סוכרת מסוג 1 (T1D) היא מחלה אוטואימונית מורכבת, אשר נובעת מההרס המתווך של תאי בטא המייצרת אינסולין ב pancreas.המצב בדרך כלל מופיע בילדות או בגיל ההתבגרות, אם כי הוא יכול להופיע בכל גיל. בעוד שגורמים סביבתיים כגון זיהומים ויראליים וגורמים תזונתיים מורכבים, הוא גם תפקיד מרכזי בקביעת הבנה רגישה של הפרט.

אדריכלות גנטית של סוכרת מסוג 1

סוכרת מסוג 1 היא הפרעה פוליגנית, כלומר גנים רבים לתרום לסיכון שלה.הרכיב הגנטי החזק ביותר שוכן ב-FLT:0human leukocyte Antigen (HLA) האזור LT:1 על כרומוזום 6, אשר מהווה כ-40-50% מהסיכון הגנטי. אזור HLA מקודש חלבונים קריטיים להכרה חיסונית וסובלנות.

HLA Genes: The Primary Risk Determinants

[ה] גנים מסוג HLA-DQIRLT:0 [HLA-RIR DRI] 1:1, [ה-HLA]: 2HLA-DQIRFLT 3, ו-FLT:4HLA-DPFLT:5] הם הגורמים המדויקים ביותר ל- T1D. אלה מציגים נוגדנים לתאים מסוג T4D.

לא-HLA Genes: Modulating Immune

מעבר ל-HLA, מספר תפקוד חיסוני של חנק גבוה ורגישויות של תא בטא:

  • (FLT:0) אינסולין ג'ין (INS): מספר משתנה של טנדם חוזר (VNTR) במעלה הזרם של גן האינסולין משפיע על ביטוי האינסולין האתמי. Class I VNTR Alleles (חזרה קצרה) להפחית ביטוי אינסולין את ביטוי האינסולין הסמיך, מחליש את הסובלנות המרכזית והעלייה בסיכון T1D.
  • (FLT:0)PTPN22: FLT:1 הגן הזה מקודש לימפואיד tyrosine phosphatase (LYP), הרגולטור שלילי של קולטן תאי T-cell איתות.The R620W (rs2476601) הוא מוטציה רווח של תפקוד כי היפר-inhibits T הפעלה, המוביל להורדת פעילות תא רגולטורית מוגברת וסיכון אוטומטי הוא גם עם דלקת פרקים אחרים.
  • (FLT:0)IL2RA:FLT:1 שרשראות אלפא קולטן 2 (CD25) הוא חיוני להישרדות תאים של תאי T ותפקוד. Variants ב IL2RA (למשל, rs12722495) להפחית ביטוי CD25, פגיעה תא הבקרה T תא תא ביתית וקידום התרחבות תא אוטומטי Tactive.
  • (FLT:0CTLA4:FLT:1 Cytotoxic T לימפוציטים-קשור חלבון 4 הוא קולטן מחסום מעכב תגובות תא T. Polymorphisms ב CTLA4 (כגון rs3087243) נקשרו לשינוי תקנה תא T ו-T1D רגישים.
  • (FLT:0)IFIH1המחשה: 1FLT:1 הגן הזה מקודש MDA5, חיישן ציטופלסימי עבור RNA ויראלי. Variants כי להפחית פעילות MDA5 הם הגנה, סביר כי הם לחטים את התגובה החיסונית המולדת לזיהומים לתוך שחלים שיכולים לגרום לדלקת תאי בטא.

(ב) [15] [17] , [17] , [17] , [17] , [17] , [17] , [17] , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

אינטראקציה עם ג'ין-הסביבה ב-T1D

נטייה גנטית לבדה אינה מבטיחה את התפתחות T1D; גורמים סביבתיים פועלים כגורמים הכרחיים או מאמתנים.העלייה המהירה בשכיחות T1D בעשורים האחרונים - במיוחד במדינות מערביות - מצביעה על השפעות סביבתיות חזקות.הבנת האופן שבו גנים וסביבה אינטראקציה חיונית לזיהוי גורמי סיכון והתערבות פוטנציאלית.

זיהומים ויראליים

וירוסים Enteroviruses, במיוחד Coxsackie B וירוסים, כבר חשדו כבר זמן רב כמו טריגרים.סיכויים מחקרים כגון:0edDYIRFLT:1 (המצבים הסביבתיים של סוכרת בצעירות) מצאו כי זיהומים לתוךובים מוקדם בחיים המוקדמים קשורים עם התפתחות נוגדנים עצמית גנטית אצל ילדים בסיכון גנטי.

דיאטת גורמים

הדיאטה המוקדמת של התינוק ממלא תפקיד משמעותי.ה-FLT:0.TRIGRFLT (הטרגדיה להפחתה בתזמון ה-DIS במחקר הגנטי בסיכון) מצא כי אנו שואפים לנוסחאות מוזנחות באופן נרחב (Vs. Cow's. Cow's חלב הנוסחה) הפחיתו את שכיחות של מספר רב של נוגדנים לגלוטן, ככל הנראה באמצעות מניפולציה של הסיכון ל-D2 חודשים (DIS) אשר נצפה יותר מאפקטים של ויטמין HVEN) עם השפעות חיסון גבוה יותר (DVEN) של ויטמין DVENVENDVENL (DVENL) עם השפעות חיסון (DVENLUMDVENLUMDVEN) ב-DVEN) ב-DVENOLUMDVENDVENDVENOLUMDVENDVEN) עם השפעות החיסון (DVENOLUMDVEN) ב-DVENOLUMDVENOLUMDVENOSTDVENDVEN) יש השפעה גבוהה יותר מאשר ב-DVENDVEN) עם השפעות חיסון מוקדם יותר מאשר סוכרתיות גבוהה יותר מאשר ב-DVENDVEND

מיקרובירום

(ה) מיקרוביוטה משפיעה על התפתחות מערכת החיסון וסובלנות ילדים אשר מפתחים T1D לעתים קרובות להציג מיקרוביומה פחות מגוונת עם רמות מופחתות של חיידקים המייצרים קצבים (למשל, FLT:0PrevotellaFLT 1:1 ו-FLT:2Faecalialects) , 000 שומן קצר-שרשרת (SCFAs) כמו שיפור תגובות גנטיות (R) ו-Trivateicial Relation) עם LT5 (R)

ויטמין D ו- Sun Exsure

מחסור בוויטמין D נקשר באופן עקבי עם סיכון גבוה של T1D. ויטמין D מחייב (VDBP) גרסאות גנים (למשל, FLT:0GCIRFLT:1 rs7041) להשפיע על ויטמין Davailability. החשיפה לאור השמש, אשר מפחית את דרישות ויטמין D וגם יש השפעות immunomodatory ישירות (למשל, אולטרה סגול B-oriented תאים), עשוי להסביר את שכיחות ה-D של ויטמין DoseD.

אפיגנטיות: הממשק של ג'ינס והסביבה

שינויים אפיגנטיים - כגון מתילציה DNA, cetylation, ו RNAs לא-coding - מודדים את ההשפעה של גורמים סביבתיים על ביטוי גנים מבלי לשנות את רצפי ה-DNA. in T1D, dysregulation אפיגנטי נצפה תאים חיסוניים ו- Beta תאים. לדוגמה, מחקר של תאומים חד-גנטיים דיסקרטיים עבור גנים שנמצאו שונים של תגובה חיסונית של תאים אנטי-גנטיים כגון נוגדנים-גנטיים.

בדיקות גנטיות והערכה של סיכונים

בדיקות גנטיות לסיכון T1D משמשות בעיקר בהגדרות מחקר, אם כי הערך התרגומים שלה גדל.מספר תוכניות סינון בקנה מידה גדול, כגון FLT:0TrialNetveFLT:1 (Type 1 Diabetes TrialNet) ו-FLT:2Fr1daFLT 3: 3 בוואריה, השתמש בשילוב של ציוני סיכון גנטיים (S) והוא מאפשר בדיקות ראשוניות עבור ילדים (D) כדי לזהות את הסיכון הראשוני (Dset) כדי לאפשר אבחון מוקדם של סרטן מוקדם של סרטן מוקדם יותר.

סוגים של בדיקות גנטיות

  • (FLT:0)HLA Typing: FLT:1 Determines ספציפי hplotypes בסיכון גבוה (DR3/DR4-DQ8) ו- Defic Alleles.זהו הצעד הראשון היעיל ביותר עבור בדיקות גנטיות.
  • (FLT:0 ציוני סיכון ג'גנטיים (GRS): iggateF1) השפעות אגגורט מגרסאות סיכון מרובות (HLA ו- non-HLA) למספר יחיד. GRS יכול להפלות סיכון על פני אוכלוסיות; לדוגמה, 10% העליון של GRS בתינוקות יש - 10% גבוה יותר הסיכון T1D בהשוואה ל-10% התחתונים.
  • (FLT:0)Autoantibody Testing:FLT:1 Measures 4 islet Autoantibodies (GAD65, IA-2, ZnT8 ו- autoantibodies) בעוד לא רק גנטי, נוגדנים אוטומטי מספק קריאה פונקציונלית של dysregulation חיסוני שמשלים סיכון גנטי.
  • הערכה היסטורית משפחתית:0 (FLT:1) אנשים עם יחס מדרגה ראשונה עם T1D יש סיכון של 3-5% לכל החיים (לעומת 0.3–0.5% באוכלוסייה הכללית).

שיקולים אתיים ומעשיים

בדיקות סיכון גנטיות בילדים מעוררות שאלות אתיות על התווית, חרדה ופוטנציאל הסטיגמות. עם זאת, מחקרים מראים כי הורים בדרך כלל מטפלים במידע סיכון טוב כאשר מלווה ייעוץ הולם.הזמינות הגוברת של בדיקות גנטיות ישירות אל-consumer מציבה אתגרים: פרשנות של T1D-St ספציפי GRS דורש אימות קליני, וצרכנים עשויים שלא להפריע לתוצאות בסיכון בינוני.

השלכות למניעת טיפול ומניעה

הבנת גנטיקה T1D יש השלכות ישירות על תכנון ניסויים למניעת מניעה ופיתוח טיפולים הממקדים את תפקוד החיסון הבסיסי ולא רק ניהול רמת הסוכר בדם גבוהה.

משפט מניעת מטרות

מספר מחקרים הם בדיקות התערבות אצל תינוקות בסיכון גנטי לפני הופעת נוגדנים אוטומטי (FLT:0TrialNet Pathway למניעת מניעת FLT:1) מחקר משתמש GRS כדי להירשם קרובי משפחה; התערבויות כוללות אינסולין אוראלי (לסובלנות בניכוי) ו-FLT:2teplizumabFLT 3 (אנטי-CD3clonal Anti-body) אשר הוכח על ידי דלקת ריאות של 2D5D2D) הוא בממוצע על ידי נוגדנים.

טיפול אנטיגן-סנומי

תובנות גנטיות מסייעות לזהות אילו אנטיגנים למטרה.לדוגמה, אנשים עם כלולים בסיכון גבוה INS VNTR הפחיתו את ביטוי האינסולין הסמיך, מה שהופך אינסולין לאוטומטי מפתח.חיסונים באמצעות פטידים סינתטיים אינסולין (למשל, אינסולין בעל מבנה אלומיניום B-שרשרת) נבדקים כדי לשקם את סובלנות החיסון.

Stem Cell ו- Gene Therapy

תאים עצביים בשפע (iPSCs) מחולי T1D ניתן להשתמש כדי מודל סיכון גנטי במנה, חשיפת מנגנוני מחלה. Gene העריכה (CRISPR) מציעה את האפשרות לתקן אללים מגינים או פתוגניים; עם זאת, בהתחשב בטבע הפולגני, עריכת ג'רמלין אינה אפשרית כיום.

עתיד המחקר הגנטי ב-T1D

(השדה עובר מעבר ל- GWAS המסורתי כדי לשלב רב-מימים, כולל תמלילים, פרוטמיקים ומטאבולמיקים, כדי להגדיר תוצאות פונקציונליות של גרסאות סיכון.one-cell RNA RNA ריצוף חושף כיצד כל השלדים הסיכון משפיעים על תת-תחריגים ספציפיים של תאים (למשל, תאי T8+או אפקט) ויתגובות מתח בינלאומי כגון: קונסולת דם 1D)

מסקנה

הגנטיות של סוכרת מסוג 1 מייצגות חתיכה חזקה של הפאזל בהבנה של מחלה אוטואימונית זו.אזור HLA קובע את הבמה, אבל זה גנים רבים שאינם HLA, שינויים אפיגנטיים, ואינטראקציות סביבתיות המתפרשות אם אדם יקדם מסיכון גנטי לחיסון מלא של סוכרת.ההתקדמות בסיכון גנטי, ניתוק ניסויים למניעת הריון בקנה מידה גדול, וטיפולים חד-צדדיים בנויים על בסיס גנטי זה, בעוד שעדיין לא ניתן למנוע טיפול גנטי מסוג 1.