Table of Contents

הקשר בין ההשמדה לבין תפקידה של מטפורמין

Obesity הגיעה למגפות ברחבי העולם, עם ארגון הבריאות העולמי דיווח כי מעל 650 מיליון מבוגרים מסווגים כמו עודף משקל.מצב זה הוא הרבה יותר מאשר דאגה קוסמטית; זה נהג עיקרי של מחלה כרונית, כולל סוכרת מסוג 2, מחלה לב וכלי דם, לא אלכוהולית של מחלת כבד שיתוק (מסרטן) 6 חודשים) וסרטן מסוים.מנגנון מרכזי המקשר השמנת יתר לזיהומים אלה הוא דלקת בינונית.

מחקרים אחרונים הרחיבו את ההבנה שלנו של metformin מעבר חילוף החומרים גלוקוז.מחקרים מצביעים על כך ש metformin מפעילה פעולות נוגדות דלקתיות ישירות באמצעות מסלולים מרובים של אותות.It מפעילה AMP-K (AMPK), הרגולטור של צריכת אנרגיה סלולרית סוכרת ביתי, אשר בתורו מדכאת את פעילות השמנת יתר (NF-B), מפתח של דלקת המעי, בנוסף להשפעות דלקתיות נמוכות יותר.

הבנה של מטפורמין: מכניזם של פעולה והיסטוריה

Metformin שייך למחלקה הגדולה של סוכנים hypoglycemic אוראלי.It היה לראשונה מסונתז בשנת 1922 אבל רק הציג קלינית בצרפת בשנת 1957 ולאחר מכן אושר בארצות הברית בשנת 1994.המנגנון העיקרי שלה כרוך צמצום gluconeogenesis hepatic, ובכך מוריד גלוקוז בדם צום. Metformin גם משפר את הרגישות אינסולין היקפית על ידי עלייה גלוקוז in eletal ו-aperic השרירים, אך ורקמת, לעומת זאת, תופעות לוואי קלאסיות.

מטרות מולקולריות

  • (FLT:0 AMPK Activation:FLT:1 Metformin מפעיל AMPK באמצעות עיכוב של I מורכב של שרשרת התחבורה האלקטרונית mitochondrial אלקטרוני, המוביל יחס AMP /AT. AMPK ולאחר מכן זרחן אותות במורד הזרם מעכב אנזים gluconeogenic ומקדם חמצון חומצי שומן.
  • (FLT:0) Inhibition of Mitochondrial Glyceropus Dehydrogenase (mGPDH): ibFLT:1 פעולה זו משנה את מצב החמצן האדום של hepatocytes, עוד דיכוי gluconeogenesis.
  • (ב) ⁇ (ה) ⁇ (ה) ⁇ (ה) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (FLT:0) ניכוי של Intestinal Glucose Absorption:Fillo 1:Feloplein מעכב ישירות את התחבורה בגלוקוז באפייתליום המעי, תורם לשליטה הגליקמית שלו.

מנגנונים מגוונים אלה עמדה metformin כסוכן רב-טרגט המסוגל להשפיע על מסלולים מטבוליים דלקתיים ודלקתיים בו זמנית.

ציר ההשמדה: Adipose Tissue as an Endocrine Organ

בהשמנת יתר, רקמת Adipose עוברת שיפוץ משמעותי. Adipocytes להיות hypertrophic ו hypoxic, מעורר תגובות מתח וגיוס של תאים חיסוניים, במיוחד מקרופילים. אלה רקמות מקרופילים (ATMs) לעבור מדלקת נגד דלקת אנטי דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת מטבולית M2 phenotype, במיוחד מ- M1 phenotype, סוד רמות של דלקת אנטי-Nexi-APTK-APTK-APT) מטבולית נוספת, ו-APTK-APTK-APTK-APTK-APTK-APTK-APTK-APTK-APTST (R) פוגעניטריבית (R) מטבולית: LIFATLITSTDITSTDITSTDITSTTK-6 ® (R) מטבולית (R) מטבולית: ® (R) מטבולית (RITSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTSTDITCKDITCKDIT

מתווך דלקתי מפתח המועלה בהשמנת יתר כוללים:

  • (FLT:0C-reactive חלבון (CRP)BuildFLT:1) - תגובה חד-פעמית שאינה ספציפית, המתאםת באופן חזק עם סיכון לב וכלי דם.
  • (FLT:0) Interleukin-6 (IL-6)cioFLT:1) - ציטוקסין pleiotropic אשר גורם ייצור CRP ותורם להתנגדות לאינסולין.
  • (FLT:0) Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α)Felo1Fal ReLT: פוגע ישירות באינסולין באמצעות הזרחנות של IRS-1.
  • (ב) [15] ,ב"ה, ב[[1924]], [[1924]]]], [[1924]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]]
  • (ב) [ה]:0] ,[1] ,[דרוש מקור] [ה], [ה], [ה], [ה], [ה], [ה]]]] [התב"ה], [התערו] [התערו] [התערו] [התערו] [ה"ב]"ה'], [ה']

דלקת כרונית היא גם נהג מפתח של מחלות לב וכלי דם, עם סמנים דלקתיים החיזוי אירועים עתידיים עצמאיים של גורמי סיכון מסורתיים.

מכניזם אנטי דלקתי של Metformin: Beyond Glucose control

ההשפעות האנטי דלקתיות של Metformin מכווצות באמצעות מספר מסלולים מקושרים.הבנת מנגנונים אלה מסייעת להסביר כיצד תרופה סוכרת יכולה להועיל לחולים עם השמנת יתר, אפילו אלה עם סובלנות גלוקוז רגילה.

AMPK ו-NF-BreakB Cross-Talk

הפעלת AMPK על ידי metformin מוביל זרחן והפעלה של SIRT1, NAD+ תלוי ACEylase. SIRT1 deacetylates את ה- p65 תת-התקפה של NF-lawB, צמצום הפעילות המילולית שלה - בנוסף, AMPK ישירות זרחן וייצוב IBα, החלבון ה-Silory מעכב את NF-NEXDGIRX-FTM, כולל תאים גרעיניים של , כולל TERD2.

Reduction of Endoplasmic Reticulum (ER) Stress and Oxidative Stress

Obesity גורמת ללחץ ER ב adipocytes ובתאים חיסוניים, אשר מפעיל את התגובה חלבון המתגלה (UPR) וגורם דלקת. Metformin attenuates ER הלחץ על ידי קידום חלבון מתאים מתקפל וצמצום מינים חמצן תגובתיים (ROS) הייצור גם מגביר את ההגנה נוגדת חמצון אנדוגנית הסופית, כגון גלוטציה ו-על-חמצני dismutase, עוד יותר מזרז נזקי חמצון כי הוא מגביר את החמצן.

שינוי של Immune Cell Phenotype

Metformin מקדם את הקיטוב של מקרופילים מ pro-inflammatory M1 ל Anti-inflammatory M2. במודלים של השמנת יתר, תצוגת עכברים מטופלים מטופלת מופחתת רקמת מקרוספירציה מאקרו-תזונה ושינוי לעבר פרופיל M2 באופן דומה, metformin מעכב את הנית של תאים נאייבי לתוך תאים Th17, אשר הם מעורבים חלקית דלקתיים ואפקטים דלקתיים (Tgated) תוך כדי שיפור תאים דלקתיים.

תפקוד מיקרוביומה ותפקודי מחסום בלתי חוקיים

Obesity קשורה עם dysbiosis מעיים מוגברת, המוביל ל translocation של לימפופולסיסטיקה חיידקית לימפוזה (LPS) לתוך מחזור הדם - מצב המכונה endotoxemia מטבולית. LPS גורם קולטן דמוי נל 4 (TLR4) על תאים חיסוניים, דלקת מטבולית נהיגה.

המונחים: mTOR Signaling

המטרה הממאלית של מסלול רפמימיצין (mTOR) היא היפראקטיבית בהשמנת יתר ותורמים לדלקת ולהתנגדות לאינסולין. Metformin מעכב mTOR מציין מורכב 1 (mC1) במורד הזרם של AMPK, צמצום סינתזה חלבון ואת אותות צמיחה תאיים שמקדם ייצור cytokine דלקתי.אפקט זה עשוי גם לתרום לנכסים אנטי-מתאים של מינוף.

ראיות קליניות: ההשפעה של מטפורמין על דלקת בבני אדם

ניסויים מבוקרים אקראיים רבים מחקרים ומחקרים תצפיתיים בחנו את ההשפעה של metformin על סמנים דלקתיים באוכלוסיות שונות, כולל אנשים שמנים עם וללא סוכרת.

הפחתה של חלבון C-Reactive (CRP)

מטא-אנליזה של 27 ניסויים שפורסמו ב-FLT:0 (Diabetes CareFLT:1) מצא כי metformin מופחת באופן משמעותי רמות CRP בהשוואה לפלסבו או ללא טיפול, עם ירידה ממוצעת של כ-0.0.30 מ"ג / L.אפקט זה נצפה אפילו אצל אנשים שאינם סוכרת עם השמנת יתר או טרוםdiabetes.

השפעות על Adipokines ו Cytokines

מחקרים דיווחו על ירידה ב- IL-6, TNF-α, ו- plasminogen Activator מעכבת-1 (PAI-1) לאחר טיפול metformin.בניסוי בן 12 שבועות של נשים שמנות עם תסמונת שחלה פוליציסטיות (PCOS), metformin הוריד באופן משמעותי את TNF-α ו- IL-6 תוך הגדלת רמות adiponectin דומות נצפו בחולים עם תסמונת שומן לא אלכוהולית (PCOS), שבו הוא קיבל שיפור משמעותי של כבד כבד כבד , ו-NAFDNAF-DNAFin מופחת), שבו הוא נמוך יותר (כבד שלו).

השפעה על Immune Cell Markers

ראיות מתפתחות מצביעות על metformin עשוי להפחית את שיעור תאי CD4+ T ומונוציטים במחזור. A מחקר במבוגרים שמנים, לא-diabetic הראה כי 12 שבועות של metformin הפחית את הביטוי של מולקולות של דבקות על monocytes, פוטנציאל להפחית את ההגירה שלהם לתוך פלאים טרשת עורקים.

Dose-Response and Duration

ההשפעות נוגד דלקתיות מופיעות להיות תלויות במינון והופכים בולטות יותר עם משך הטיפול ארוך יותר. מינונים אופייניים טווח מ 1000 עד 2000 מ"ג ליום, עם אפקטים מתמשכת שנצפו לאחר 6-12 חודשים של טיפול.עם זאת, תגובות אישיות משתנות, וכמה מחקרים לא הצליחו להראות שינויים משמעותיים בסמן מסוים, אולי בשל הבדלים בדלקת בסיס, גורמים גנטיים, או מיקרוביוטה.

השלכות על תרגול קליני: אינדיקציות פוטנציאליות מעבר לסוכרת

בהתחשב פרופיל הבטיחות החיובי שלה ועלות נמוכה, metformin נחקר עבור מספר תנאים המאופיינת על ידי דלקת הקשורה להשמנה.

שמנת יתר ו-Prediabetes

עבור אנשים עם השמנת יתר ו prediabetes, metformin כבר מומלץ על ידי הנחיות למנוע התקדמות סוג 2 סוכרת.אפקטים נוגד דלקתיות שלה עשוי לספק יתרון נוסף על ידי צמצום דלקת כרונית אשר תורמת לתסמונת מטבולית וסיכון לב וכלי דם.תוכנית מניעת סוכרת (DPP) הראה כי התערבות אורח חיים ו metformin הן מופחתת סוכרת, אבל metformin הייתה השפעה גדולה יותר על הפחתת CRP מאשר אורח חיים לבד.

תסמונת פוליציסטיות אוברי (PCOS)

PCOS קשורה התנגדות אינסולין, היפרנדרוניזם, ודלקת בדרגה נמוכה כרונית. Metformin הוא בשימוש נרחב מחוץ ללחבל במחשבי PCOS כדי לשפר את הביוץ ואת הפרמטרים המטבוליים שלה פעולות אנטי דלקתיות יכול גם לעזור להפחית את הסיכון הלב וכלי הדם מוגבר לראות באוכלוסייה זו.משפטים הוכיחו הפחתות ב CRP, TNF-α, וסמן של מתח חמצן בנשים עם PCinforminOS נפגשות.

מחלת כבד שומני לא אלכוהולית (NAFLD)

NAFLD נחשב להתגלמות הפטרונית של תסמונת מטבולית והוא מונע בחלקו על ידי דלקת רקמות adipose. בעוד metformin אינו מאושר במיוחד עבור NAFLD, כמה הנחיות מזכירות אותו כאופציה פוטנציאלית בשילוב עם שינויים באורח החיים. A ⁇ ציין כי metformin משפר אנזימים כבדים ודלקת היסטולוגית בהשוואה לפלסבו, אם כי זה פחות יעיל מאשר phytazone או ויטמין E במחקרים מסוימים.

הגנה על Cardiovascular Protection

מחקרים תצפיתיים גדולים, כגון מחקר ה-Aproperive Diabetes Research (UKPDS), דיווחו על ירידה באירועים לב וכלי דם ותמותה בחולים מטופלים עם סוכרת מסוג 2.תועלת זו מיוחסת חלקית לשליטה גליקוליקמית משופרת, אך ניתוח תת-קבוצות מציע כי ההשפעות האנטי דלקתיות עשויות להיות עצמאיות של גלוקוז.

מניעת סרטן?

דלקת כרונית היא גורם סיכון ידוע עבור מספר סוגי סרטן, ומחקרים אפידמיולוגיים קשרו שימוש metformin מופחתת שכיחות סרטן, במיוחד סרטן המעי הגס, השד, ו pancreatic סרטן. בעוד המנגנונים נשארים לא ברורים, ההפעלה AMPK ו מעכב NF-BreakB עשוי לשחק תפקידים.עם זאת, ניסויים מבוקרים אקראיים נכנעו תוצאות מעורבות, ו metformin אינו מומלץ כיום למניעת סרטן מחוץ להגדרות מחקר.

פרופיל ושיקולים מעשיים

Metformin הוא בדרך כלל נסבל היטב, אבל זה לא ללא תופעות לוואי ו c ⁇ .הבנת אלה הוא קריטי עבור prescribing בטוח, במיוחד בחולים שמנים אשר עשויים להיות בעלי תחלואה כגון פגיעה חוזרת או מחלת כבד.

תופעות לוואי נפוצות

  • (FLT:0) חוסר סובלנות מעיים: FLT:1 Nausea, שלשולים וחוסר נוחות בטן להתרחש עד 30% מהחולים.אלה ניתן למזער על ידי החל עם מנה נמוכה (500 מ"ג פעם ביום) ו titrating לאט, או על ידי שימוש בנוסחאות מורחבות.
  • (FLT:0)Vitamin B12 מחסור: FLT:1 לטווח ארוך השימוש metformin להפחית את B12 ספיגה, המוביל למחסור ב-30% מהחולים.זה יכול לגרום נוירופתיה היקפית או אנמיה מאקרו-ציטית.
  • (FLT:0.Lactic acidosis: FLT:1) זה נדיר אבל סיבוך חמור (incidence -0.03 ל 1000 שנות מטופל) הוא בעיקר מטופלים עם פגיעה בכליות חריפה, מחלה כבדת כבד, או מצבים hypoxic. Metformin הוא התווית כאשר eGFR נופל מתחת 30 m /min/173 m2 ו צריך לשמש בזהירות כאשר eGFR הוא 30.45 הוא 30.

אוכלוסייה מיוחדת

אצל אנשים שמנים ללא סוכרת, metformin כבר בשימוש מחוץ לדלפק עבור ניהול משקל ומניעת מחלה מטבולית. האגודה האמריקנית לסוכרת ממליץ metformin למניעת סוכרת מסוג 2 אצל אלה עם prediabetes שהם מתחת לגיל 60 או יש היסטוריה של סוכרת הריונית.עם זאת, היתרונות האנטי דלקתיים שלה צריך להיות לשקול נגד תופעות לוואי פוטנציאליות, והוא לא תחליף עבור התערבות אורח חיים.

כיוונים עתידיים למחקר

  • תוצאות לטווח ארוך: 1 (בין אם metformin להפחית אירועים קרדיווסקולריים אצל אנשים שמנים שאינם חרדים נשאר ללא הוכחה.
  • (FLT:0) אופטימיזציה: FLT:1 המינון האופטימלי לאפקטים אנטי דלקתיים עשוי להיות שונה מזה עבור שליטה גליקולמית.מחקרים חקרו מינונים נמוכים או גבוהים יותר נקבעים.
  • (FLT:0) טיפולים: FLT:1 Metformin בשילוב עם אגוניסטי קולטן GLP-1 או מעכבי SGLT2 עשויים להיות תופעות נוגדות דלקתיות סינרגיסטיות והוא תחום פעיל של מחקר.
  • (FLT:0) תרופה אישית: 1) הרכב של Gut microbiome עשוי לחזות תגובות אישיות לפעולות האנטי דלקתיות של metformin.

מסקנה

Metformin, אבן הפינה של ניהול סוכרת במשך עשרות שנים, צמח ככלי טיפולי פוטנציאלי לצמצום דלקת הקשורה להשמנה. באמצעות הפעלת AMPK, מעכב NF-Rabes, microbiome Modulation, וקוטב תאים חיסוני, הוא מתייחס לנהגים דלקתיים הבסיסיים של מחלת מטבולית, ראיות קליניות ממשיכות לתמוך בהפחתה צנועה אך עקבית ב- CRP, TNF-α-6, ו-IL-IL-IL, וסימנים דלקתיים אחרים בסימן דלקתי משקל, בעוד שלעתים קרובות, כולל השפעות שליליות, כולל סרטן פולשניות, כולל סרטן פולשניות, כולל סרטן הלב, ייתכן, כולל סרטן הלבבות נמוכות יותר, כולל סרטן הלבבות, כולל טיפוליות, כולל סרטן הלבבות, כולל סרטן הלבבות, כולל טיפוליות, כולל טיפוליות, ייתכן, כולל סרטן הלבבות נמוכות יותר, כולל טיפוליות, כולל טיפוליות, לא סדירות יותר, כולל טיפוליות, כולל טיפוליות, כולל טיפוליות, כולל סרטן הלבבות, לחץ דם, ייתכן, לחץ דם, לחץ דם, כולל טיפוליות, כולל טיפוליות, כולל טיפוליות, כולל טיפוליות, לחץ דם לא סדירות, כולל טיפוליות, כולל טיפוליות, לחץ דם לא סדירות יותר, לחץ

[ה] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]], [ה], [ה]], [ה], [ה]], [ה]]], [ה], [ה'], [ה'], [ה'], [ה'], [ה']']'[ה']']']'[ה'[ה']']']'[ה']']'[ה'[ה']'[ה'[ה']'[ה'[ה'[ה'[ה']']']'[ה']']'[ה'[ה']']']']']']'[ה'[ה'[ה']']']']']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה']'[ה']']'[ה']']']'[ה'[ה']'[ה']'[ה'[ה']']'[ה'[ה'[ה'[ה'