Table of Contents

מבוא: מתפתח תפקיד של Vanadium בטיפול בסוכרת

סוכרת ממשיכה למתח מערכות הבריאות העולמיות, עם יותר מ- 530 מיליון מבוגרים חיים כיום עם המצב, ותחזיות המעידות על עלייה מתמשכת בשני העשורים הבאים.למרות ההתקדמות ב- Pharmacotherapy, חולים רבים חווים אובדן מתקדם של שליטה גליקולמית, חוסר סובלנות, או טיפוליות, הפער הטיפולי המתמשך הוביל בסופו של דבר עניין חלופי או מכווני עם מנגנונים חדשים של פעולה.

Vanadium בביולוגיה האנושית: מ- Trace Element to Therapeutic Agent

ונדיום הוא זרם מתכת מעבר ב קרום כדור הארץ וניתן לזהותו בכמויות של עקבות במזונות כגון פלפל שחור, פטריות, דג פגז, ודגנים מלאים. במערכות ביולוגיות, וניל קיים בעיקר בשתי מדינות חמצון: Vanadate (Vreaphate:05+FLT:1) ו- vanadyl (VFLT24+FOVA) מאפשר בעיקר למולקולות דומות לאטמוספירה, כולל אנזימים דומים למולקולות.

צריכת תזונתיים אופיינית של וניל בבני אדם היא נמוכה, בדרך כלל החל מ 10 עד 60 מיקרוגרם ליום.אין מצב מחסור זוהה, ו וניליום אינו מסווג כחומר תזונתי חיוני לבני אדם.עם זאת, במינונים פרמקולוגיים - לעתים קרובות 10 עד 100 פעמים צריכת תזונתי טיפוסית טיפוסית - ונונדרום מייצרת השפעות מטבוליות ניכרת ב vanadium עבור סוכרת חוזרת עד סוף המאה ה -19, כאשר זה היה ממוקד יותר תרופות נוגדות חומרים מזינים אלה הוא מתפתח השפעות אורגניות.

מכניזם של פעולה: כיצד Vanadium Compounds Relicate Insulin Signaling

Inhibition of Protein Tyrosine Phosphatases

נבריום תרכובות משפרות את אינסולין אותות על ידי מעכב צמיגים של חלבון צמיגיםrosine phosphatases (PTPs), במיוחד PTP1B. PTP1B פועל כמו הרגולטור שלילי של קולטן אינסולין, dephosphorylating את קולטן ואת תת-התתתות במורד הזרם שלה. Vanadate:0competes עם פוספטמ"ר 1:1 עבור האתר הפעיל של PTP1, אפילו לקולטן אינסולין, אשר מעכב אינסולין (כולל אינסולין).

הפעלתו של PI3K/Akt ו- GLUT4 Translocation

Inhibition של PTP1B מאפשר phosphatidylinositol 3kinase (PI3K) / Akt אות קזקעידה להישאר פעיל יותר. מוגברת Akt phosphorylation גורם מעבר של גלוקוז תחבורה סוג 4 (GLUT4) vesicles to the פלזמה בשריר sktal ו adiposeposeex זה יכול לשפר את רמת האינסולין ישירות.

AMPK Activation and Energy Homeostasis

מעבר ל מעכב PTP1B, תרכובות וניל מפעילות AMP-activated חלבון kinase (AMPK), הרגולטור של איזון אנרגיה סלולרי. AMPK מקדם גלוקוז משתלט דרך GLUT4 ו- GLUT1 ממריצים וממריץ חמצון חומצי שומן בעוד מעכב סינת שומן.

השפעות על Glycogen Synthesis ו Lipogenesis

Vanadate מעכב גליקוגן synthase kinase 3 (GSK-3), המוביל לסינתזה גליקוגן מוגברת בכבד ושרירים השלד. Simultanely, vanadium מדכא את לימפונזיום hepatic על ידי downregulating sterol רגולציה חלקיקים 1c (SBP-1c), צמצום הייצור של triglycerglyceric לימפוזה ו-Lid זה טיפול חלקי חילוף החומרים המשולבים.

סוכרת ו-Unmet Need for Novel Therapies

סוכרת כוללת ספקטרום של הפרעות.בסוכרת מסוג 1, הרס אוטואימוני של תאי בטא פנוקריטית גורם במחסור אינסולין מוחלט, מניעת טיפול אינסולין ארוך טווח.סוכרת מסוג 2, חשבונאות עבור 90 עד 95 אחוזים מהמקרים, מאופיין על ידי עמידות אינסולין מתקדמת מחסור אינסולין ומחסור אינסולין יחסי.

עדויות קליניות: שיעורים ממודלים בבעלי חיים

מחקרים רודנים בטיפוס 1 ו- Type 2 מודלים

גוף משמעותי של מחקר קליני תומך פוטנציאל הטיפולי של וניל.ב חולדות סוכרתיות המושרה סטרפטוסטוצין (מודל של סוכרת מסוג 1), ניהול אוראלי של sulfate sulfate נורמטיבית רמות גלוקוז בדם בתוך ימים ומשחזרתפת את ה- hepatic glycogen.בעכברים שמנים מבחינה גנטית (ob) ו Zuckertic fatty (ZDF) (מודלים 2), הורמון גלוקוזיביים), שיפור רב-דלקתיציפרניים, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 חומרים אלה, 000, 000 יעיל יותר, 000, שיפור רטיים, 000.

תכונות השוואתיות של Vanadium Compound

  • (FLT:0) מלחים אורגניים:FLT:1 Sociodium orthovanadate ו vanadyl sulfate הם המלמדים ביותר.הם זולים אך סובלים מחוסר זמינות ביולוגית נמוכה ו רעילות גבוהה יותר.
  • (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (FLT:0) המועמדים הבאים: FLT:1 Peroxovanadium מורכב, ו- vanadium המכיל פוליoxometalates, וננו-חלקיקים מונעים מוגדלים פותחים כדי לשפר את היציבות,סלקטיביות ובטיחות. פורפי-רפין-encapsulates מטביעות את הגישה החדשה עבור משלוח ממוקד.

חלון השקיפות והסובלנות בבעלי חיים

החלון הטיפולי עבור וניל הוא צר.במכרזים, מינונים להשגת נורמוגלימיה בדרך כלל נע בין 0.1 ל-0.5 מ"ג של וניל לכל קילוגרם ליום, קרוב לאלה הגורמים להרעלת קלה כגון ירידה במשקל, שלשולים, וגבהים טרנסנדנטיים באנזימים כבדים (אך עיצוב זהיר הרחיב את החלון הזה.

ניסויים קליניים בבני אדם: התקדמות, מגבלות ושיעורים

מחקרים מוקדמים בסוכרת מסוג 2

ניסויים קליניים עם תרכובות וניל בבני אדם נשארים מוגבלים במספר והיקף, אך הניבו אותות מעודדים. a Double-blind, מחקר מבוקר פלצבו שפורסם ב-FLT:0 (Diabetes CarecioFLT:1 בשנת 2001) מעורב 16 חולים עם סוכרת מסוג 2 שקיבלו 150 מ"ג ליום של Vanadyl sulfate במשך שישה שבועות.

מחקר טייס לאחר מכן בשנת 2005 בדק את הדו-סכמת המורכבת האורגנית (אתלמולאטו)oxovanadium (IV) ב-11 נבדקים עמידים לאינסולין. מעל ארבעה שבועות, BEOV שיפר את הרגישות לאינסולין (מחוש על ידי hyperinsuline-euglycemic clamp) על ידי כ -25% ולהפחית את הפלט הגלוקוז הגלוקוז הפטרוני.

« « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « «

למרות תוצאות מבטיחות, ניסויים גדולים וארוכים יותר איטיים להטמיע אתגרים מרכזיים:

  • (FLT:0) זמינות: FLT:1ua ספיגה אוראלית של וניל הוא רק 1 עד 5 אחוזים של המינון המבולבל, ניכוי כמויות גדולות כדי להשיג רמות רקמות טיפוליות.
  • (ב) [15] חוסר סובלנות למעיים: מינונים גבוהים 1FLT לעתים קרובות לגרום בחילה, התכווצויות, ושלשולים, הגבלת דבקות המטופל.
  • (FLT:0) תגובה טיפולית:FLT:1ib) הבדלים בין-אישיים במטבוליזם וחומרת התנגדות אינסולין מסבך את רמת המינון.
  • דרישות בטיחות:0 (FLT:1 Extensive long-termology data, כולל סרטן ו genotoxicity מחקרים, חסרים עבור רוב ניסוחי וניל.

סקירה שיטתית של שמונה ניסויים קליניים שפורסמו בשנת 2013 סיכם כי תרכובות וניל לייצר פחתות צנועות בגלוקוז פלזמה (10 עד 25 מ"ג / DL) ו- hemoglobin A1c (0.3 עד 0.5 אחוזים) ללא אירועים חמורים בשימוש קצר טווח. הכותבים הדגישו את הצורך בנוסחאות סטנדרטיות, בדיקות מינון קפדניות, והמשך מורחב כדי לקבוע פרופיל יעיל יותר.

יתרונות פוטנציאליים והשוואה

תרכובות Vanadium יש כמה יתרונות תיאורטיים על טיפולים קונבנציונליים:

  • (FLT:0) פעולה עצמאית של אינסולין: FIRLT:1 הם מעוררים עלייה בגלוקוז אפילו בהיעדר אינסולין, מה שהופך אותם שימושיים ככל האפשר סוכרת סוג 2 בשלב מאוחר כאשר הפונקציה beta-cell מופחתת באופן חמור.
  • (FLT:0)Multi-pathway מיקוד: FIRLT:1 בניגוד metformin, אשר בעיקר מדכא gluconeogenesis hepatic, ונדרום תרכובות בו זמנית לשפר את צריכת הגלוקוז היקפית, מעכב gluconeogenesis, ולשפר את חילוף החומרים של ליפידיד.
  • (FLT:0Weight נייטרליות או הפחתה:FLT:1 במודלים של בעלי חיים, וניל אינו גורם לעלייה במשקל, אפקט משותף של sulfonylureas ואינסולין, והוא עשוי אפילו לקדם ירידה במשקל צנוע באמצעות הפעלת AMPK והוצאות אנרגיה מוגברת.
  • (FLT:0)פונטני להורדת נטל ההזרקה: FIRLT:1 אם פותח כסוכן אוראלי יעיל, ונדרום יכול להפחית את ההסתמכות על טיפולים בלתי ניתנים להזרקה, שיפור הדבקות בחולה.

עם זאת, וניל לא יכול עדיין להחליף טיפולים מבוססים בשל החלון הטיפולי הצר שלה וחוסר נתונים ארוכי טווח בטיחות.תפקידו הסביר ביותר הוא סוכן נספח לחולים שאינם מצליחים להשיג מטרות על משטרים קיימים.

שיטות מחקר עתידיות ואסטרטגיות מתפתחות

עיצוב של מתחם Vanadium

כימאים מדיצ'לי מפתחים באופן פעיל תרכובות וניל עם תרופות רוקחוניות משופרות ושולי בטיחות מורחבים.

  • (FLT:0) מורכבות מטריות: OVAFLT:1 ; אנריום-כרום היברידית המשלבת חישה אינסולין עם שיפור סובלנות גלוקוז. Chromium (III) לבד הראה יתרונות צנועים בשליטה גליקולמית, וסינרגיה עם וניל עשויה להפחית את המינון הנדרש של כל מתכת.
  • (FLT:0) ניסוחים מלוטשים: FIRLT:1 ; פורפירין-נופסים מוטבעת ונונדו-פוספטים שמשחררים את Vanadate באופן סלקטיבי בתאים חומציים, צמצום החשיפה המערכתית והגנה על המתכת מפני חילוף החומרים המוקדמים.
  • (FLT:0) Transdermal Deliveryroval Delivery:FLT:1 Vanadium-loaded hydrogels שנועדו לעקוף גירוי מעי הגס ולשפר את תאימות המטופל מוקדם מחקרים בבעלי חיים להראות שחרור מתמשך רמות פלזמה עקביות.

Nanoטכנולוגיה ומשלוח ממוקד

ננופיל חלקיקים מציעים דרך מבטיחה לשיפור הזמינות הביולוגית של וניל וצמצום הרעילות. vanadium-loaded Liposomes, nanoparticles ליומנים מוצק, וננו חלקיקים פולימרים נבדקו במודלים טרום קליניקליים.נוסחאות אלה יכולות לשפר ספיגה של גסטרון, להגן מפני השפלה, ולכוון משלוח לרקמות רגישות לאינסולין.

רפואה אישית ו- Biomarker-Guided Therapy

בהתחשב בגמישות הנצפה בתגובות המטופל, ניסויים עתידיים עשויים לכלול אסטרטגיות רוקנוגנימיות כדי לזהות אנשים סבירים ביותר ליהנות. Polymorphisms ב PTP1B, GLUT4, או גנים המעורבים במטבוליזם וניל יכול לשמש כמו ביוסימון ביולוגי חיזוי.משום מדידות בסיס של פעילות PTP1B ביופסיות שרירים עשוי גם לעזור לנטרטיזציה של חולים עבור ההרשמה במחקרים מועשרים, כגון זיהומים תזונתיים, כגון טיפול תרופתי, חומרים למזעריים.

שילוב של טיפול מתקרב

תרכובות וניל עלולות למצוא את התועלת הקלינית הגדולה ביותר שלהם בשילוב עם סוכנים אנטי-דיאביים קיימים. ראיות קליניות מצביעות על כך ש metformin ו- vanadyl sulfate יחד מייצרים הפחתה גדולה יותר בגלוקוז פלזמה וטריגליצרידים מאשר הסוכן לבדו, ללא תוספת דומה של סינרגיות כמו גם אלגוריתמים קולטן GLP-1, אשר מקדם סודיות אינסולין, או SGLT2ors, אשר מעכבי גלוקוז כגון בדיקות גלוקוז, אשר יכול גם לשילוב של בדיקות.

מסלול התפטרות ופיתוח קליני

קידומת נדרום מספסל לצד מיטת ידרוש השקעה מתואמת מחוקרים אקדמיים, מפתחי תרופות וסוכנויות רגולטוריות.המכונים הלאומיים של משרד הבריאות של תוספי תזונה כללו וניל בסדרי המחקר שלה לסוכרת, וכמה ניסויים מוקדמים לקביעת טיפול תרופתי מפורטים על תרופות קליניות ספציפיות.gov. a ייעודי שלב II או שלב III לפיתוח עבור תרכובת מובילה - כגון BVMO או ניתוח מותאם מבנית של תרופות משולבות רבות ללא מרשם לטיפול תרופתי.

מסקנה

תרכובות וניל תופסות עמדה ייחודית במחקר סוכרת, המציע פרופיל מכניסטי שמשלים ומרחיב טיפולים קיימים.היכולת שלהם לחקות אינסולין ברמה התאית, לשפר את הרגישות לאינסולין, ולשפר את חילוף החומרים של ליפיד הופך אותם מועמדים אטרקטיביים לחולים עם שליטה גליקולית לא מספקת או טיפול מתקדם בקטטה-תא-אי, בעוד ראיות ספציפיות וטענות מתמשכת, התקדמות בכימיה רפואית, ניסוח, מדע וטכנולוגיה הם תמיד לטפל במגבלות אלה של אנשים בטווח הארוך ביותר של טיפול תרופתי, למרות טיפול תרופתי, למרות טיפול תרופתי, אשר עשוי לספק טיפול תרופתי, בניגוד להשפעות טיפול תרופתיות, 000, טיפול תרופתיות, טיפול תרופתיות, טיפול תרופתיות, למרות טיפול תרופתיות, למרות טיפול תרופתיות, אשר עשוי להגיע, טיפול תרופתיות, על פני â € לחץ דם גבוה יותר, למרות שיפור משמעותי, טיפול תרופתיות, למרות שיפור משמעותי של טיפול תרופתיות, למרות שיפור משמעותי, טיפוליות, טיפול תרופתיות, אשר עשוי להבטיח טיפוליות, טיפוליות, למרות טיפול תרופתיות, למרות טיפול תרופתיות, טיפול תרופתיות, טיפול תרופתיות, טיפול תרופתיות, למרות טיפול תרופתיות, למרות טיפול תרופתיות, למרות טיפול תרופתיות, טיפול תרופתיות, טיפול תרופתיות, טיפול תרופתיות, למרות טיפול תרופתיות, טיפול תרופתי

(ב) לעיין ב-[[1924]], [[1924]], [[1924]]]], [[1924]]]], [[1924]]]], [[1924]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]