סוכרת משפיעה על מאות מיליוני אנשים ברחבי העולם, הטלת נטל חסר רחמים של ניטור גלוקוז יומי וניהול אינסולין.למרות ההתקדמות אנלוגי אינסולין ומכשירי אספקה, השגת שליטה גליקולמיה הדוקה ללא היפוגליקמיה לעתים קרובות נשאר אתגר עצום.פרצות האחרונות ב- nanoטכנולוגיה מציעים שינוי פרדיגמה: מערכות מנטאלי, אינסולין מגיבה באופן עצמאי, אשר משחרר אינסולין במידה מסוימת לרמות גלוקוז אלה.

הבודן של סוכרת וצורך בחדשנות

סוכרת מסוג 1 ומקרים רבים של סוכרת מסוג 2 דורשים אינסולין אקסוגניים לשלוט היפרגליקמיה.רמת הטיפול - זריקות יומיות אולטימטום או איזון תת-עורי מתמשך - יעיל אך לא מושלם.מטופלים חייבים לזרז כל הזמן מנות אינסולין על בסיס צריכת פחמימות, פעילות גופנית, לחץ, אך גם ניטור המשמר ביותר אינו יכול לחסל תנודות מסוכנות: LvF: ⁇ חששו כל הזמן מכמות גבוהה של אינסולין, אפילו 1.

ניסוחים אינסולין מסורתיים מנוהלים כמו זריקות בולוס או שיעורי ביסטל רציף באמצעות משאבות. בעוד משאבות אינסולין בשילוב עם צגים רציפה של גלוקוז שיפרו את התוצאות, הם עדיין דורשים התערבות של משתמשים והם נוטים שגיאות חיישן או כשלים באתר ההיתוך.מערכת אוטונומית מלאה החושת גלוקוז ושחרר אינסולין ללא דו-צדדיות ידניות תקטין באופן דרמטי את נטל המטופל ולשפר את הבטיחות שלהם.

מימון של ננו-חומרים במשלוח תרופות

ננו חומריים הם מבנים עם לפחות ממד אחד בין 1 ל -100 ננומטרים. בקנה מידה זה, חומרים מציגים תכונות חדשות - יחס שטח גבוה-שטח-שטח-שטח טונה-לכול, כימיה משטח מטושטשת ואפקטים קוונטיים - שהופכים אותם שימושיים במיוחד עבור יישומים ביו-רפואיים. במשלוח סמים, חלקיקים יכולים לבודד סוכנים טיפוליים, להגן עליהם מפני השפלה מוקדמת, לשלוט על פני זמן או תגובה לגירויים ספציפיים.

שיעורים נפוצים של ננו-חומרים המשמשים במשלוח אינסולין כוללים:

  • (FLT:0) חלקיקים נאנו-חלקיקיים פולימרים ביו-דידנטיים כגון חומצה פולית (חומצה פולית-אקו-גליקולית) (PLGA), שיטוראן ופולי(אתילן גליקול) (PEG) שיכולה לבודד אינסולין ולשחרר אותו באמצעות דיפוזיה או סחף פוליגרפי.
  • (FLT:0) לימפומנמיותFLT:1 - bilayersphospholipid שיכול לשאת הן תרופות הידרופיליות הידרופוביות, כולל אינסולין, והוא יכול להיות מעוקל עם עגבים רגישים לגלוקוז.
  • (ב) [ה]0] מליקה ננו-חלקיקים (MSNsssssve 1:0] חלקיקים אורגניים בעלי יכולת טעינה גבוהה; ניתן לכווץ את הנקבוביות שלהם עם "מורדים" מגולוקוז, שנפתחים בנוכחות גלוקוז גבוה.
  • (FLT:0) HydrogelsFLT:1 - רשתות פולימרים חצובות כי swell או כווץ בתגובה לרמזים סביבתיים; הידרוג'וז-responsive hydrogels יכול לשלב גלוקוז חמצון או phenylboronic חומצה moieties.
  • (FLT:0) חלקיקים ננו-חלקיקים (Gold nanoparticlesFLT:1) - המשמש כנושא או כגורם לשחרור פוטוותרמי, אם כי במערכות אינסולין הם לעתים קרובות פונקציונליים עם מולקולות רגישות לגלוקוז.

הבחירה של ננו-חומר תלויה בפרופיל השחרור הרצוי, ביו-גמישות, מסלול הממשל, ואת מנגנון הגלוקוז הספציפי המועסק. nanocarrier תוכנן היטב חייב להגן על אינסולין מפני חומצת הקיבה (אם אוראלי), או מפני אנזימים פרוטומטיים ברקמות תת-עורניות, תוך מתן שחרור מהיר כאשר רמות הגלוקוז עולות.

עקרונות עיצוב של מערכות חכמות-תגובה

בלב מערכת משלוח אינסולין חכמה היא היכולת לחוש גלוקוז ולתרגם את האות לשחרור פרופורציונלי של אינסולין.זה דורש שילוב של אלמנט גלוקוז-חישה עם ננוקרר שעובר שינוי מבני או כימי על מנת גלוקוז.העיצוב חייב להיות חזק, ניתוק, ומהירות מספיק כדי למנוע היפרגליקמיה מבלי להיחלץ מהיפותליקמיה.

גלוקוזה-סנסינג מכניזם

שתי קטגוריות רחבות של גלוקוז משמשים במערכות מבוססות ננו-חומר: אנזומטית ולא נזימטית.

חיישנים נזימטיים

גלוקוז חמצון (GOx) הוא האנזים הנפוץ ביותר בשימוש. GOx Catalyzes את חמצון של גלוקוז חומצה gluconic, ייצור מימן peroxide והורדת pH המקומי. טיפת pH זה ניתן להשתמש כדי למנוע שחרור אינסולין מ- pH-ressponsive nanocarriersive. לדוגמה, הידרוג המכיל גלוקוז ואינסולין swell או declass ב- pH נמוך, אשר יכול להיות משוחרר של חומר חמצן.

חיישנים לא אנזימים

חומצה Phenylboronic (PBA) ו נגזרות שלה נקשרות באופן רציני לקבוצות diol במולקולות גלוקוז. Upon מחייב, PBA הופך להיות טעון שלילי, גרימת נפיחות hydrogels או דיסוציאציה של קומפלקסים פולימרים. מנגנון זה הוא תלוי חמצן ולא מייצר שום חומרים רעילים, מה שהופך אותו אטרקטיבי עבור שתלים לטווח ארוך.

אדריכלות ננוכרה עבור Insulin Encapsulation

אלמנט החישה של הגלוקוז חייב להיות משותף עם נושאת בתים אינסולין בצורה יציבה. כמה אדריכלות מפותחת:

  • (FLT:0Glucose-responsive hydrogelsFLT) 1 - רשתות פולימרים תלת-ממדיות אלה משלבות את GOx או PBA ב גלוקוז גבוה, ג'ל swells (אם פולימרים מטושטשים משמשים) או degrads, שחרור אינסולין. עיצוב אלגנטי אחד משתמש הידרוג'ל המכיל GOx, Catalase, אינסולין; ירידה בגורמים של PH של קבוצות חסוחות, חנקן, או סלקציה של סלקציה, סלקציה, סלקציה, או שרשראות.
  • (FLT:0) vesicles (polymer) (polymersomes) FLT:1 - אזורי הולולים עשויים מחסומי amphiphilic בלוק copolymers.ה membrane יכול להיות בעל רגישות גלוקוז על ידי שילוב של פלחים PBA-modified. כאשר גלוקוז נקשר, המזכר הופך להיות חדיר, שחרור אינסולין.
  • (FLT:0) חלקיקים אורגניים עם שערניםFLT 1 - Meso ⁇ silica nanoparticles עמוסים אינסולין, ואת הנקבוביות שלהם חסומות עם "caps" אחראי גלוקוז כגון סוכרים מורכבים PBA-modified סוכרים או מחסנים אנזימים.
  • (FLT:0) חומרים המכילים אינסולין (nedlessveFLT:1) - אריות של מחטים זעירים (hunds של מיקרומטרים ארוכים) עשויים פולימרים שאינם עולים בקנה מידה ביולוגית שניתן ללחוץ לתוך העור. כאשר טעון עם הידרוגליקס תגובת גלוקוז או חלקיקים, הם מספקים משלוחים חסרי כאב, transdermal.

מזון חוזר - Kinetics

מערכת חכמה אידיאלית מציגה קצב מהיר של שחרור כאשר גלוקוז עולה על סף (למשל, 200 מ"ג / DL) וסגר מהיר כאשר גלוקוז מתנרמל (למשל, מתחת 120 מ"ג / dL) Achieving זה דורש כוונון זהיר של זמן התגובה חיישן ואת הקינטיקה של המוביל יש זמן lag של 15-30 דקות, אשר שילוב זה דורש סגסוגת קלה יותר עבור רמות איטיות כגון גלוקוז).

חידוש בולט הוא מערכת "inject-to-respond" שבה ננוקרר מודבקת לפני אינסולין ו מנוהל כמחסן תת-קרקעי.הפסולה פועלת כ pancreas מלאכותי: כאשר גלוקוז עולה, אינסולין שוחרר; כאשר גלוקוז נופל, שחרור מפסיק. בעיקרון, זריקה אחת יכולה לספק שליטה גליקולרית במשך ימים או אפילו שבועות, צמצום עצום של מחקרים מוקדמים כגון: 10 גרם מוקדם של זריקות לא יכול לספק שליטה על גבייתום.

יתרונות מרכזיים ב- Conventional Therapy

מערכות אינסולין חכמות מבוססות ננו-חומריות מציעות מספר יתרונות אפשריים על זריקות מסורתיות ושאיבה:

  • (FLT:0)Glucose-responsive dosingFLT ( 1:1) - אינסולין שוחרר רק כאשר גלוקוז הוא גבוה, צמצום הסיכון של hypoglycemia.זהו היתרון הטרנספורמציי ביותר, כמו פחד מסוכר בדם נמוך מגביל טיפול אינסולין אגרסיבי בחולים רבים.
  • (FLT:0) ,Gateing התדירות של הזרקת הזרקת הזרקה 1FLT:1 - מחסנים לטווח ארוך יכולים להחליף מספר יריות ביום עם זריקה אחת כל כמה ימים או שבועות, שיפור הדבקות ואיכות החיים.
  • (FLT:0) תרופות משופרות של רוקנוקינסטימב"ד:1) - ננוקריירים להגן על אינסולין מפני השפלה אנזומטית ויכולים לשפר את ספיגה, מה שמוביל לרמות דם צפויות ועקביות יותר.
  • (FLT:0) אלימינציה של טעות המשתמש 1FLT – שחרור אוטומטי מסיר את הצורך בחולים לחשב מנות המבוססות על ספירת פחמימות, פעילות, רגישות לאינסולין, אשר מועיל במיוחד עבור אנשים עם ליקויים קוגניטיביים או לילדים.
  • (FLT:0)פונטני בשילוב טיפולים: FLT:1; אותה פלטפורמה יכולה לגוון glucagon או הורמונים נגד רגולציה נוספת כדי להפחית את הסיכון hypoglycemia, או לספק סוכנים נוספים כמו תרופות נגד דלקת דלקת נגד דלקת כדי לשפר את תפקוד בטא-תאים.

למרות היתרונות האלה, המעבר מספסל ועד מיטת השינה דורש תגברות על מכשולים משמעותיים, כפי שנדון להלן.

מחקר נוכחי ומועמדים

קבוצות מחקר רבות ברחבי העולם מתפתחות באופן פעיל nanocarriersponsive גלוקוז. חלק מהמערכות המתקדמות ביותר הן בשלבים הקליניים והמתקדמים ביותר.

במחקרי Vivo במודלים בבעלי חיים

דוגמה בולטת אחת מגיעה מהמעבדה של ד"ר דניאל אנדרסון ב-MIT, שפיתחה "תאי אינסולין חכמים" באמצעות מערך מיקרו-נידל עמוס אינסולין וגלוקוז-responsponsive vesicles. in a 2015 FLT:0PNASigFLT:1 מחקר, גלוקוז בדם רגיל בעכברים סוכרתיים במשך עד 9 שעות לאחר יישום יחיד, עם תגובה מהירה לאתגרים גלוקוזיים אלה, אשר נשמרו לאחרונה.

גישה חדשנית נוספת משתמשת חלקיקים זהב פונקציונלי עם גלוקוז חמצון חמצון אינסולין ו אינסולין.כאשר גלוקוז נוכח, GOx מייצרת חומצה gluconic, הורדת ה- pH וגורם חלקיקים זהב כדי לאסוף, לשחרר אינסולין מן פני השטח.זה "nano-ratchet" נבדק בחולדות סוכרתית הוכח להפחית את הגלוקוז ללא גרימת hypoglycemia.

תרגום קליני: Efforts

כמה חברות נעות מערכות אינסולין מבוססות ננו-חומריות בניסויים אנושיים.לדוגמה, שלב I של שלב I (MK-2640) נערך על ידי MerckreaFLT:1, אם כי בסופו של דבר הופסק עקב דיבה מהירה לא מספיקה של גלוקוז-תגובה (MK-2640), הם בפיתוח סטארט-אפ אחר, LT2inal HumanIntens, אם כי הם מגיבים רק לאחר כמה שנים לפני-פי-פי-פי-פי-פי-פי-פי-פי-אטים, אשר דווחוריד, אשר דווחוריד, עם זאת, אשר אינם מסוגלים להגיב על-ל-אטרקינטקלימיים על-אטרקינטקלימיים על-אטרקינטים על-אטרקמטיים על-אטרקמטיים על-זמנית, עם זאת, עם זאת, עם זאת, אשר אינם מסוגלים להגיב על ידי שימוש ב-ידי שימוש ב-אטרקינטים על-אטרקינטקלימיים, עם זאת, אשר דווחו כמשמעו, עם זאת, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך, כך,

תצלומים של מיקרונודל נכנסו גם לבדיקות קליניות עבור תרופות אחרות, וגרסאות בעלות אינסולין מוערכות.מחקר שנערך לאחרונה בFLT:0 Bioרפואי הנדסהFLT:1 תיאר תיקון מיקרו-חומרי בלתי פתור המכיל חלקיקים עמידים בגלוקוז, אשר שחררו אינסולין באופן יחסי במודל פורקיני קטן.

אתגרים בדרך לאימוץ קליני

למרות תוצאות מבטיחות, כמה מכשולים נותרו לפני מערכות אלה ניתן לאשר לשימוש נרחב.

  • (FLT:0) ביו-זמינות ובטיחות לטווח ארוך ,ValveFLT:1 - ננו-חומרים רבים, במיוחד אלה לא אורגניים, יכולים לצבור רקמות ולגרור דלקת כרונית.פולימרים ביו-דמדלדים כמו PLGA הם בדרך כלל בטוחים, אבל המוצרים ההשפלה שלהם (חומצה גלקטית וגליקולולית) יכולים לגרום לשינויים ב- pH מקומיים.
  • (FLT:0) תגובה של ספקטרום 1 (Golcose oxidase) מפטריות הוא אימונוגני. Encapsulation או מוטציות כדי להפחית את האימונוגניות יש צורך לשימוש חוזר.
  • (FLT:0) שליטה על שחרור קינטיקה של ההרחבה: מערכות נוכחיות יש לעתים קרובות התחלה איטית או "חלש" משמעותית של אינסולין אפילו בגלוקוז נמוך. Leakage יכול לגרום hypoglycemia, אשר מביס את המטרה של מערכת חכמה. הנדסה תגובה חד סף ללא מהירות הקרבה היא אתגר טכני גדול.
  • (FLT:0)ניהול יכולת הגדלה של ה-II) – סינתזה הדדית של ננוקרייר עם גודל עקבי, טעינה, ותגובה בקנה מידה קשה. סוכנויות רגולטוריות דורשות שליטה הדוקה על הפרמטרים האלה, וננו-חומרים רבים מיוצרים רק בקבוצות קטנות למחקר.
  • (FLT:0) יציבות ארוכת טווח 1 (Insulin) הוא חלבון שברירי; הוא יכול לצבור או לגרוע לאורך זמן. ננוקריירים חייבים לשמור על יציבות אינסולין במשך חודשים עד שנים אם הוא מיועד כל עוד מחסנים לטווח ארוך.
  • (FLT:0) ,Regulatory PathFLT:1 ; מערכות אינסולין חכמות הן מוצרים משולבים (תרופה + מכשיר + אולי ביולוגי), אשר מסבך את האישור.ה- FDA הוציא הנחיות לאינסולין אחראי לגלוקוז, אבל עדיין לא מוצר כבר אושר.

כיוונים עתידיים

התחום מתפתח במהירות, וכמה מגמות מתפתחות מבטיחות להאיץ את ההתקדמות.

(FLT:0) אינטגרציה עם צגים גלוקוז רצופים ואלגוריתמים סגורים.Felo 1: בעוד ננוקררים אוטונומיים לחלוטין לעבוד באופן עצמאי, שילובם עם CGM אלקטרונית יכול לספק גיבוי ולאפשר התאמה מתאימה של הרגישות הננוקר.

החוקרים מעצבים שתלים המכילים מאגרים של אינסולין וגלוקוז-responsive.iodegradable andplantable מכשירים.irFLT:1 (החוקרים מעצבים שתלים המכילים מאגרים של אינסולין ושל גלוקוז-responsive membranes) ניתן להחליף אותם כל כמה חודשים.

(FLT:0) nanomedicine.FLT:1 גורמים ספציפיים לחולה כגון תזמון הארוחה, רגישות אינסולין, ואורח חיים יכול לשמש לתכנון nanocarriers מותאם אישית.לדוגמה, אדם עם ספייק גלוקוז מהיר לאחר ארוחות עשוי ליהנות מניסוח מהיר, בעוד אחר עם חילוף חומרים איטי יותר עשוי להיות צורך ניתוק ארוך-טווח למידה יכול לעזור אופטימיזציה של משאיות פולימרים.

(FLT:0)שילוב עם הורמונים אחרים.FLT:1 למערכות כפולות-release כי co-deliver אינסולין ו glucagon בתגובה גלוקוז נמוך יכול עוד להפחית את הסיכון hypoglycemia מלאכותי כזה "bihormonal" pancreases נבדק אלקטרונית; גרסאות מבוססות ננו-חומריות נחקרות כעת.

(FLT:0 ;אורל משלוח.FLT:1) אינסולין אוראלי מגיב באמצעות חלקיקים ששרדו את הבטן ושחרר אינסולין במעי בתגובה לקליטת גלוקוז הוא מטרה מכוננת. קבוצות מסוימות עובדות על קפסולות nanoparticle-coated שנפתחות במעי הקטן כאשר רמות הגלוקוז עולה.

במקביל, ההתקדמות במדעי החומרים מייצרת פולימרים חדשים של גלוקוז-תגובה עם זמני תגובה מהירים יותר וכדאיות ביולוגית טובה יותר.התכנסות של ננוטכנולוגיה, ביולוגיה סינתטית, ואינטליגנציה מלאכותית עשויה בקרוב לתת מוצר מוכן לזמן ראשוני.

מסקנה

חכם, מערכות אספקת תרופות מגיבות אינסולין המבוססות על ננו-חומרים מייצגים גישה טרנספורמטיבית לניהול סוכרת. על ידי חיקוי היכולת של הלבלב לחוש גלוקוז ושחרור אינסולין בזמן אמת, פלטפורמות אלה מבטיחות להפחית את הנטל של זריקות, למזער hypoglycemia, ולשפר את השליטה גליקולארית הכוללת.