוף ישירות משפיע על חילוף חומרים מזינים, הסרת פסולת, ו vascular ingrowth. Scaffolds עם pores בטווח של 50-300 μm הוכח לקדם אופטימלי הוא הישרדות אופטימלית ופרשת אינסולין. טכניקות ייצור מתקדמות כגון אלקטרוספנינג, 3D bioprinting, ו בשלב מושרה תרמי לאפשר שליטה מדויקת על גודל pore, לדוגמה, אלקטרופרנציונל עבור תאים גבוהה.

Immunomodulatory Scaffolds: Protecting Cells Without Chronic Immunosuppression

הושמדה גדולה בהשתלה האוגנית היא דחייה חיסונית.ניתן להנדס את הספימרים הביולוגיים כדי לשנות את התגובה החיסונית באופן מקומי, להפחית את הצורך בדיכוי חיסוני מערכתי הנושא תופעות לוואי משמעותיות.אסטרטגיות כוללות:

  • (FLT:0) שילוב תרופות מדכאות אימונו-אפריקו 1 (למשל, Cyosporine, ראפמיצין) המשוחררות באופן מקומי, השגת ריכוזים מקומיים גבוהים תוך צמצום החשיפה המערכתית.
  • (FLT:0) Presenting Fas ligand (FasL) או PD-L1teauFLT:1 על פני השטח הפגום כדי לגרום אפופטוזיס של תאי T חודרים.
  • (ב) (בקיצור:0) ,U) ,U) ,(FLT:1 או תאים dendritic tolerogenic בתוך הנבל כדי ליצור מיקרון חיסוני.
  • (FLT:0) לכידת בתוך מזכרים למחצה, ניתן למזערי 1:1 באמצעות חומרים כגון ציפוי אלג'ינאטה או הידרוג'ל, אשר מפרידים פיזית תאים התורם מתאים חיסוניים מארחים, תוך מתן היתר גלוקוז ודיפוזיה אינסולין.

מחקר ציוני דרך של קבוצת לוו השתמש ב-PLGA הפיגום משחרר שילוב של TGF-β1 ו- IL-10 כדי להמיר תאים T לתאי T רגולטוריים באתר ה- ft, המוביל לארוך טווח קבלה של עכבר במודל עכבר (FLT:0 Science Advances, 2019Fears 1LT).

אסטרטגיות של וחילון: בניית אספקת דם

תאי Beta פעילים מאוד מבחינה מטבולית ודורשים משלוח חמצן מהיר לתפקד כראוי.ללא אספקת דם קרובה, תאים במרכז של הפיגום ימותו מה hypoxia. החוקרים מתייחסים לזה באמצעות גישות מרובות:

  • (FLT:0Growth factor Delivery: FLT:1gring VEGF (גורם צמיחה דו-פעמי) ו-PDGF (גורם צמיחה רב-דרדר) לתוך השפע כדי למשוך תאים אנדואליים ולהמריץ היווצרות כלי דם חדשים.
  • (FLT:0)-תרבות עם תאים אנדואליים: אנדרל 1 (ראה את הספיד עם תערובת של תאי בטא תאים פרוגניטאור אנדוטיאור יכול להאיץ את היווצרות של microvessel פונקציונליים המחברים את זרימת המארח.
  • (FLT:0) pre-vascularization in aחמצן-rich Cell:FLT ( 1 Implanting the scaffold באתר a morevascular (למשל, omentum) ואחריו שבוע של incubation לפני שתאים בטא לראות מאפשר עבור כלי שיט מארחת rowth.זה "שנווט" גישה זו נבדקה בהצלחה בניסויים קליניים עבור הורמון פרנואידים.
  • (FLT:0) אוקסיגן-הפיקו פיגומים: ibph1) שילוב חומרים כמו סידן peroxide (CaO2) המייצר חמצן על הידרציה מספק אספקת חמצן מיידית עד שvascularization מתרחש.

תרגום קליני: המעבר מבנץ למיטה

השדה התקדם מעבר למודלים המוטנטים למחקרי בעלי חיים גדולים וניסויים מוקדמים של אדם.דוגמה בולטת היא העבודה של ד"ר קאמילו ריקוררדי ועמיתיו באמצעות מכשיר מקרו-קנסול בשם "Bioaa מלאכותי Pancreas" או "ViaCyte" (כיום נרכש על ידי Vertex Pharmaceuticals).

למרות ההצלחות הללו, האתגרים נותרו:

  • (FLT:0) העלאת ייצור של ייצור תפוקה 1:1 של פיגומים עקביים, סטריליים לשימוש קליני אינו טריוויאלי.תקני ייצור טוב (GMP) יש לעמוד, וכדאיות על פני קבוצות הוא חיוני.
  • (FLT:0) אתר ההשתלה הפילוסופית 1 (FLT:1) עדיין שנוי במחלוקת.הכבד (באמצעות היתוך ופורטל) הוא מסורתי, אבל ה- omentum, תת-קרקעי, וכבדות היקפית נחקרת.
  • (FLT:0) בטיחות לטווח ארוך 1 של מוצרים לוואי של השפלה (למשל, חומצה קדחתנית מ PLGA) יש לעקוב, אם כי אלה הם בדרך כלל נסבל היטב במינונים מקומיים המשמשים.

כיוונים עתידיים: קונורגנס עם תאים Stem, Gene Editing, ו-Precision Medicine

העתיד של פיגומים biodegradable הוא בלתי נפרד מהתקדמות בביולוגיה תאי גזע ועריכה גנים. induced pluripotent תאי גזע (iPSCs) ניתן להבחין לתוך תאים בטא פונקציונלי, אבל לעתים קרובות דורשים סביבה מבוקרת כדי להתבגר כראוי. Scaffolds כי לחקות את הנישה ההתפתחותית - כולל נוקשות, חמצן, וגורם צמיחה - לאפשר לנגיפים גנטיים של תאים המבוססים על ידי חיסון יכול אפילו לשחיקה.

עוד גבול מרגש הוא התפתחות של קשקשים:0 (חכם) "חכם" מספר 1 (FLT:1) אשר מגיבים לרמזים סביבתיים.אלה יכולים לכלול הידרוגלס שמשנים נוקשות בתגובה לרמות גלוקוז, שחרור אינסולין באופן מקומי; או פיגומים המבטאים "מכושף" כדי לגרום למוות תא אם התנהגות אברנט (למשל, לא מבוקרת) יכול להיות משולב עם חיישנים אלקטרוניקה.

לבסוף, ה-FLT:0) של חומרים מסובכים (FLT:1) צפוי להיות בולט יותר.שימוש ב- DECM החולה ותאים ספציפיים לחולה, החוקרים לדמיין יצירת אורגנואידים מתאימים לחלוטין כי הם נסבלים באופן אימונולוגי.

מסקנה

טכנולוגיות דו-פעמיות ביו-דגרד התפתחו מנושאות תאים פשוטות לפלטפורמות מתוחכמות שמתמכות באופן פעיל בהישרדות תאים, מעדינות והתחדשות רקמות של רקמות תאים, תפקידם בהשתלת תאי בטא אינו רק אגמרי – הוא מרכזי להתגבר על המחסומים שהמשיכו בטיפול בתחליפי תאים נרחבים במשך עשרות שנים.