לימפופרוטאיים - Associated Phospholipase A2

מאפיינים ביוכימיים ופיזיולוגיה

Lipoprotein-sparting phospholipase A2 (Lp-PLA2), הידוע גם בשם platlet-activating factor acetylhydrolase (PAF-AH), הוא סידן עצמאי סידן עצמאי עם משקל מולקולרי של כ 45 k.L.L.L.L.D.L. הוא מסונתז בעיקר על ידי מקרופילים, Tocytes, לימפוציטים, בעיקר ו-L.

הפונקציה האנזומטית העיקרית של Lp-PLA2 היא הידרוליזה של phosphospholipids חמצון מצטברים חלקיקים LDL בתוך הקיר האמנותי.תגובה זו מניבה שני מתווך ביואקטיביים חזקים: lysophosphatidylcholine (lysoPC) ו- oxidized non-sterified שומן חומצות (oxFA).

בתנאים פיזיולוגיים רגילים, Lp-PLA2 תורם להבהרת מינים של זרפופלסטיים חמצון ועשוי לשרת תפקיד מגן על ידי הגבלת הצטברות של מינים ליפיד פרו דלקתיים.עם זאת, כאשר פעילות אנזים מוגזמת או מתמשכת, ההשפעה נטו שלה הופכת מזיקה.האופי הכפול של Lp-A2 - הגנה באופן בלתי אפשרי על בסיס אבל פתוגנית כאשר תגובה מוגזמת או מוגזמת של דלקתית זו היא גורמת לדיכאון.

Mechanisms Linking Lp-PLA2 ל-Vircular Inflammation

ה cascade הדלקתי ביוזמת Lp-PLA2 מתפתח במרחב התת-קרקעי של מגזרים רגישים ארטריים רגישים. חלקיקי ליפופרוטאין ליבת נמוך מתפשטים בזרם הדם של איטמה ארטריית באתרים של תפקוד אנדואלי (Lopal) שפעם נשמרו בממטרת subendothelial, LDL עובר oxidative, תהליך מואץ על ידי מינים מפוזרים על ידי תאים תת-דלקתיים.

ה- lysoPC שנוצר באמצעות הידרוליזה זו גורם סדרה של אירועים פרו-דלקתיים.זה מפעיל תאים endothelial, תוך גרימת ביטוי של מולקולות דבקות שלוכדות את המנטוציטים ומאפשרות הצטברות שלהם לתוך האינדיקציב של ליסוPC פועל ישירות כמו מוסטאקט עבור לימפוציטים וטמפוציטים, מכוון את האתרים שלהם כדי לבודדים של תאים מקרו-מקוקים.

מעבר היווצרות תא קצף, lysoPC מעורר את שחרורו של ממטריקס מתכתloproteinases (MMPs) ממאקרוphages מופעל ותאים שרירים חלקים. אנזימים פרוטוליטיים אלה מדגימים את רכיבי המט"ח המאוחרים של כובע fibrous, מחליש את השלמות המבנית שלה ולהגדיל את הסיכון של rupture עם superimposedrombosis הוא הגורם הדלקתי של דלקת ריאות חריפה ביותר הוא גורם דלקת ריאות חריפה יותר.

במצב הסוכרת, מנגנונים אלה מועצמים. Hyperglycemia מניעים ייצור סופר-חמצני מיטוכונדריאלי, מפעיל את מסלול הפולול, ומגדיל את היווצרות של מוצרי קצה גליגליזציה מתקדמים (גילים) מפעילים את קולטן שלהם (RAGE), אשר גורם אותות דלקתיים ולחצים חמצן נוספים.

Lp-PLA2 ו- Diabetes: A Special Relationship

דלקת ריאות גבוהה בסוכרת

סוכרת יוצרת סביבה עוינת ייחודית עבור הvasculature, המאופיינת על ידי מצב של דלקת כרונית, נמוך כיתה מאיץ atherogenesis ו destabilating לוחות קיימים.היחסים בין סוכרת ל- Lp-PLA2 הוא bidirectional: סוכרת מקדמת תנאים כי להגדיל את ייצור Lp-PLA2 ופעילות, ולהגדיל את Lp-A2 בתורת הפחתת תהליכים דלקתיים חיוני עבור סוכרתית #82 הוא חיוני עבור סוכרתית.

Hyperglycemia ישירות מעורר מתח חמצון באמצעות מסלולים מקושרים מרובים, כולל superoxide mitochondrial overproduction, הפעלה של מסלול פוליול, גדל hexosamine פלוקס, והפעלה של חלבון kinase C isoforms. מסלולים אלה מתאספים כדי להגביר את הלחץ החמצן מופעל Lic-APTDation של LDL בתוך הקיר האנליטי.

התנגדות אינסולין תרכובת אפקטים אלה על ידי שינוי חילוף החומרים לימפופרוטאיים.היפופרורפיק של ליפופולריות נמוכה מאוד (VLDL), בשילוב עם נקה מופחתת של חלקיקים צמחיים אנדרוגניים, מעביר את פרופיל החלקיק LDL כלפי מינים קטנים יותר, צפופים יותר.חלקיקי LDL קטנים, צפופים יותר נוטים חמצון ונושאים בערך 50% יותר Lp-A2 לחלקיק בהשוואה לפעילות מסיבית, לעתים קרובות יותר, כמו רמות כולסטרול נמוכות יותר, כמו HIV.

חשוב לציין, החשיבות הפרוגנוסטית של Lp-PLA2 מופיעה באוכלוסיות סוכרתיות. אנליזה מקיפה של שיתוף פעולה מחקרי Lp-PLA2, שפורסם ב-Lancet, העריך נתונים מ- 75,000 משתתפים על פני מחקרים פוטנציאליים מרובים.ניתוח הראה כי יחס הסיכון למחלות לב כליליות להפחתה סטנדרטית בפעילות Lp-A2 היה 1.10 באופן כללי, בין היתר, לבין סיכון מוגבר ל-A2, במיוחד ל-A2.

עדויות ממחקרים קליניים

גוף משמעותי של ראיות ממחקרים פוטנציאליים של קבוצות תומך בשירות של Lp-PLA2 כחיזוי של אירועים קרדיווסקולריים אצל אנשים עם סוכרת.מחקר EPIC-Norfolk, חקירה פוטנציאלית מבוססת אוכלוסייה גדולה, מדדה רמות Lp-PLA2 בלמעלה מ-1,000 משתתפים עם סוכרת ולאחריהם עבור מחלות לב כליליות מסורתיות.

הסיכון של Atherosclerosis בקהילות (ARIC) מחקר נוסף אישר את הממצאים האלה בקבוצת דו-גזע של מבוגרים בגיל העמידה. בקרב משתתפים עם סוכרת, רמות Lp-PLA2 גבוהות היו קשורות בסיכון מוגבר למחלות לב כליליות ושבץ איסכמי. קריטית, תוספת של Lp-PLA2 למודלי סיכון קונבנציונליים לשיפור הפחתת הסיכון, במיוחד בקרב אנשים בבסיס זה עשוי למנוע שיפור משמעותי יותר מאשר טיפול קליני.

Lp-PLA2 מספק מידע פרוגנוסטי מצטבר מעבר חלבון C-reactive רגישות גבוהה (hs-CRP), הביומרקם דלקתי הנפוץ ביותר בהערכה למחלות לב וכלי דם, בעוד hs-CRP משקף דלקת מערכתית שמקורה ממקורות מרובים, Lp-A2 הוא ספציפי יותר לדלקת פולשנית ו atherosclesclestic ביולוגיה.

ראיות נוספות מגיעות מניסוי הסוכרת לענייני משפחה (VADT), אשר בדק את רמות Lp-PLA2 ב ותיקים עם סוכרת מסוג 2. פעילות Lp-PLA2 גבוהה קשורה בסיכון מוגבר לאירועים קרדיווסקולריים, והאגודה הזאת הייתה עצמאית של שליטה גלייקמית ורמות שומנים. אלה מדגישים את הרעיון כי Lp-A2 משקף מרכיב של סיכון פולשני שלא נתפס באופן מלא על ידי סיכון קונבנציונלי, תומך בגורמי סיכון סוכרתיים פוטנציאליים.

בדיקות קליניות של Lp-PLA2 ב- Diabetes Care

שיטות בדיקה ופרשנות

Lp-PLA2 ניתן למדוד באמצעות שתי גישות עיקריות: אסימונים המוניים, אשר לכמת את ריכוז החלבון Lp-PLA2 פלזמה או סרום, ופעילות כאמור, אשר מודדים את הפונקציה האנזימטית של האנזים המפיץ / שתי השיטות זמינות מסחרית ואומתו במחקרים קליניים, אך הם אינם ניתנים לשינוי.

הקורלציה בין מסה ופעילות מתונה וחזקה ברוב המחקרים, אך אי-היציבות יכולה להתרחש, במיוחד אצל אנשים עם גרסאות גנטיות המשפיעות על יציבות האנזים או בנוכחות תרופות המשפיעות על פעילות האנזים כיום, לא הוקמו ערכי חתך מקובלים באופן אוניברסלי, למרות שמעבדות קליניות רבות מדווחות על סף של כ-200 ng/mL עבור מסה ו-225 ננומטר/מ"ל לפעילות, מעל לכל היותר, אשר נחשבת לסיכון קרדיווסקולרי גבוה בקרב קבוצות חולים אלה.

רמות Lp-PLA2 משתנות בגיל, מין ומעמד ליפיד. באופן כללי, רמות גבוהות יותר עם הגיל והם גבוהים יותר אצל גברים מאשר אצל נשים טרום-אופטיאוזליות.נוכחות של dyslipidemia, במיוחד כולסטרול גבוה LDL ורמות HDL נמוכות, קשורה עם רמות גבוהות יותר של Lp-A2. מסיבות אלה, סף סיכון צריך להיות מפורש באופן אידיאלי בהקשר של המטופל ו- #17 סימנים דלקתיים יותר מאשר רמות דלקתיות גבוהות יותר.

אינטגרציה Lp-PLA2 לפרקטיקה קלינית

שילוב של Lp-PLA2 מדידה לפרקטיקה קלינית שגרתית לניהול סוכרת נשאר נושא של דיון פעיל. קווים מנחים קרדיווסקולריים שונים בהמלצות שלהם. האגודה האמריקאית ללב ומכללת האמריקנית לקרדיולוגיה (AHA/ACC) מסווגים Lp-PLA2 כסוכרת “ תנאי & #82; מדד ביולוגי, כלומר, ניתן לשקול אותו באינדיבידואל ללא מחלה ידועה לסיכון לב במיוחד ל-A2 (Ap) אם כי יש צורך בהערכה קלינית (A2AMS) אם כי יש צורך ב-AMS) אם כי יש צורך ב-AMSAMSAMSAMSAMSAMS) אם כי יש צורך ב-AMS) במיוחד אם כי יש צורך ב-AMS (AMS) אם כי יש צורך ב-#8220; הערכה רלוונטית, אם כי יש צורך ב-#8220; הערכה קלינית, אם כי יש צורך ב-A21; תנאי “ תנאי & #8220; תנאי & #8220; הערכה רלוונטית, הערכה כללית יותר, אם כי יש צורך ב-#8220; תנאי & #8220; תנאי & #8220; תנאי & #8220; תנאי & #8220; תנאי & #

עבור רופאים ניהול חולי סוכרת, גישה פרגמטית לבדיקת Lp-PLA2 עשויה להתמקד בתרחישים קליניים ספציפיים שבהם מידע סיכון נוסף ישנה באופן משמעותי החלטות ניהול. מועמדים לבדיקות כוללים חולי סוכרת עם היסטוריה משפחתית של מחלה לב וכלי דם מוקדמת, אלה עם גורמי סיכון לא מסורתיים כגון מחלה כרונית או מחלות מרובות-ממוקדות בטרשת עורקים, ואלה עם נטל דלקתי דלקתי למרות רמות כולסטרול יעילות יותר, ייתכן גם טיפול תרופתי.

כאשר Lp-PLA2 הוא גבוה במידה ניכרת, הגדלת של שינוי גורם סיכון יש לשקול.אסטרטגיות טיפוליות כוללות אופטימיזציה של שליטה גליקוליקמית להפחית את הלחץ החמצן ואת חמצון LDL, להגביר את ייעוץ אורח החיים על תזונה ופעילות גופנית, ולהתאים את הטיפול הליבידי של Lp-A2 צנוע, בדרך כלל על ידי 20-30%, באמצעות טיפול פסיכולוגי נמוך יותר, למרות טיפול דלקת ריאות-דלקתי יכול לספק טיפול דלקת דלקת דלקת דלקת חריפה יותר.

פוטנציאל לטיפול אישי

הרעיון של שימוש ב-Lp-PLA2 כדי להנחות את הטיפול עם התנועה הרחבה יותר כלפי תרופות דיוק בטיפול בסוכרת.הרעיון המרכזי הוא כי חולים עם Lp-PLA2 מוגבר יש פנוטיפ דלקתי שעשוי להגיב באופן מעדיף להתערבות אנטי דלקתית, אפילו כאשר גורמי סיכון מסורתיים נשלטים היטב. גישה זו נעה מעבר לטיפול בגודל אחד מתאים-איכותי לכיוון אסטרטגיה ממוקדת יותר של המחלה הבסיסית של המטופל; 82.

Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes מחקר (CANTOS) סיפק הוכחה-of-תפיסה כי מיקוד דלקת משפר את התוצאות הלב וכלי דם באופן עצמאי של הורדת שומנים. Canakinumab, נוגדנים מונוקלאליים נגד גישות בין-דלקתיות-1β, הפחיתו את שיעור האירועים הלב וכלי הדם החוזרים בחולים עם מצבי חירום מוגברים ו-RPCnum-אין ניתן להשתמש בהם באופן נרחב לטיפול ב-LS-Lpexi-LS-LS-Avic-Avic ביותר.

תכנית הניסוי הקליני darapladib מספקת תובנות נוספות, אם כי התוצאות לא היו חיוביות אחידות. Darapladib, מעכב Lp-PLA2, הוערך בניסויים SOLID-TIMI 52 ו- STABILITY, אשר נרשם עם תסמונת כלילית חריפה ומחלות עורקים יציבים, בהתאמה, שני הניסויים לא הצליחו לעמוד בנקודת הסיום העיקרית שלהם במחקר הכולל, כולל בדיקות דלקתיות, לעומת זאת, עשויות להיות יעילות, כולל בדיקות דלקתיות של המחלה, לעומת זאת, עם רזולוציה גבוהה יותר, כולל רזולוציה גבוהה יותר, לעומת זאת, לעומת זאת, עם רזולוציה גבוהה יותר, עם רזולוציה גבוהה של המחלה, כולל בדיקות דלקתיות, כולל רזולוציה גבוהה יותר, כולל רזולוציה גבוהה יותר, עם רזולוציה גבוהה יותר, עם רזולוציה גבוהה יותר, עם טיפולית, עם טיפולית, עם טיפולית, עם טיפולית, עם טיפול תרופתית, עם טיפולית, עם טיפול תרופתית, עם טיפולית, עם טיפולית, עם טיפול תרופתית, עם סוכרתית, עם טיפול תרופתית, עם טיפול תרופתית, עם טיפול תרופתית, כולל טיפול תרופתית, כולל טיפול תרופתית, עם טיפול תרופתית, עם טיפול תרופתית, עם טיפול תרופתית, כולל רזולוציה גבוהה של 2

גבולות וכיוונים עתידיים

המונחים: widespread Use

למרות הרציונליות הביולוגית החזקה והראיות האפידמיולוגיות הנרחבות התומכות ב-Lp-PLA2 כסמן של דלקת פולשנית, כמה מחסומים מונעים את אימוץ הנרחב שלה בפרקטיקה הקלינית. Assay Standardization נשאר אתגר משמעותי.התראות המסחריות השונות עלולות להניב תוצאות שונות לאותה הדגימה, והשוויון הקליני של מדידות ההמונים והפעילות אינה מבוססת היטב.

העלות של בדיקות Lp-PLA2 אינה מופצה באופן אוניברסלי על ידי נושאי ביטוח, אשר מגבילה גישה לחולים רבים.מבחן הוא בדרך כלל הורה כ- Send-out למעבדות ההתייחסות, הוספת זמן לאחור ומורכבות לוגיסטית לזרימת העבודה הקלינית. Point-of-care, אשר יכול לייעל מדידת מדידה ולספק תוצאות מיידיות, עדיין לא זמינים או מאומת לשימוש קליני.

אולי המחסום החשוב ביותר הוא היעדר ניסויים קליניים אקראיים המוכיחים כי ניהול Lp-PLA2 מונח מוביל לתוצאות קליניות גבוהות יותר בהשוואה לטיפול סטנדרטי. בעוד מחקרים תצפיתיים מראים באופן עקבי כי Lp-PLA2 גבוה יותר סיכון, שום ניסוי עדיין לא קיבל מטופלים אקראיים ל-Lp-A2 בדיקות לעומת בדיקה ותוצאות משופרות עם האסטרטגיה.

תוצאות מחקר וייתכן

מחקר מתמשך הוא לחקור את התפקיד של Lp-PLA2 מעבר למחלת מאקרווסקולרית, במיוחד בסיבוכים מיקרו-וסקולריים סוכרתיים. מחקרים קשרו רמות Lp-PLA2 גבוהות עם נמטופתיה סוכרתית מקרית, רטינופתיה, נוירופתיה, ככל הנראה לשקף את מעורבותה בתפקוד המיקרו-דלקתי של סוכרתית ודלקת מיקרו-דלקת מפרקים מסורתית.

כיוונים עתידיים כוללים את הפיתוח של מעכבי Lp-PLA2 הדור הבא עם עוצמה משופרת,סלקטיביות, או פרופילים רוקחניים.שיפור ההבנה של הביולוגיה המבנית של Lp-PLA2 עשוי לאפשר עיצוב של מעכבי מולקולה קטנה כי ביעילות לחסום את האנזים ו- #8217; פעילות פרו דלקתית-דלקתית ללא התערבות עם פונקציות ההגנה הפוטנציאליות שלה, בנוסף ל-RP (L2Amark) בודד, כמו גם עם לוחים אחרים, כמו גם עם סימנים אנטי-ACT (A) מאשר BRP) מאשר BRP) עם יכולת רב-חלבון (ACLERC אחד עם יותר מאשר B2 (ACLER) מאשר B2 (A) מאשר BRP) עם יכולת רב-Amark) עם יכולת גבוהה יותר מאשר BRP) עם יכולת גבוהה יותר מאשר BRP) עם יכולת רב-A1, כמו גם עם יכולת גבוהה יותר מאשר BRP) מאשר B2 (BM) עם יכולת גבוהה יותר מאשר BRP) עם תפקודים אחרים, כמו גם עם פונקציות הגנה גבוהה יותר מאשר BRP-ACLER-A1, כמו גם עם BRP) מאשר BRP-A1, כמו גם עם יכולת גבוהה יותר מאשר BRP-חלבון רב-

מחקרים פוטנציאליים גדולים יותר נועדו במיוחד לקבוע את סף הסיכון הסופי עבור תת-אוכלוסיות סוכרתיות, כולל סוכרת מסוג 1 וסוג 2, נדרשים.מחקרים אלה צריכים לבחון האם Lp-PLA2 צמצום דרך שינוי באורח החיים, בקרה או רוקחותרפיה מתורגמת להפחתה משמעותית באירועים קרדיווסקולריים.

מסקנה

Serum lipoprotein-שלווה phospholipase A2 מייצג ביומרקר משכנע של דלקת פולשנית עם רלוונטיות מסוימת סוכרת. מעורבותה ב hydrolysis של LDL מחומצן, דור של אגודות פרוט דלקת ריאות פרוטפלמטוריות עם רלוונטיות מסוימת סוכרתית, וגבר של תהליכים טרשת עורקים הוא סימן סוכרתי פוטנציאלי של פציעות דלקתיות אחרות, עם גורמי דלקת מפרקים דלקתיים, אשר צפות, ואפקטיביים מסורתיים של תופעות לוואי, אשר חיזוי באופן עצמאי, עם תופעות לוואי, מרשימים אחרים.

עבור רופאים המטפלים בחולים עם סוכרת, Lp-PLA2 מציע חלון לתוך התהליכים דלקתיים המניעים מחלה פולשנית אשר לא ניתן לתפוס באופן מלא על ידי כלי הערכת סיכון סטנדרטיים. בעוד בדיקות שגרתיות עדיין לא סטנדרטי, שימוש סלקטיבי בתרחישים קליניים שבהם מידע סיכון נוסף יודיע קבלת החלטות יכול לעזור בזיהוי חולים בסיכון גבוה אשר עשויים להפיק תועלת משיטות מניעה גבוהות יותר.