סוכרת היא הפרעה מטבולית כרונית המשפיעה על מיליוני אנשים ברחבי העולם, מאופיין על ידי היפרגליקמיה מתמשכת עקב פגמים בפרשת אינסולין, פעולה אינסולין, או שניהם. אבן הפינה של ניהול סוכרת סוג 2 מעורב היסטורית שינויים באורח החיים, סוכנים אנטי-דלקתיים אוראליים עבור טיפול תרופתי ייחודי כגון גסטרולציה או glucsta-like peptide (GLP-1) קולטני המוח של המוחשיה-אופטימית של טיפולית, עלולים עם סימנים טיפולית של טיפולית יעילה יותר.

מהו אוראלי Smaglutide?

גסלוטד אוראלי הוא אגוניסטי קולטן GLP-1 אשר נסחפה לממשל אוראלי באמצעות גלוט-formulation עם ה- GLPFLT:0NigFLT 1-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino באופן הדרגתי, אשר מאפשר להורדת גרוטאין של תאים סולידיים אחרים, אשר ניתן למזער את רמות דלקת הלחמה של דלקת ריאות אחת, אשר ניתן להגיע לשרירים באופן יומיומי.

הפיתוח של סמלוטד אוראלי מייצג הישג תרופות משמעותי. GLP-1 peptides הם רגישים לשמצה כדי proteolysis במערכת העיכול, וניסיונות מוקדמים לטיפולים מבוסס GLP-1- המבוססים על הפה לא בשל זמינות ביולוגית ירודה.טכנולוגיית SNAC יוצרת גם מיקרו-אווירה מקומית סביב הלוח שמפחיתה פעילות אנזהה ומאפשרת ספיגה תאית מעבר לזמינות ביולוגית נמוכה של 1% של טיפול תרופתית בלבד.

אוראלי Semaglutide ו- Pancreatic function

הלבלב הוא איבר בעל תפקוד כפול עם תאות אנדוקריניים ו אנדוקריניים.הפנתר האנדוקרינית כוללת את אבני הנג'רנים המכילים תאי בטא (inulin), תאי אלפא (glucagon), תאים דלים (Somatostatin), ותאים PP (פוליפטיים) מוגברים של גלוקוז).

השפעה על Beta-Cell ו-Mass

דאגה ארוכת שנים בניהול סוכרת היא הירידה הפרוגרסיבית של הפונקציה בטא-אי ומיסה לאורך זמן. מחקרים קליניים הראו כי agon קולטן GLP-1 עשוי לקדם תפוצה תאי בטא, ניאוגנזיס, ולהפחית אפופטוזיס במודלים של בעלי חיים (אך תרגם השפעות אלה לבני אדם נשאר מאתגר. בניסויים קליניים עם סרום אוראלי, סמנים של תפקוד דלקת ריאות-אופטימי (למשל, אופטימיזציה לתאים) לטיפול בתאים פעילים לפלסבופלסטיקה (MAPeptogenic) לטיפול ב-אופטימיים (אפקטים פעילים לטיפול ב-אופטימיים) על פני סרטן Ceptogenic) לטיפול ב-Ceptta-oftopind) על פני הגוף, כמו גם כן, שיפורים (אפקטים עמידים משמעותיים ב-ofto-oftomind) אצל בני אדם עדיין מאתגר.

נתונים ארוכי טווח על שימור תאי בטא עדיין מזורים. מחקרים מכניסטים המעסיקים clamps hyperglycemic או לעתים קרובות דגימות בניסויי סובלנות גלוקוז intravenous אישרו כי סרום אוראלי מגביר את הפרשת אינסולין הראשונה והשני-phase השני-phase. חשוב, השפעות אלה ניתנות לניתוק מחדש על הפסקת התרופה, מה שמרמז כי שיפור לא בהכרח שווה שימור קבוע של יכולת אינסולין, אך ורקד.

השפעות על סודיות Glucagon ותפקוד אלפא-קל

תפקוד תאי אלפא בסוכרת מסוג 2 מאופיין על ידי צום גבוה באופן לא הולם רמות glucagon שלאחר הניתוח, אשר תורמים לגלוקוז hepatic גלוקוז overproduction. GLP-1 מעכבים סודיות glucagon באמצעות פעולה ישירה על קולטני אלפא GLP-1 ובאופן עקיף באמצעות עלייה אינסולין ושחרור somatostatin. אוראלי הוכח להפחית ריכוזי gluces על ידי בערך 10-20% לעומת אפקט גלוקוז מבוזרת זה הוא אפילו ירידה ברמת דיוק נמוך יותר.

המנגנון של דיכוי glucagon כרוך הפעלה של ערוצי אשלגן רגישים ATP ומודולציה של ערוצי סידן מפורחים תאי אלפא, המוביל לירידה exocytosis של glucagon glucagon.חשוב, אפקט glucagonostatic נשמר אפילו במינונים נמוכים יחסית של סמלוטד אוראלי ונראה להיות עצמאי של שינויים ברמות אינסולין או גלוקוז.

ראיות קליניות מתוכנית ה- PIONEER

הבטיחות והיעילות של סמלוטד אוראלי הוערכו בתכנית הניסוי הקליני PIONEER, שכללה עשרה ניסויים שלב 3a שנרשמו מעל 9,500 חולים עם סוכרת מסוג 2. ניסויים אלה השווים את ה-Smaglutide אוראלי (3 מ"ג, 7 מ"ג, או 14 מ"ג פעם ביום) נגד פלצבו, מעכב פלזמה, דינמיטפין, dilaglutide, ו-Lultenulide, כמו גם ב-Hbactamd אינסולין, לעומת 302Abma1, ירידה בעקביות.

לגבי הפונקציה pancreatic, הניסויים של PIONEER עקבו במיוחד אירועים שליליים הקשורים הלבלב, כולל pancreatitis חריפה, גובהים באנזימים הלבלביים (amylase ו lipase), ובכמה מחקרים, תוצאות הדמיה פנורמה 78 שבועות (preatic הדמיה) הראו כי דלקת הפה לא הותקף ללא טיפול מוגבר של pancreitis חריפה בהשוואה לפלסבום פעיל לעתים קרובות יותר של סרטן הפה (pmatic) עם דלקת ריאות נמוכה יותר מאשר דלקת ריאות).

מדדים של יכולת סודית Pancreatic

במצע של PIONEER 6 ו- PIONEER 8, בדיקות דינמיות של הפונקציה הלבלבית בוצעו, כולל בדיקות סובלנות מעורבות-meal עם הערכה של שיעורי C-peptide ואינסולין סודיות. אוראלי סמלוטד אוראלי הגדילה את התגובה הכוללת C-peptide על ידי 15-30% יחסית לפלסבו, המציין יכולת זיכרון מוגברת של beta-cell.

פרופיל בטיחות ושיקולים פנטטיים

כל תרופה המאמת את הפעילות הלבלבית דורשת הערכה זהירה של השפעות שליליות פוטנציאליות.היחסים בין אגוניסטים קולטן GLP-1 ו pancreatitis כבר נדונו מאז דוחות שלאחר שיווק מוקדם של טיפולים המבוססים על incretin. עם זאת, meta-analys בקנה מידה גדול ותוצאות לב וכלי דם לא הצליחו להוכיח קשר סיבתי.

נתונים ארוכי טווח של בטיחות ממחקרים וראיות בעולם האמיתי ממשיכים לצבור.בניסוי של PIONEER 10 (ארכה של 1 שנים בטיחות), לא נצפו אותות בטיחות פנוקריטיים חדשים, יתר על כן, ניתוח רטרוספקטיבי של מסדי נתונים של תביעות שכללו מאות אלפי חולים מצאו כי חשיפה ל-Smaglutide אוראלי לא הייתה קשורה בסיכון מוגבר של pancreatitis חריפה בהשוואה לסוכנים אנטי-דלקתיים אחרים לטיפול תרופתי ו- U.

פאניקה Enzyme Elevations

גובה אסטרומטי של amylase ו lipase הם ידועים תופעות לוואי של אגוניסטי קולטן GLP-1. בניסויים בסרום אוראלי, גובה ליפיאז ליותר משלוש פעמים את הגבול העליון של נורמלי התרחש בערך 5–8% מהחולים על מינון טיפולי, לעומת 2–4% על פלצבו.

C-Cell Hyperplasia ומלודור Thyroid Carcinoma

במחקרים מוטנטים, אגוניסטים קולטנים GLP-1 קשורים עם C-cell hyperplasia ו medullary בלוטת התריס הקררצינומה.אפקט זה נראה להיות מתווך על ידי קולטני GLP-1 בתאים C, אשר באים לידי ביטוי ברמות גבוהות בהרבה מאשר בתאים אישיים של C-ducial.למרות שהנתונים האנושיים לא הראו סיכון דומה.

יתרונות מעבר לתפקוד Pancreatic

אוראלי סמלוטד מציע כמה יתרונות המשתרעים מעבר לאפקטים ישירים על הלבלב. התרופה מקדמת באופן עקבי ירידה במשקל, עם הפחתה של 3-6 ק"ג על פני הניסויים של PIONEER, בהתאם למינון.זה מועיל במיוחד עבור חולים הסובלים מעודף משקל ושמנת יתר עם סוכרת מסוג 2, כמו ירידה במשקל משפרת את הרגישות לסיכון קרדיטולנס לב וכלי דם, בנוסף, משטר אוראלי לשעבר משפר שביעות רצון בהשוואה לדבקות ב-ד ב-דכאויארית לטיפול ב- 9.

תוצאות קרדיווסקולריות הוערכו ב- PIONEER 6, אשר נרשם חולים עם מחלה לב וכלי דם או סיכון גבוה. אוראלי סמלוטד לא הראה עליונות לב וכלי דם, אך הוכח כי לא פוריות לאירועים קרדיווסקולריים חמורים (יחס מוזר 0.79; 95% CI57-1.11), למרות שלא מופעל עבור עליונות, מגמה כלפי תועלת נצפתה, במיוחד עבור מוות לב וכלי תמותה הם בעלי ערך קרדיואידים (Side) באופן קבוע, במיוחד עם ניסויים כגון ניסויים קלים לטיפול ב-SMA-6.com).

שיקולים של מטופלים ובדיקות קליניות

Initating אוראלי semaglutide דורש תשומת לב לעשות titration כדי להפחית תופעות לוואי של גסטרון המעי כגון בחילה, הקאה ושלשולים. המינון הראשון המומלצת הוא 3 מ"ג פעם ביום במשך 30 ימים, ואחריו הסלמה ל 7 מ"ג פעם ביום יום, אם יש צורך בבקרת גליקול נוספת לאחר לפחות 3073 ימים, המינון עשוי להיות מוגברת ל 14 מ"ג ליום לאחר זמן, ורוב החולים סובלים מ"ל / 0.

מנקודת מבט הלבלבית, רופאים צריכים לחנך חולים על סימפטומים של pancreatitis: כאב בטן חמור שעשוי להתקרר בגב, לעתים קרובות מלווה בחילה ובהקאה. מדידת בסיס של ליפיאז ו amylase הוא prudent.אם רמות האנזים גבוהות בקו הבסיס, עבודה אבחון צריך להתבצע לפני טיפול מתמשך.

אינטראקציות סמים

מעכבי שומן אוראליים ריקים מרוקנים קיבה, אשר יכולים להשפיע על ספיגת תרופות קואמות אוראליות.מטופלים צריכים להיות מומלץ לקחת תרופות אוראליות אחרות לפחות שעה אחת לפני סמלוטד אוראלי או ארבע שעות לאחר, במיוחד תרופות עם חלונות טיפוליים צרים, כגון Warfarin או antiepileptics.לא נצפו אינטראקציות משמעותיות עם metformin, סטטינים, או אנטי-hyperivesivesivesאפקטים על פני הפה חמור, אם כי יש להפחית את ההשפעות על תופעות לוואי דרמטיות; עם תופעות לוואי.

כיוונים עתידיים ומחקר מתמשך

המחקר להשפעות ארוכות הטווח של תפקוד הלבלב על הפונקציה הלבלבית ממשיך.הניסוי המתמשך PIONEER PLUS חוקר את הבטיחות והיעילות של מינון גבוה יותר (25 מ"ג ו 50 מ"ג ביום), אשר עשוי לספק אפילו יותר גלייקמי ומשקל היתרונות.פוחיות הפונקציה Pancreaticת, כולל תפקוד תא בטא על ידי צום ומריצים, הם מוערכים גם.

ראיות מתפתחות גם מצביעות על כך שאגוניסטים קולטנים GLP-1 עשויים להיות בעלי השפעות immunomodatory שיכולה לשמר את תפקוד תא בטא-תאים בשלב הראשון סוכרת מסוג 1. בעוד שלא כרגע מצביעים על סוכרת מסוג 1, מחקרים הראו כי סמוט אוראלי מפחית את דרישות האינסולין ומשפר את השליטה גליקולית בחולים עם תפקוד תא בטא-תאים חי.

מסקנה

אוראלי סמלוטד מייצג התקדמות טיפולית גדולה בניהול סוכרת מסוג 2, המציע את היעילות המוכחת של אגוניזם קולטן GLP-1 בטאבלט נוח פעם חד-משמעית, ההשפעה שלו על תפקוד הלבלב מאופיין על ידי הגדלת סודיות אינסולין תלויה גלוקוז, דיכוי של שחרור glucagon בריאות, ותפקוד יציב של beta-cellary בטווח הקצר עד בינוני.

(ב) ◄ ◄ ◄ .

  • (FLT:0)PIONEER 6: אוראלי Semaglutide ו Cardiovascular Outcomes בחולים עם סוכרת מסוג 2
  • (ב) ⁇ :0 (בשיתוף: ⁇ ) ובטיחות של אוראלי סמלוטד 25 מ"ג ו 50 מ"ג ב T2DigFLT:1
  • (ב) .0.17 תרופות אוראליות לסוכרת מסוג 2reaFLT
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (FLT:0) סטנדרטי האגודה לסוכרת האמריקנית לטיפול ב-2022: גישות pharmacologiceurations