סוכרת, הפרעה מטבולית כרונית המוגדרת על ידי היפרגליקמיה, משפיעה על מאות מיליוני אנשים ברחבי העולם והוא קשור עם נטל כבד של סיבוכים מיקרו-וסקולריים ומאקרו-וסקולריים, בעוד גלוקוז היה אבן הפינה של הטיפול, גוף גדל של ראיות מדגיש דלקת כרונית כמו גם נהג וגם תוצאה של סוכרת וסיבוכים שלה. בהקשר זה, sodium-glucose cotransporter 2 (SG2) הוכחורידים הוכיחו את ההשפעות הדם הראשוניות באופן מקורי, כי הם החלוקות, אשר הוכחוריד, אשר הוכחוריד, כי הם בתחילה, כי הם לפתח את ההשפעות של רמות הדם.

הבנה של SGLT2 Inhibitors

מעכבי SGLT2, הידוע גם בשם gliflozins, הם תרופות אנטי-diabetic אוראלי כי לחסום באופן סלקטיבי את חלבון SGLT2 הממוקם בתמצית הפרוקסימאל של הערפיליון. על ידי מעכב את ההסעה הזאת, כ -90% מהגלוקוז המסונן הוא מופרש בשתן במקום reabsorbed, המוביל לירידה ברמות גלוקוז עצמאיות של אינסולין או פעולה חשאית, כולל sflorararararame.

מעבר ליעילות הגליקמית, מעכבי SGLT2 מעוררים ירידה במשקל צנוע, לחץ דם נמוך, ולהפחית את רמות חומציות סמרום uric. שיפורים מטבוליים אלה לתרום פרופיל קרדיומטאביטי חיובי.חשוב, ניסויים על תוצאות קרדיווסקולריות ציוניות הראו כי SGLT2 מעכב באופן משמעותי את הסיכון של אירועים קרדיווסקולריים חמורים, אשפוז עבור כשל לב, והתקדמות של מחלת כליות.

דלקת בסוכרת: הקשר המפרק

סוכרת מוכרת כיום כמצב של דלקת נמוכה כרונית. Hyperglycemia גורם מתח חמצון, גליקוציה מתקדמת של ייצור המוצר קצה קצה קצה, והפעלה של מסלולים אותות פרוט-דלקתיים כגון גורם גרעיני kappa-B (NF-RP-α) עם רמות דלקת קרדיווסקולריות (NF-α) עם דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת ריאות-דלקת דלקתית (NCR) (NCR-DIS) (NCR-DIS) (דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת ריאות-D) (NCR-DIS) (DIS) (NCR-DIS) עם דלקת ריאות-DIS) (NCR-DIL-DIS) עם דלקת ריאות-DIS) (DIL-DIS) (DIL-DIL-DIL-DIL-DIL-DIL-DIL-DIS) (DIL-DIS) עם דלקת ריאות-DIS) עם דלקת ריאות-DIS) עם דלקת ריאות-DIS) בסיכון נמוך יותר מחמירהשמנת יתר לחץ דלקת ריאות-DIS) של דלקת ריאות-DIS) של דלקת ריאות-DIS) של דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת

דלקת כרונית פוגעת באנדוריאום, מקדם טרשת עורקים, ותורם לפתוגנזה של נרופופתיה סוכרתית, נוירופתיה, ורטינופתיה. באבני הלבלב, ציטוקינים דלקתיים דלקתיים פוגעים בתפקוד בטא-תא ולקדם אפופטוזיס, להחמיר את השליטה הגליקולרית.

מנגנונים אנטי דלקתיים של SGLT2 Inhibitors

מחקרים ניסיוניים ו הקליניים הבהירו מספר מסלולים שבאמצעותם מעכבי SGLT2 מפעילים אפקטים אנטי דלקתיים.מנגנונים אלה אינם בלעדית הדדית וסביר להניח לפעול בתיאום כדי לייצר הטבות אימונומודולריות רחבות.

הפחתה של מתח Oxidative Stress

Hyperglycemia המושרה על ייצור של מינים חמצן תגובתיים של mitochondrial (ROS) הוא נהג עיקרי של דלקת בסוכרת. SGLT2 מעכבים להפחית ריכוזים גלוקוז intracell, ובכך להפחית את הדור של ROS.בנוסף, הם משפרים את הפעילות של אנזימים נוגדי חמצון כגון superoxide dismutase ו Catalase. על ידי הורדת מתח oxidative, תרופות אלה לח את ההפעלה של מולקולות רגישות הרחם כמו oxin קרינת Noxin ® .

שינוי פעילות תאי החיסון

SGLT2 הוא הביע לא רק בכליות אלא גם תאים חיסוניים מסוימים, כולל מקרופילים ונוטרופילים. Inhibition של SGLT2 על מקרופילים משנה את הקיטוב שלהם מ- pro-inflammatory M1 phenotype לעבר נוגד דלקת אנטי דלקת אנטי דלקתית M2 phenotype, צמצום הסוד של TNF-α, ו-β-1, β-R.

Inhibition of the NLRP3 Inflammasome

מתחם הקולטן דמוי ה- NOD המכיל 3 (NLRP3) inflammasome הוא מרכיב קריטי של מערכת החיסון המולדת המתווך את ההבשלה של IL-1β ו- IL-18. ההפעלה הלא מתאימה שלה היא סימן ההיכר של דלקת מטבולית.מספר מעכבי SGLT2, במיוחד empagliflozin ו dapagliflozin, הוכחו כדי לדכא את NLRP ב-II ב-β-1 ולהפחית את ה-β-R.

שיפורים מטאבוליים

הירידה במשקל והורדת לחץ הדם הקשורים מעכבי SGLT2 לתרום לירידה דלקתית הכוללת פחות דלקת רקמת, במיוחד בפקדות מול סרטן, הוא מקור עיקרי של cytokines. אובדן קלורי באמצעות glucosuria מוביל לירידה חדה של אותות שומן, אשר מפחית את גודל אדפטוציטים, מפחית מטבולציה, ותחת הורדת רמות leponsectin מופחתת יותר, כולל ipindecterds.

ניכוי Uric Acid ו Ketone Metabolism

מעכבי SGLT2 להפחית את רמות חומציות של Srum uric על ידי שיפור ההרגשה אורינית Uric חומצה היא אקטוטור ידוע של NLRP3 inflammasome, כך שההפחתה שלה עשויה להיות מסלול אנטי דלקתי נוסף נוסף יותר מאשר, מעכבי SGLT2 מעוררים עלייה קלה בגופי קטנוע (במיוחד β-hydrybuty), אשר יכול להפחית את אותות ה-Ricoloxy-Folestraesto-totras.

עדויות לניסויים קליניים

ההשפעות האנטי דלקתיות של מעכבי SGLT2 תועדו במחקרים קליניים רבים.בניסוי EMPA-REG מחוץCOME, חולים עם סוכרת מסוג 2 ומחלה לב וכלי דם שטופלו עם empagliflozin הראו ירידה משמעותית בחלבון C-reactive C-recin (hCRP) בהשוואה לפלסבו.

ניתוחי פולס על פני ניסויים מרובים מצביעים על כך ש- SGLT2 מעכבים נמוך hsCRP על ידי כ -10-20%, השפעה שאינה תלויה בשינויים ב- HbA1c או משקל גוף. הפחתה זו נצפתה כבר 4 שבועות והם נמשכים לאורך זמן. באנליזה של ניסויים מבוקרים אקראיים, SGLT2 מעכבים ירידה משמעותית ברמות הסרום של TNF-α, IL-6 ו-HMAC-1 (מאשר יותר) מאשרים רחב יותר (מאט) מולקולה אנטי-NFL) מולקולה אנטי-קוריאנית) מולקולה אנטי-קוריאנית (מחדשנית-NFL) מולקולה רחבה יותר).

ראיות נוספות מניסויים תת-מחקרים ומ מכניסטים הראו כי מעכבי SGLT2 להפחית את רמות הביומרקם של תפקוד לקוי של endothelial, קשיחות אמנותית, וסטרס חמצון.לדוגמה, empagliflozin מורידים רמות אורטיניות של 8-isoprostane (סימן של מתח oxidative) ושיפור של הפחתה בזרימה בחולים עם 2 אלה, כלומר, תכונות קליניות לפחות.

יתרונות קרדיווסקולריים ורנאל מחוברים על ידי אינפלמציה Reduction

ההפחתה של דלקת על ידי מעכבי SGLT2 מזוהה יותר ויותר כנהג מפתח של ההשפעות הקליקוגניות והגנוגניות שלהם.בניסוי EMPA-REG מחוץ לCOME, empagliflozin הפחית את הסיכון למוות לבי על ידי 38% ו אשפוז עבור כשל לב על ידי 35%.

Inflammation ממלא תפקיד מרכזי בפתוגנזה של כשל לב עם שבריר ejection נשמר (HFpEF), מצב נפוץ מאוד סוכרת. SGLT2 מעכבים הוכח להפחית דלקת רקמות אפירדיקליים דלקת ואת myocardial fibrosis, המוביל לשיפור תפקוד דיאסטולי. in the כליה, עיכוב של SGLT2 מופחתת בלחץ אפירדיקלימי ואפקטים דלקתיים נגד דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקתית, אך יותר נגד דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקתית יותר נגד דלקת דלקת דלקת דלקתית יותר נגד דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקתית, אך יותר נגד דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת

מתוך הערה, היתרונות של מעכבי SGLT2 על כישלונות לב ותוצאות nal הוכח בחולים עם וללא סוכרת, תחת תיקון האופי הלא-גלימי של השפעות הגנה אלה.הניסוי DECLARE-TIMI 58 הראה כי dapagliflozin הפחית את אשפוז עבור אי ספיקת לב בחולים עם סוג 2 ללא קשר למצב של כשל לב בסיס.

השוואה עם סוכנים אנטי-דיפלומטיים אחרים

ההשפעות האנטי דלקתיות של מעכבי SGLT2 נבדלות מאלה של תרופות אחרות להורדת גלוקוז. Metformin, הטיפול הראשון מסוגו מסוג 2 סוכרת, יש תכונות אנטי דלקתיות ידועות מאוד, כולל הפעלת AMPK והפחתה של NF-αB איתות. עם זאת, מעכבי SGLT2 מספקים הגנה נוספת מפני כשל לב ומחלות כי הוא גלוקוז עצמאי לא מתואם לחלוטין.

GLP-1 קולטני agonists (למשל, liraglutide, semaglutide) גם להפעיל אפקטים אנטי דלקתיים, בעיקר באמצעות GLP-1 הפעלה קולטן על תאים חיסוניים ובאמצעות ירידה במשקל. עם זאת, מעכבי SGLT2 יש השפעה בולטת יותר על הימוזינמיות ולחצים פנימיים.DPP-4ors, לעומת זאת, יש מינימום אנטי-דלקתיים עם רמות לחץ דם חזק יותר עם דלקת כבדות נשימה.

בדיקות רפואיות ובחירת מטופלים

בהתחשב באפקטים האנטי דלקתיים הפילוטרופיים, מעכבי SGLT2 מועילים במיוחד לחולים עם סוכרת מסוג 2 בסיכון קרדיווסקולרי גבוה, אלה עם כשל לב מבוסס (גם HFrEF ו HFpEF), ואלה עם מחלת כליות כרונית.ההנחיות הנוכחיות של איגוד הסוכרת האמריקאי (ADA) ואגודת האירופי לחקר סוכרת (EASD) ממליצים על SGLT2 מעכבים כעת את הטיפול הראשוני של טיפול ב- HIV.

חשוב לשקול את פרופיל ההשפעה של מעכבי SGLT2. זיהומים Genitourinary, במיוחד זיהומים mycotic, הם האירועים הנפוצים ביותר שלילי. מחיקת נפח ו hypotension יכול להתרחש, במיוחד בחולים קשישים או אלה על diuretics. אבל תופעות לוואי חמורות כוללים oxyglycemic ketoacidosis (DKA) ו 4nier Gangnere.

למרות אמצעי זהירות אלה, היתרונות הלב וכלי הדם והפנימיים של מעכבי SGLT2 בדרך כלל עולים על הסיכונים באוכלוסיות המתאימות.תכונות האנטי דלקתיות שלהם מוסיפים לערך שלהם, עלולים להפחית את הצורך בתרופות נוגדות דלקתיות נוספות כגון טיפול colchicine או נגד-IL-1 (למשל, Canakinumab), אם כי האחרון עדיין לא טיפול סטנדרטי לסוכרת.

כיוונים עתידיים למחקר

מחקרים מתקדמים נועדו להגדיר עוד את המנגנונים האנטי דלקתיים של מעכבי SGLT2 ברמה המולקולרית.מחקרים חוקרים את התפקיד של סוכנים אלה כדי לשנות את המיקרובומה של המעי, צמצום אנדווקסמיה, ושיפור תפקוד מיטוכונדרי הוא תחת דרך.הפוטנציאל של מעכבי SGLT2 בתנאים דלקתיים אחרים, כגון דלקת לא-פולית atotrantras (NASH), אך טיפול תרופתי הוא צורך בדלקת כבד, אך הוא צורך בדלקת כבד.

בנוסף, החוקרים חוקרים האם ההשפעות האנטי דלקתיות של מעכבי SGLT2 הן ספציפיות בכיתה או שונות בין מעכבים שונים. השוואות ישירות של empagliflozin, dapagliflozin, ו canagliflozin על biomarkers דלקתיים עשוי לעזור לחדד את בחירת הטיפול.שלב טיפולים עם סוכנים אחרים נגד דלקת ריאות, כגון SGLT2ors בתוספת קולטן סינפטי או קולטן עדין (Gptic) הם קולטן GLPist).

מחקרים ארוכי טווח מעריכים את ההשפעה של מעכבי SGLT2 על סיבוכים הקשורים לסוכרת כמו רטינופתיה ונירופתיה דרך עדשת דלקת הם גם צורך. בעוד כמה ראיות מצביעות על אפקט מגן על המיקרו-שקע, התפקיד של הפחתה בדלקת בתוצאות אלה נשאר להיות מנקה לחלוטין.

מסקנה

מעכבי SGLT2 פיתחו את ניהול סוכרת מסוג 2 על ידי מתן הגנה קרדיווסקולרית משמעותית מחוץ להורדת גלוקוז.היכולת שלהם להפחית דלקת, באמצעות מנגנונים כולל הפחתה בלחץ חמצון, מודולציה תא החיסון, NLRP3 inflammasome מעכב, ועיכוב שיפורים מטבוליים, הוא מרכיב מרכזי של יעילותם הקלינית.