סוכרת נותרה אחד האתגרים הבריאותיים הגלובליים הדוחקים ביותר, המשפיעים על יותר מ-530 מיליון מבוגרים ברחבי העולם על פי הפדרציה הבינלאומית לסוכרת.המחלה מטילה נטל כבד באמצעות סיבוכים כגון מחלה לב וכלי דם, כשל כליות, נוירופתיה ועיוורון.למרות ההתקדמות בזיהוי קליני, אבחון מתרחש לעתים קרובות רק לאחר שתפקוד הלבלב משמעותי כבר התרחש.

מה זה MicroRNAs?

מיקרו RNAs הם קצרים (כ 19-25 nucleotides) מולקולות RNA שאינם קוד חלבונים אלא במקום זאת לווסת ביטוי גנים ברמה הפוסט-טריאנית.הם נקשרים לרצף משלים באזור השלישי הלא-מעודכן של RNAs היעד (mRNAs), המוביל לדיכוי תרגומים או להידרדרות מרנ"א זה מאפשר ל-RNA למאות גנים של דלקת ריאות, כולל תהליכים תאיים רבים, כולל מטבוליזם של דלקת בו-זמנית, כולל מטבוליזם של דלקת, כולל מטבוליזם של מטבוליזם של נוירונים שונים, כולל טרה-בקר, כולל , כולל RNA מטבוליזם, כולל , כולל , כולל מטבוליזם של RNA RNA , כולל .

MiRNAs הם tranrated כל עוד תמלילים ראשוניים (pri-miRNAs) אשר מעובדים בגרעין על ידי Drosha-DGCR8 מורכב לתוך אבני שיער (pre-miRNAs) לאחר הייצוא לcytoplasm, האנזים דיסרץ cleaves אותם לתוך מינזים מבוגרים.

תפקיד המיקרו-RNAs ב- Diabetesophysiology

סוכרת מאופיינת על ידי היפרגליקמיה כרונית הנובעת פגמים בפרשת אינסולין, פעולה אינסולין, או שניהם. miRNA dysregulation כבר מעורב בכל שלושת האקסקסים הקריטיים של סוכרת: אינסולין אות ברקמות היקפיות, תפקוד תא בטא-תאים והישרדות, והסביבה דלקתית שמעצימה את התקדמות המחלה.

אינסולין אותות וגלוקוזה מטאבוליזם

מספר מינ"נ ממקדים רכיבים מרכזיים של מסלול האינסולין אותת.לדוגמה, miR-126 משפר את אינסולין אות על ידי regulating חלבונים אדפטופור 1 ו- p85 ענישה רגולטורית של PI3K. Conversely, מ"R-29" (miR-29a, miR-29b, miR-29c) נמצאים בהגדרת מטרות אינסולין והמטרה של אינסולין מוקדם יותר, IR-1, אשר יכול היה להקדגן את האינסולין, אשר היה להתקף את הפחתת תפקודן.

Beta-Cell Function and Survival

תא הבטא הלבלב הוא מרכזי סוכרת פתוגנזה. בין המינ"א הקריטי ביותר עבור ביולוגיה תא בטא, miR-375 בולט.זה מאוד באסטרונזה והוא מסדיר את פרשת האינסולין על ידי שליטה ב myotrophin (Mtpn) ביטויים נמוכים יותר של miR-375 עם מסה תא תא נמוך יותר, בעוד גלוקוז יכול להיות פגיעה בדלקת אינסולין, כגון מ"ד-75"ר, כמו מ"ל, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 נמוך יותר, 000, 000, 000, 000, 000 נמוך יותר, 000, 000, 000, 000.

דלקת וחיסון עצמי דיסורגוציה

סוכרת מסוג 2 מובנת יותר ויותר כמדינה דלקתית כרונית ברמה נמוכה, בעוד סוכרת מסוג 1 כוללת הרס אוטואימוני של תאי בטא. MiRNAs כגון miR-146a, miR-21, ו- miR-155 מנטרל מסלולים דלקתיים. miR-146a פועל כמו הרגולטור שלילי של NF-RNAB איתוינג, וביטויו שונה אצל אנשים עם סיבוכים סוכרת מסוג 1, לתת לבני משפחה 7 ו- 18 יכול להיות מסוגל להבדיל בין פעילות חיסונית.

פרופילים מיקרו-RNA כמו biomarkers

השימוש בפרופילים של miRNA עבור אבחון סוכרת הוא צובר מתח בגלל הרגישות הגבוהה שלהם ויכולת לזהות שינויים תת-קליניים.מספר מחקרים cross-מחלקה וארוכים טווח זיהו חתימות מRNA שונות אצל אנשים עם prediabetes, סוכרת חדשה על-ידי התחלה, ומחלות ארוכות טווח.

בדיקת טרום סוכרת וסוכרת מוקדמת

Prediabetes - מצב של סובלנות גלוקוז לקוי - מייצג חלון קריטי עבור התערבות. עם זאת, שיטות קונבנציונליות כגון גלוקוז צום ו HbA1c יש רגישות מוגבלת לזיהוי אנשים אשר יקדמו סוכרת. A פאנל של מינרנ"א להפיץ סמנים אלה ב- 2 ק"ג אפילו ירידה דיוק RNA.

סוג 1 וסוכרת מסוג 2

פרופילי MiRNA עשויים גם לעזור להבחין בין סוכרת תת-סוג.סוג סוכרת סוג 1 מאופיין על ידי הרס תא חד תאי חיסון, בעוד סוג 2 סוכרת כרוך התנגדות אינסולין מחסור אינסולין יחסית מחסור אינסולין. מחקר השוואת חולים מאובחנים לאחרונה מצא כי miR-21, miR-148a, וממ"ר-375 היו גבוהים משמעותית בסוג 1, בעוד ש- 10-126 ו-7g היו נמוכים יותר בסוג זה יכול להפחית את המבדילה.

מיקרו-RNAs מפתח בהתקדמות סוכרת ו Complications

מעבר לאבחון הראשוני, פרופילי miRNA נחקרים על התקדמות המחלה וחיזוי סיבוכים.חתימות מינ"א שונות מתאמות עם התפתחות של נרופופתיה סוכרתית, רטינופתיה, מחלות לב וכלי דם ונירופתיה.

miR-126: אינטגרity ו-Insulin Slack

miR-126 הוא אחד המכונים המינזים המלומדים ביותר בסוכרת. זה מאוד בא לידי ביטוי בתאי קצהלאלי ומסדיר את אנגוגנזה, תיקון פולשני ואיתות אינסולין. מופחתת את רמות miR-126 קשורות לתפקוד endothelial, אשר precedes overt vascular סיבוכים. יתר על כן, נמוךR-126 לחזות באופן עצמאי סוג 2 במין סוכרת מבוסס לאחר מכן יש השפעה על סוכרת.

משפחה מ-R-29: Insulin Resistance ו- Beta-Cell Dysfunction

miR-29a, miR-29b, ומ-MR-29c הם באופן עקבי מבודד בשריר השלד ורקמות אדניטריטיס של יחידים עמידים לאינסולין. הם מכוונים IRS-1, ובתאים הלבלבלבלבנטיים, חלבון אנטי-אפיסטומטי מ-Kal-1.Elevated להפיץ רמות miR-29 תואמים עם שליטה גליקמית גרועה ועשויה מסימן המעבר לדלקת ריאות, כמו גם נוגדת סוכרתית, כמו גם נוגדת סוכרתית, כמו גם נוגדת סוכרתית, כמו נוגדת סוכרתית, נוגדת סוכרתית, כמו גם נוגדת סוכרתית, נוגדת סוכרתית, נוגדת סוכרתית, כמו גם ערפילית דלקתית, כמו גם ערפילית סוכרתית, נוגדת סוכרתית, נוגדת סוכרתית, 000.

מ"ר-375: Beta-Cell Mass Surrogate

miR-375 כמעט מובע באופן בלעדי בבלוטות הלבלב, מה שהופך אותו ביוסמן ספציפי ביותר לבריאות תאי בטא. רמות miR-375 גדל במהירות לאחר פציעה תא בטא, כגון pancreatitis חריפה או הוא השתלות.בסוכרת מסוג 1, miR-375 עולה בזמן אבחון וירידה לאחר תחילת הטיפול אינסולין.

עוד RNAs

  • (ב) [15] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) [15] ויקרא: ויקרא י"ד): "הב" (ב)"ב"ה, ב[[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]], [[1924]]]]
  • (ב) [15] ויקרא: ויקרא י"ד: ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (FLT:0)miR-130b-3p ו- miR-15amia:FLT:1 מתפתח כסמן ביולוגי פוטנציאלי עבור סוכרת.

היתרונות של MicroRNA Biomarkers

MiRNA Profiling מציע כמה יתרונות ברורים על ביומרקרים קונבנציונליים:

  • (FLT:0) רגישות גבוהה ומפרט: 1FLT:1 MiRNAs יכול לזהות שינויים ברמת רקמות עדינים.פאנלים של מספר רב של מנ"א לעתים קרובות להשיג איקודורות מעל 90% על מנת להפליג סוכרת מאנשים שאינם חרדים.
  • (FLT:0) sampling: sampling:cioFLT:1 , Circulating miRNAs ניתן למדוד פלזמה, סרום, שתן, או אפילו ⁇ , צמצום אי הנוחות של המטופל ומאפשר מעקב תכוף.
  • (FLT:0)Stability: ⁇ FLT:1 , MiRNAs להתנגד להשפלה על ידי RNases אנדוגנית כאשר מאוחסנים כראוי, מה שהופך אותם חזקים לטיפול בדגימה קלינית.
  • (FLT:0) Reflect פתולוגיה הבסיסית: ⁇ 1c בניגוד HbA1c או גלוקוז, אשר הם למטה אפקטים מטבוליים של הזרם, miRNAs ללכוד אותות מולקולריים כגון דלקת, עמידות לאינסולין, מתח תא בטא-תאים.
  • (FLT:0)פונטני ברפואה מותאמים אישית: FLT:1 תבניות מ-RNA בודדות עשויים להנחות את בחירת הטיפול - לדוגמה, זיהוי חולים אשר יגיבו בצורה הטובה ביותר לרגישות אינסולין מול משפרי חשאיות אינסולין.
  • (FLT:0) גילוי מוקדם: המחשה: איור 1 (MiRNA) שינויים נצפו שנים לפני תחילת היפרגליקמיה, המאפשרת התערבות מונעת ממוקדת.

אתגרים ליישום קליני

למרות ההבטחה, יש להתגבר על כמה מהמכשולים לפני ש-RNA profiling הופך לשגרה בפרקטיקה קלינית.

סטנדרט שיטות זיהוי

כיום, אין פרוטוקול מקובל באופן אוניברסלי לבידוד מינ"א, קוונטיזציה או נורמליזציה. Variability נובעים מהבדלים בסוג המדגם (התרמה לעומת סרום), אנטיקוגנים, תנאי אחסון, והשימוש בבקרות ספייק-אין או התייחסות מ- miRNAs.ללא שיטות מזיקות, תוצאות במחקרים לא ניתן להשוות באופן אמין את המיזמים כגון ה- MRQC החל לטפל בבעיות אלה, אך דורשות קונצנזוס נרחבות ואימוץ.

התחדשות ואימות

רבים דיווחו כי אגודות מירנ"א-דיספייס מגיעות ממחקרים קטנים עם כוח סטטיסטי מוגבל.מחקרים גדולים, רבים-מרכזיים נדרשים כדי לאשר אילו מרנ"א הם באמת סמנים ביולוגיים חזקים לסוכרת.שדה גם עומד בפני האתגר של בדיקות מרובות - עם יותר מ-2,500 מינרנ"א ידוע, גילוי כוזב הוא סיכון אמיתי.

עלויות וגישה

שיטות סינון של miRNA - הן יקרות יותר וטכנית דורשות מבדיקות דם סטנדרטיות כגון גלוקוז או HbA1c. עבור אימוץ קליני רחב, עלויות חייב לרדת, ונקודת-of-care פלטפורמות יש לפתח.קדמה בניכויים דיגיטליים PCR וטכנולוגיות מעבדה-ap-chip עשויה להיות פער זה.

חתימה מורכבת

סוכרת היא מחלה heterogeneous, ו MiRNAs בודדים לעתים רחוקות לספק מספיק כוח אבחון. לוחות Multi-marker דורשים ביונופורמטיקה מתוחכמת ואלגוריתמי למידת מכונה לשלב ולפרש את הנתונים. Clinicians צריכים פשוט, מעשי קריאה ולא רשימות ארוכות של שינויים ביטוי miRNA.

כיוונים עתידיים ואינטגרציה לתוך תרגול

העשור הבא צפוי לראות את ה- miRNA profiling המשולב בטיפול בסוכרת בשלבים.בהתחלה, אוכלוסיות בסיכון גבוה - אלה עם היסטוריה משפחתית, השמנת יתר, או סוכרת הריון קודמת - ייתכן שיהיה ניתן למסך באמצעות לוחות מירנ"א ממוקדים במהלך בדיקות שגרתיות. תוצאות חיוביות היו מעוררות מעקב קרוב יותר או התערבות באורח החיים.

שילוב של MiRNA עם נתונים "-omics אחרים (proteomics, metabolomics) ו ניטור גלוקוז מתמשך יכול להניב פרופילים סיכונים מקיפים, דינמיים מודלים למידה מכונה מאומן על נתונים גדולים עשוי לחשוף שילובים ביומרקר חדשים שמצפים לא רק סוכרת בשלב זה, אלא גם אשר חולים יפתחו סיבוכים במהירות.

דרך מרגשת נוספת היא מיקוד טיפולי של ה- miRNAs עצמם.אנטגומירים (הנדסה כימית oligonucleotides) המעכבת miRNAs פתוגניים או miRNA מחקה כי שחזור רמות הגנה כבר בניסויים קליניים עבור מצבים כמו הפטיטיס C וסרטן.עבור סוכרת, מחקרים קליניים הראו כי מעכב miR-29 או MR-21 משפר את הרגישות אינסולין ומונעים ריברוזיס, אך ורקמת משלוח עיקרי.

בנוסף, הקשר בין הפצת מרנ"א לבין מטען אקסוסומי נחקר. Exosomes - vesicles תאיים קטנים הנושאים miRNAs, mRNAs, חלבונים - מעבר למערכת משלוח טבעית ועשויים לספק אותות ספציפיים יותר רקמות.הבנת המקור התאי של מינראנ"נ במחזור יכול לחדד את הערך האבחון שלהם.

מסקנה

פרופילים מיקרו-RNA מייצגים שינוי פרדיגמטית כיצד אנו חושבים על סוכרת ביומרקרים. במקום להסתמך רק על אינדיקטורים מטבוליים במורד הזרם, miRNA profiling ללכוד את האירועים המולקולריים המוקדמים שמניעים את המחלה ואת ההתקדמות. Key miRNAs כגון miR-126, miR-29, ומ-375 הוכיחו פוטנציאל רב עוצמה כמו מוקדם אבחון והערכה פרוגנוסטית.

לקריאה נוספת בנושא זה, להתייעץ עם המשאבים הבאים:

  • (הופנה מהדף Cancer Health Organization - סוכרת עובדה שטס')
  • (ב) ⁇ טבע (בשיתוף:0) , חקרו את גילוי הסמים - מיקרו RNA ב- Metabolic DiseaseFLT:1
  • (ב) [15] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ (ב"ג) ⁇
  • (ב) ,0) נבאאל ואל (אנ') - תפקיד המיקרו-RNAים בפתוגנזה של דיבהטי ערפילית (Diabetic NephropathyFLT:1)