הבנה של Cellt Transplantation

השתלת תאים האיית מייצגת אפשרות טיפולית רבת עוצמה עבור חולים עם סוכרת מסוג 1 אשר חווים שליטה בגלוקוז גליקוליקמיה חמורה לא מודע לכך.ההליך כולל בידוד תאי בטא סודיות אינסולין מ pancreas התורם המנוח באמצעות עיכול אנזומטית וטיהור צפיפות-דליקמי, לאחר מכן יש לוקו לתוך הפורטל של האי.

תפקיד הסמים המדכאים

ההישרדות ארוכת הטווח של islets מושתלים מאוימת על ידי שני תהליכים חיסוניים נפרדים: allorejection, שבו תאים T המקבלים מזהים אנטיגנים התורם, ואוטומטיות חוזרת, שבו התגובה אוטואימונית טרום-ההגדרה נגד תאי בטא הוא rekindled. Immunosuppressive סמים הם הכרחי עבור מפחתת מסלולים.

מכניזם של Rejection ו- Immunosuppression Targets

Rejection מתחיל כאשר נוגדנים תורמים מעובדים על ידי תאים אנטי-ייצוגיים של נמען (APCs) ומציגים נוגדנים נאימיים T באיברים לימפואידים משניים. אותות Costimulatory - כגון CD28 המחייבים CD80 או CD86 על APCs - נדרשים עבור חסימת תאים דלקתיים מסוימים של Tronicol; הפעיל Tcadeated Tcadeating ולאחר מכן, להבדיל אפקט רעיל, ומייצרים דלקתיים דלקתיים ב-to-to 2 munic כדי ל-cos) ב-cogicus ⁇ s-cos (מסוגים) תאים דלקתיים אחרים של תאים דלקתיים (דלקתיים (דלקתיים) ב-mic) ב-micial) ב-micial) ב-micial (דלקתיים (מעכבים (דלקתיים) של תאים דלקתיים (דלקתיים) ב-micial) של תאים דלקתיים (דלקתיים (דלקתיים (דלקתיים) ב-דלקתיים (דלקתיים (דלקתיים) של תאים דלקתיים (דלקתיים) של תאים דלקתיים) ב-Ricial) דלקתיים (דלקתיים) דלקתיים (דלקתיים) של תאים דלקתיים) דלקתיים (דלקתיים (

תרופות נוגדות דיכאון נפוצות באיים Transplantation

פרוטוקולים הנוכחיים משתמשים בגישה דו-phase: טיפול אינדוקציה הניתן באופן פעיל כדי לבעוט את התגובה החיסונית המוקדמת, ואחריו טיפול תחזוקה המשיך ללא הגבלת זמן למנוע דחייה כרונית.

סוכני אינדוקציה

(FLT:0) Anti-thymocyte globulin (ATG): A Polyclonal אנטי-גוף הכנה נגזר ארנבים (או סוסים) כי מרוקן תאים T באמצעות lysis תלוי ו פיזור. ATG מנוהלת באופן חד-משמעי מעל כמה ימים החל בעת השתלה.

(FLT:0)Basiliximab:FLT:1 ; נוגדנים חד-קרקעיים צ'ירוקוניים מכוונים נגד שרשרת אלפא של קולטן IL-2 (CD25) אשר הביעו תאי T מופעלים.על ידי חסימת IL-2 מחייב, basiliximab מונע התפשטות תאי T מבלי לגרום לפענוח לימפוציט נרחב.

(FLT:0) Alemtuzumab:FLT:1 ; נוגדנים מונוקלונדמנטיים הומניסטיים מיקוד CD52, אנטיגן על פני השטח המובעים על תאי T ו- B, תאים טבעיים רוצחים, וממנוציטים. Alemtuzumab מייצרת לימפוזה מהירה ומתמשכת, לעתים קרובות לאורך חודשים רבים, בעוד יעיל למניעת דחייה, הסיכון הקשורים לזיהום הוא גבוה יותר, והוא משמש פחות בפרוטוקולים אלה רק לדלקתיים, כמו אלה רק לדלקת מוקדם יותר, רק עם כמה שבועות לפני כן, כמו אלה.

סוכני תחזוקה

(FLT:0) מעכבי סוכרת (CNIsrovin): חולים FLT:1 Tacrolimus ו cyclosporine נקשרים לאנרמולים תאיים (FKBP12 ו cyclophilin, בהתאמה) ו מעכבים את calcineurin, למרות זאת, פליטות תלויות סידן-תלויות הנדרשות לגורם גרעיני של תאים מופעלים (NFAT) מונעים מפרופילים יותר של דלקת מפרקים אופטיקה.

(FLT:0) מעכבי עו"ד:FLT:1 Sirolimus ו- אי-פעםolimus נקשר ל- FKBP12 ומעכב את היעד המכונאי של ראפמיצין (mTOR), kinase kinase kinase samonine המשלב אותות צמיחה ומסדיר את התקדמות מחזור התא בתגובה ל- IL-2, mTOR מעכב את פרוטוקול טיפולי עם דלקת ריאות, עדיין נמוך יותר, הוא עדיין עם דלקת ריאות עם דלקת ריאות, הוא לעתים קרובות.

(FLT:0) סוכנים אנטיפרופורטיביים:FLT:1 (Mycophenolate mofetil (MMF) וחומצה המטבולית הפעילה שלה מעכבת באופן סלקטיבי מונופוספט דה hydroogenase, אנזים חיוני עבור devo Guanosine nucleotide סינתזה בלימפוציטים.זה זו בלוקים B ו- pulti ללא הניטריעת של חומרים רעילים, לעתים קרובות, כמו גם תכונות נוגדות של גלוקוזאמין.

(FLT:0Corticosteroids:FLT:1 ; Prednisone ו methylprednisolone להפעיל אפקטים רחב נגד דלקת ריאות באמצעות עיכוב של גורם גרעיני kappa B (NF-745B) ו- induction of Lipocyte apoptosis. עם זאת, corticosteroids הם חזקים diaogenic - הם פגיעה בפרשת אינסולין, אם כי הם יכולים להיות דלקת מפרקים דלקת ריאות, או להפחית סטרואידים סטנדרטיים, הם נמצאים בשימוש, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 סגסוגת דלקת ריאות, 000, 000 יעיל, 000, 000, 000, 000, 000 נטייה נמוכה, 000, 000, 000, 000, 000, 000 סגסוגת דלקת ריאות, 000 יעיל.

טיפול ב- תחזוקה

טיפול אינדוקציה מספק תקופה קצרה אך אינטנסיבית של אימונו-דיכוי מיד לאחר השתלה, כאשר הכלורציה והסיכון של נוגדנים חמורים התורם הם הגבוהים ביותר.הבחירה של סוכן אינדוקציה תלויה בפרופיל הסיכון אימונולוגי של המקבל. נמען בסיכון נמוך (התלהשתלה ראשונה, נוגדנים קלים) בתוספת טיפול תרופתי (דלקתיים) נמוך) לעתים קרובות מקבל טיפול תרופתי (prisilimab, בעוד חולים בסיכון גבוה יותר (prior השתלות, , , ⁇ ) לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן טיפול תרופתי) עם רמות טיפול תרופתית 5L) עשוי להיות מופעלת) עם טיפול תרופתית) נמוך יותר, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, 000 דלקת ריאות).

אתגרים ושיקולים

דיכוי חיסוני לטווח ארוך נושא סיכונים משמעותיים שיש לנהל בקפידה בתיאום עם המטופל.

זיהומים

(Imunosuppression) מגביר את הרגישות למגוון רחב של זיהומים.com פתוגנים נגיפיים כוללים טיפול ציטופילי (CMV), BKomavirus, ו-Acman-Barr virus (EBV); האחרון יכול לנהוג לאחר טיפול לימפופרפטי (PTD) לזיהומים דלקתיים (PTLD) - זיהומים דלקתיים, דלקת ריאות, ופצעים - הם גם זיהומים אנטי-דלקתיים (Fic) כגון זיהומים דלקתיים).

Malignancy

מעקב חיסוני מאויש תחת אימונוספירציה מעלה את הסיכון לסרטן מסוימים.עור סרטן (סרטן תאים מימיים, הקררצינומה תא בישומי) הם הנפוצים ביותר, ואחריו לימפומה לא הודג'קין (לעתים קרובות EBV- הקשורה) ו- K'S ssarcoma. ⁇ מדכאת ניהול נוגדנים מתואמים עם סרטן, כך minimizing תרופות לעתים קרובות על ידי דלקת ריאות, טיפול תרופתית, הוא טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי הוא טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי הוא טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי הוא טיפול תרופתי הוא טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי הוא טיפול תרופתי קבוע, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי הוא טיפול תרופתי, טיפול תרופתי הוא טיפול תרופתי הוא טיפול תרופתי הוא טיפול תרופתי, טיפול תרופתי קבוע, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול

Nephrotoxicity

מעכבי Calcineurin לגרום vasoconstriction, פציעות אירוביות, ו fibrosis interstitial מתקדמת. in islet נמעןs עם nephropathy סוכרתית טרום-existing, CNI רעילות יכולה להאיץ את הירידה בתפקוד ה-Renal.אסטרטגיות כדי לשמר את התפקוד הכליה כולל באמצעות מטרות מופחתות של CNI, שילוב של CNI עם MMF כדי לאפשר הפחתה, החלפת חלבון, ו-Squarei (reto) עם תפקוד קבוע (rephretragicerphirdine) עם תפקוד קבוע (Ricerphirdicei) עם תפקוד הכליה) עם תפקוד קבוע (Remi) עם תפקוד קבוע.

השפעות מטבוליות

תרופות מדכאות אימונונוסקופיה יכולות לערער את השליטה הגליקמית מאוד שהן שואפות לשמר. Sirolimus גורמת לעיתים קרובות היפרליפילמיה, המחייבות טיפול סטטין. Tacrolimus קשורה לסוכרת חדשה לאחר השתלה (NODAT) ו- Hypertension. Corticosteroids, כאשר נעשה שימוש, להחמיר את כל הפרמטרים האלה דורש ניהול עם סוכנים עם ליפטים, אנטי-דלקתיים, לעתים קרובות, כמו גם לחץ דם רגיל (מתאים).

אינטראקציות סמים

תרופות נוגדות אימונוטיפיות רבות מטבולדות על ידי hepatic cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). תרופות נוגדות cyP3A4 (למשל, rifampin, phenytoin, St. John's wort) יכולות להוריד את רמות התרופות והדחיית טרום-pitate (למשל, תרופות נוגדות, תרופות נוגדות לחץ דם, כולל תרופות נוגדות לחץ דם, תרופות נוגדות לחץ דם, כולל תרופות נוגדות לחץ דם) ותרופות נוגדות דיכאון.

איזון המשמעת: ניטור וטייפינג

נוגדנים דלקתיים אופטימיים מבוצעים, רמות מינון פרטניות של ניטור תרופות טיפוליות. רמות של דציפי דם שלמים, רמות Sirolimus trough, ואת רמות חומצה mycophenolic (שם זמין) התאמות מינון מדריך (במקרים יציבים) חולים עם תפקוד השתלות דם מתמשך (C-peptide- חיובי ספציפי, או ליד-glycmoemia, לא hypoglycemia), לא hypoglycemia חמורה), הרבה יותר כדי להפחית את הסיכון להפחתה הדרגתית של מחלות דם כגון נוגדנים).

כיוונים עתידיים

מחקר משמעותי מתמקד בצמצום או בחיסול הצורך בדיכוי חיסוני ארוך-חיים בהשתלת היאכטות.

סליחות

שימריזם מעורב - מצב שבו תאים hematopoietic coexist - הושג במודלים בעלי חיים וניסויים אנושיים מוקדמים. על ידי החלפת מח העצם התורם או תאי גזע hematopoietic, המערכת החיסונית של המקבל ניתן re-eded כדי לזהות התורמות היא העצמי. גישה זו יש פוטנציאל לבסס סובלנות ספציפית התורם, המאפשרת הישרדות ללא זיהומים מתמשך, עדיין עמידים של זיהומים, עדיין לא בטוחים, אך עדיין.

טכנולוגיה חדשנית

מיקרונופטרוציה ומכשירי מאקרו-capsulation en Close islets בתוך membranes למחצה המאפשר diffusion של גלוקוז, אינסולין וחמצן תוך למעט תאים חיסוניים ו נוגדנים גדולים. hydrogels כגון alginate היו החומרים העיקריים, אבל תגובות גוף זר (fisis) יש פונקציה לטווח ארוך מוגבל.

תחמושת ממוקדת

סוכני הסגר עלות, כגון belatacept (CTLA-4-Ig) ו נוגדנים נגדCD40L, מציעים מודולציה סלקטיבית יותר של הפעלה תא בהשוואה מעכבי calcineurin. Belatacept מאושר להשתלת כליות והוא נחקר בפרוטוקולים חד-צדדיים.זה נראה שיש פחות רעילות ו שכיחות נמוכה יותר של תופעות לוואי מוקדמות.

ג'ין אדית ו-Stem Cell-Derived Islets

טכנולוגיית CRISPR-Cas9 מאפשרת עריכה מדויקת של הגנום. החוקרים הם תורמות הנדסיות או תאי בטא שנוצרו על ידי תאי בטא כדי לבטא מולקולות ⁇ חיסוניות (למשל, PD-L1, CTLA-4, CD47) המעכבות הפעלה תאי תאים שונים של תאים או קידום סובלנות. Alternatively, גנן-edited אינו כולל גדול מורכבות שלו (MHC) אני יכול להתחמק מתאים חד-תוקמיים משמעותיים של תאים אוטונומיים (כולל חיסון) למנוע היווצרות תאים חד-ת לחלוטין.

חשיבות בחירת החולה ודעה קדומה

לא כל מטופל עם סוכרת מסוג 1 הוא מועמד להשתלת חתלת כלים. מועמדים אידיאליים מפגינים אופטימיזציה hypoglycemia חמורה, ketoacidosis סוכרת חוזרת, או תוצאות גליקמיות קיצוניות למרות טיפול רפואי מותאם אישית, הם חייבים להיות פונקציה חוזרת נאותה (eGFR>30 m / m2, לעתים קרובות > 40 ליטר / min בפועל), שמירה על מצב לב וכלי דם, ללא זיהומים פעילים או מחלות לוואי, כולל טיפול פסיכולוגיות, הוא חייב להיות במעקב אחר השפעות קריטיות.

מסקנה

תרופות מדכאות אימונוטיפיות נשארות המנוף של השתלת תאי הlet, המאפשרות הישרדות graft והטבות קליניות משמעותיות בחולים עם סוכרת מסוג 1 קשה להזדקנות ביעילות להפחית את שיעורי הדחייה חריפה, אבל הם נושאים תופעות לוואי משמעותיות - בהפרעות, ממאירות, רשלנות מתמשכת, הזנחה, ופירוק מטבולי - הדורשות התאמה קפדנית ואינדיבידואלנית.

שם מקור:0.10.10.10.10

  • (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • משפט תהילים:0) , 000: ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇