ה endothelium אינו רק רצף פסיבי של כלי דם; הוא איבר דינמי, פעיל מטבולי שמשלף את vascular homeostasis. in Diabetes mellitus, monolayer קצה עובר שינויים פונקציונליים ומבניים עמוקים כי precede ו מאיץ מחלות לב וכלי טיפול כרוניים (CVD). Endothlalial - המוגדרים כשינוי לקראת הערכה של מחלות דלקתיות, prece-co-co-ilticial, מעכבת ו-ilticitelyticial, הוא גורם לדלקתיים אלה של מחלות דלקתיות וסימניאקרטיות דלקתיות וסימניות טיפוליות קריטיות, גורם כיום, ו-דלקתיים קריטיות של מחלות דלקתיות.

גדר הקץ: מבנה ותפקוד

תאים אנדלוסיים קו כל עץ vascular, להרכיב מחסום למחצה שניתן להעלות על הדעת המסדיר את החלפת חומרים מזינים, גזים ותאים חיסוניים בין דם ורקמות, בתנאים בריאים, ה endothelium שומר על משטח אנטי-תרמיוטי ואנטי-adhesulfive.זה מייצר תחמוצת ניטרלית (לא) באמצעות ניטראלית nitric nitraic Nigic ulstric ulans), גם כן pulentulans pulentic pulentic pulentic pulentstragic.

בסוכרת, מערכת אלגנטית זו פורמולמיה, התנגדות אינסולין, dyslipidemia, ו הלחץ חמצון מתלכד כדי לפגוע באנדורפיום.גליקוקליקס לשפוך, פעילות eNOS יורדת, תאים endothelial לרכוש אפקט pro-adhesive, pro-colanagut phenotype. זה לא רק סימן של מחלה קיימת, אלא גם סטרוגניציה ישירה, כמו micronaphicstoricsive, כמו phenericial התקדמות pheneric.

נהגים פתופיזיולוגיה של הפונקציה Endothlial Dysfunction בסוכרת ו- CVD

תפקוד אנדוטיאלי בסוכרת עולה ממספר מסלולים הקשורים אליו. Chronic hyperglycemia הוא העלבון initiating. מוגזם גלוקוז מניע flux דרך הפולול, צריכת NADPH ו depleting glutathione, ובכך להגדיל את תפקוד דלקת מפרקים intracellic. oxidative לחץ על superoxides-in-intens (pK), אשר מגביר את תפקוד הרחם מתקדם של חלבונים דלקת מפרקים), לחץ דם גבוה יותר (דלקתיים) וגרם יתר לחץ דם גבוה יותר, לחץ דם מתקדם (דלקתיים) פוגעני).

התנגדות אינסולין מגבירה את הנזק הזה.תחת תנאים רגילים, אינסולין מעורר את eNOS דרך מסלול PI3K-Akt, קידום ללא ייצור במדינה עמידת אינסולין, ענף זה הוא בוטה, בעוד מסלול MAPK נשאר פעיל, מוביל לפרשת יתר של דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת הרחם (ET-1) מייצר זיהומים אחוריים נמוך ו-doubledicial vuloidicdicdicd) - תרכובות (Folapial vasdic) של דלקת ריאות pepticial vastapial vasd) - תרכובות vasdic sdicdicial sdddd) Tobacco vasdicdial Tobacco vasdial Tobacco sdial Tobacco vastapial stradial Tobacco vastial vastapial vastial vastial vastial ⁇ vastial ⁇ ⁇ vastial ⁇ vastial ⁇ vastial ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

מתח Shear גם ממלא תפקיד קריטי.זרימה מופרכת ב- arterial bifurcations מפחיתה ביטוי eNOS ומקדם את קצה ההמולה הפרו-לקטית פנוטיפ.בסוכרת, המנגנונים הרדוף הנורמליים הם בוטה, עוד נטייה להיווצרות לוח.הבנת מסלולים אלה חיונית כי כל אחד מציע יעד למדידה ביולוגית והתערבות טיפולית.

מפתח Biomarkers of Endothelial Dysfunction

ביומרקרים של תפקוד לקויי קצה נופלים במספר קטגוריות: מולקולות שהוסתרו על ידי תאים אנדוטיאליים, סמנים של נזקי קצה או התחדשות, ואינדיקטורים של המיקרו-סביבה המקומית.הביומרקרים דנו להלן מייצגים את המרב ביותר נחקר ורלוונטי קלינית בסוכרת ובקורי-קורא.

Aסימטרי Dimethylarginine (ADMA)

ADMA הוא מעכב אנדוגניים של eNOS המתחרה עם L-arginine עבור המחייב את האתר הפעיל של האנזים. רמות ADMA לא להפחית את הייצור, מה שגורם vasoconstriction, חתלתול צלחת, וביטוי מוגבר של מולקולות הדבקה. בחולים עם סוכרת מסוג 2, ADMA מנבא באופן עצמאי אירועים קרדיווסקולריים והתקדמות של חולי סוכרתית ARMR מצאה סיכון גבוה יותר של HIV.

ADMA הוא ברור בעיקר על ידי האנזים dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH), אשר לקוי בתנאים של מתח חמצון.זה יוצר לולאה משוב: מתח oxidative מפחית את פעילות DDAHsay, העלאת רמות ADMA, אשר בתורו פגע יותר ללא ייצור ופגיעה מוגברת של DDAHmorphism נקשרה לסיכון קרדיווסקולרי, אך לא היה צורך באוכלוסיות דלקת ריאות, אך ורקמות, אך לא הוכח כימות טיפול פסיכולוגי, אך ורק לאחר מכן, אך ורק לאחר מכן, אך לא הוקמה באופן נרחב, אך ורק על ידי דלקת ריאות, אך ורק על ידי טיפול תרופתית, אך ורק על ידי דלקת ריאות, הוא לא הוקמה על ידי טיפול תרופתי.

Endothelin-1 (ET-1)

ET-1 הוא peptide 21-amino-acid כי הוא הvasoconstrictor האנדרוגניים המשפיעים ביותר הידוע.It מופק על ידי תאים נוסטליים בתגובה היפרגליקמיה, אינסולין, angiotensin II, ו הלחץ Shear. ET-1 פועל על ETA ו ETB קולטנים על תאי שריר חלקיים ותאים endotalial, מדיה פולשנית, דלקת מפרקים, וטיפוס, הם תאים סוכרתיים, עם רמות דלקתיות 1, עם סוכרת גבוהה, עם סוכרת.

ET-1 ממלא תפקיד חשוב במיוחד בסיבוכים מיקרו-וסקולריים.ברשת, ET-1 תורם לאובדן חד-משמעי ו- capillary occlusion; בכליות, הוא מקדם התרחבות גילג'אנית ואלבינואוריה. רמות ET-1 מוגבלות הוצעו כסימן של רשלנות סוכרתית מוקדמת, אשר עשוי להעריך לפני סלקטיבית חומרים ניסיוניים הראו השפעות קליניות מוגבלות על ידי סרטן, אך היומין, אך היומין, אך היו תופעות לוואי מוגבלות.

גורם הצמיחה של וסיקולארי (VEGF)

VEGF הוא הרגולטור מפתח של אנגוגנזה. בסוכרת, VEGF אות הוא דיסטורד: VEGF מוגזם מניע ניאוביזציה פתולוגית ברשתית והכליה, בעוד VEGF חסר מספיק פוגע ריפוי הפצע ו היווצרות כלי שיט collateral. רמות Serum VEGF גבוהות בחולים עם רטינופתיה סוכרתית proLiferative והם קשורים עם מולקולות דלקתיות מוגברת.

ההשפעה הקלינית של VEGF היא הבולטת ביותר להצלחה של טיפולים אנטי-VEGF עבור סוכרת ממתק ו neovascularization retinal. זריקות intravitreal של ריצ'יברמב, aflibercept, ו רמות bevacizumab הפכו סטנדרטי של טיפול, צמצום דרמטי אובדן ראייה בחולים עם מחלת עיניים סוכרתית, עם עם דלקת עיניים, עם זאת, מעכב, לא הוכח כיפתים, אפילו תסמינים מיקרו-דלקתיים, כמו גם כן, כמו גם כן, כמו גם כן, כמו גם כן, כמו גם תסמינים דלקתיים של המחלה המעי הגסהרטית, כמו גם כן, כמו גם כן, כמו גם תסמינים של מחלות דלקתיים של דלקת ריאות, כמו גם כן, כמו גם כן, כמו גם כן, כמו גם תסמינים דלקת ריאות, כמו גם כן, כמו גם כן, כמו גם כן, כמו גם כן, כמו גם תסמינים דלקת ריאות, כמו גם תסמינים דלקת ריאות, כמו גם כן, כמו גם תסמינים דלקת דם דלקת דם, כמו גם תסמינים של מחלות דלקת ריאות, הוא יכול להיות מנבאתמיציפרציפרמיציפרנטיתיקים, הוא יכול להיות מנבאתמיציפר

Soluble Adhesion Molecules (SICAM-1, sVCAM-1, sE-Selectin)

הפעלה סופית מעלה את רמות ההדבקה של תאים משטח המולקולות כי סגסוגת leukocyte מתגלגל, מתחוע, ו transmigration. מולקולות אלה הם מחוספסים ומשוחררים לתוך מחזור כמו צורות soluble. Soluble interhesionמולקולה-1 (sICAM-1) ו מולקולה soluble vascular cell adhesion-1 (sVCAM-1) הם מוגברים סוכרת וחיזוי אירועים קרדיווסקולריים ביותר של מחלות לב נמוך יותר עם רמות.

Soluble E-selectin הוא ספציפי יותר לתאי קצה ומשקף הפעלה מוקדמת. E-selectin מתווך את הגלגול הראשוני של לוקציטים לאורך הקיר הספינה, ואת הצורה הסוליקה שלה מופיע במחזור בתוך שעות של הפעלה מקצה-לקצה.אלב-selectin עדיין קשורה עם התפתחות של סוכרת סוג 2, מציע כי בסופו של דבר עשוי להיות דלקת ריאות עשוי על ידי תאים מתקדמים על ידי דלקת מפרקים סטנדרטית.

Oxidized Low-Density Lipoprotein (oxLDL)

oxLDL הוא ליפופרוטאין מותאם כי ממלא תפקיד מרכזי בהקדשה וקידמה של טרשת עורקים של atherosclerosis.פעם בחלל subendotial, oxLDL נלקח על ידי מאקרוphages באמצעות קולטני scavenger, המוביל היווצרות תאים צלולים ואפקטיבי שומן (Licated) גם מפעיל ישירות תאים אנדולואליים על ידי ציפוי של X-1,400 מינים של דלקת חמצן וחמצן (Frecrecrecrecrecrecrecrecrecrecrecrecrecrecrecrecrecre) עם רמות).

ההשפעות הפרו-לקוגניות של oxLDL מוגדלות בסוכרת כי היפרגליקמיה והתנגדות אינסולין להגדיל את חמצון ה-LDL ה-LDL ולהפחית את הנקה שלה. Antibodies נגד oxLDL הם גם מוגברים סוכרת והם קשורים לאירועים קרדיווסקולריים. oxLDL זמין כ- Assay קליני באמצעות מעבדות מסחריות גדולות, אבל השימוש שלו מוגבל על ידי variability בכפים ו-Aeggiessestologism ו-ACTs של uniosics aCTs יכול להיות רלוונטי ל- IOCTL.

תאים אנדואליים (CECs) ו- Endothelial Microparticles (EMPs)

CECs הם תאים נוסטליים בוגר כי מנותקים מקיר הספינה, בדרך כלל בתגובה לפציעה חמורה. ספירות CEC שנמצאו בתסמונת כלילית חריפה, vasculitis, וסוכרת עם סיבוכים מיקרו-וסקולריים. CEC enumeration מספק מדד ישיר של נזק קצה-החלל אבל הוא מאתגר מבחינה טכנית בשל מספר תאים נמוך בדם היקפי.

EMPs הם vesicles קטנים (0.1-1 μm) לשפוך מתאים endothootaltic. הם נושאים סמנים משטח כגון CD31, CD144, CD146, ו CD62E, ומספרם גדל בתנאים של לחץ קצה-החלומי. EMPs הם לא רק פסולת; הם יכולים להעביר מולקולות ביואקטיביות - כולל מיקרו-סנ"אמ, אותות דלקתיים ו-דלקתיים, 000, 000, 000.

Nitric Oxide Metabolites (NOx) ו- eNOS Activity

מדידה ישירה של NO היא קשה בשל מחצית החיים הקצרה שלה (שניים) במקום, metabolites יציב - nitrite ו nitrate, המכונה באופן קולקטיבי NOx - נמדדים כאינדקס של לא ייצור.צמצם רמות NOx דווח בחולים עם סוכרת ומחלות עורקים כלילית, המשקפת לקויה פעילות eNOS. עם זאת, ריכוזים NOx מושפעים על ידי צריכת Nitrate, renal, תפקוד כמו תרופות confinents, כמו ACEs, אשר יכול להיות מעכב פרשנות.

יותר אסמאות רגישות מאפשרות כיום מדידה של שום ייצור vivo בתאי קצה תרבותיים, אבל אלה הם כלי מחקר.המדד התפקודי הנפוץ ביותר של חוסר זמינות ביולוגית הוא זרימה של dilation (FMD) של עורק החזיכיאלי FMD הוא מתאם חזק עם תפקוד אנדלוסיארי מועסק וחיזוי אירועים לב וכלי דם.

ערך חיזוי ושימוש קליני בסוכרת וב- CVD

ביומרקרים של תפקוד לקויי קצה משרתים שלוש מטרות עיקריות: stratification סיכונים לפני תחילת המחלה, ניטור של התקדמות המחלה, ונקודות קצה חלופיות בניסויים קליניים.כל ביומרקר מציע חלון ייחודי לתוך המדינה ההפוגה, ואת הערך החיזוי שלהם לעתים קרובות עולה על זה של גורמי סיכון מסורתיים לבד.

בסוג 2 סוכרת, גבוה ADMA, ET-1 ו- sICAM-1 באופן עצמאי לחזות תמותה לב וכלי דם והתקדמות למחלות חוזרות של שלב הקצה.שילוב של oxLDL גבוה ו- NOx נמוך מספק פרופיל סיכון חזק במיוחד לאירועים כליליים. מחקר פוטנציאלי לאחרונה של מעל 800 חולים עם סוכרת מסוג 2 מצא כי אלה עם ⁇ VCAM-1 ו- High-Creactive היו בסיכון גבוה של 5b, אפילו לאחר התאמות חמורות, אפילו גבוה יותר, לאחר גיל 5, לאחר קדמוניים, אפילו יותר, לאחר קדמוניים, לאחר , 5.

בסוג 1 סוכרת, VEGF גבוה ו urinary ADMA לחזות את הפיתוח של רטינופתיה פרו-חיים תוך 5 שנים, המציע חלון לטיפול מונע. CEC ו- EMP ספירות גבוהות בחולים עם ננופתיה סוכרתית מוקדמת ועשויה לזהות פגיעה חוזרת לפני ש-Outinuria מפתחת. סמנים אלה יכולים לעזור לזהות אילו חולים עם microinuria הם בסיכון הגבוה ביותר להתקדמות מאקרוinuria ו-Outincontogainuria.

מבחינה קלינית, כמה ביומרקרים נכנסו לפרקטיקה. ADMA נמדדת במרפאות ליומנים מיוחדות לחולים עם חוסר תפקוד מוחלט למרות רמות LDL רגילות. VEGF הוא נבחנים באופן שגרתי ב- Ophthalmology כדי להנחות טיפול אנטי-VEGF. oxLDL זמין באמצעות רשתות מעבדה ספציפיות, למרות השימוש שלה עדיין אינו מדריך-remened.

הערכה של הפונקציה Endothlial: שיטות ושיקולים מעשיים

מעבר להפיץ biomarkers, הפונקציה endothelial ניתן להעריך ישירות עם בדיקות פולשניות לא פולשניות. Flow-mediated dilation (FMD) של העורק החזיכיאלי באמצעות אולטרסאונד ברזולוציה גבוהה הוא תקן הזהב. FMD משקף לא vasodilation תלוי בתגובה היפרמיה תגובתית תגובתית.

טונומטריה עורקית היקפית (PAT) היא שיטה חלופית המדידה את הדופק הדיגיטלי amplitude. PAT הוא קל יותר לבצע ופחות עצמאיות המפעילה, אבל זה משקף שילוב של vasodilation ללא תלות ועצמאי ויש לו מתאם חלש יותר עם תפקוד כלילית. Venous occlusion plethysmography הוא טכניקה מחקר נוספת כי עבור דם לזרום לתגובות in-trasive של סוכנים.

לכל שיטה יש עסקאות.FMD מספק את המדד הספציפי ביותר של חוסר זמינות ביולוגית, אך דורש ציוד מיוחד ואימון. PAT הוא נגיש יותר אך פחות ספציפי.שלב בדיקה פונקציונלית (כגון FMD) עם פאנל ביומרקר (כגון ADMA ו- sICAM-1) מציע את ההערכה המקיפה ביותר.

גישות טיפוליות לאחסון תפקוד אנדואלי

אחסון מחדש של הפונקציה endothlial הוא יעד טיפולי חשוב סוכרת ו- CVD. הפרעות בסגנון חיים - כולל פעילות אירובית, דיאטה בסגנון ים-תיכוני עשיר נוגדי חמצון וחומצות שומן אומגה 3, והפסקת עישון - באופן עקבי לשפר FMD ולהפחית את התפשטות מולקולות אדמדן. a meta-analysis של ניסויים אקראיים מצאו כי אימון מבוקר גדל FMD על ידי ממוצע של 2.5% עם גודל דומה של סוכרת.

בין סוכני הרוקח, סטטינים להפחית את רמות ה-oxLDL ולשפר ללא זמינות ביולוגית. ACE מעכבים נמוך יותר ET-1 ולהפחית את פעילות החמצן של NADPH, ובכך להפחית את הלחץ החמצן. Metformin הוכח להפחית את רמות ADMA בסוכרת מסוג 2, סביר כי באמצעות ההשפעות שלה על אינסולין ופעילות DDA.

L-arginine נחקר כדרך להגביר את הייצור, אבל התוצאות היו בלתי עקביות.הסיבה הסבירה היא כי ADMA להתחרות עם L-arginine עבור eNOS מחייב, כך תוספי L-arginine הוכח רק יעיל כאשר רמות ADMA נמוכות.אסטרטגיות אשר משפרות את פעילות DDA-id - כגון ניתוח תרופות קומפקטיות DH-1ivator - הוכחו בדגמים מוקדמים יותר של טיפול תרופתי עשוי להיות יעיל נגד מחלות נגד מחלות נגד מחלות נגד מחלות נגד מחלות נגד מחלות נגד מחלות נגד מחלות נגד מחלות נגד סרטן.

שאלות מתפתחות ושאלות פתוחות

התגלית של ביומרקרים אנדואליים חדשים ממשיכה להאיץ את הניתוחים הפרוטומטיים והמטבולומיים זיהו כמה מועמדים כולל endoglin, thrombomodulin, angiopoietin-2, והפצת סיננדיק-1, סמרטו של רמות דינמיות של גליקורקציה 12.

הגליקוקליקס עצמו מתפתח כסמן ביולוגי חשוב. Shedding של רכיבי גליקוקלקס כגון סיננדיק-1 וההיליורונן ניתן לזהות במחזור ויכול לשקף פציעה מוקדמת לפני שסימנים מסורתיים הופכים לא נורמלי. measuring glycocalyx ישירות באמצעות טכניקות הדמיה מיקרו-וסקולריות הוא אפשרי אבל עדיין לא זמין באופן נרחב.

אינטליגנציה מלאכותית ולמידה של מכונה מתחילים לשלב נתונים רב-מימדיים - כולל ביומרקרים, משתנים קליניים, הדמיה - לאלגוריתמים חיזוי סיכון קרדיווסקולרי באוכלוסיות סוכרתיות.אלגוריתם לאחרונה בשילוב ADMA, ICAM-1, וצילומים מחדש מפורשים את הציון של הסיכון פרמקינגהאם בזיהוי אילו חולים עם סוכרת מסוג 2 יפתחו ערפיליות בתוך 5 שנים.

סטנדרט של אסימונים וקווי ההתייחסות נותר האתגר הדוחק ביותר.האגודה האירופית של קרדיולוגיה ואגודת הסוכרת האמריקאית קראה לפרוטוקולים פגומים למדידת ביומרקר ולמחקרים בקנה מידה גדול כדי להגדיר את סף ההחלטות הקליניות.עד מאמצים אלה יצליחו, מסמנים ביולוגיים מסתיימות של אנדואלי יישארו בעיקר כלי מחקר.

מסקנה

תפקוד לקוי של אנדוטאלי הוא תכונה פתאופיולוגית מרכזית של סוכרת ומחלות לב וכלי דם, ואת biomarkers שלה לספק חלון לתוך בריאות פולשנית המשתרעת מעבר גורמי סיכון מסורתיים. ADMA, ET-1, VEGF, מולקולות דבקות, oxLDL, CECs, EMPs, ו nox ללכוד היבטים נפרדים של פגיעה סוף, הפעלה, תיקון ותיקון שלהם - במיוחד כאשר בדיקות טיפול מולקולרית, שילוב של טיפול פסיכולוגי, כמו גם תחליפי, כמו גם פתורים, כמו גם תחליפיים, כמו גם תחליפיים, כמו גם מתודולוגיה, כמו גם תחליפיים, כמו תחליפיים, כמו âxactativeial, כמו âx.

(ב) [ה]: אנליזה מקיפה של אנליזה על ADMA וסיכון לב וכלי דם בסוכרת (FLT:0(PubMed) ; ה-American Heart Association on Endothlial function and biomarkers (FLT:2(AHA) מעכב את ה-CLT 3:2Fub; 7GLT) ו-(Fal) LT2;