הקדמה ל- Sitagliptin ו- Type 2 ניהול סוכרת

Sitagliptin הוא תרופה אוראלית prescribed נרחב לניהול של סוכרת סוג 2 סוכרת.זה שייך לשיעור התרופות הידוע בשם dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) מעכבים, אשר היעד מנגנון פתולוגי מפתח בתקנה גלוקוז.סוג 2 סוכרת מאופיינה על ידי עמידות אינסולין ותפקוד תא בטא מתקדם, המוביל היפרגליקומיה.

סקירה מקיפה זו מכסה את מנגנון הפעולה, הרוקח, הרוקח, תרופות, יעילות קלינית, אינטראקציות סמים ופרופיל בטיחות של סיטקום, מתן משאב יסודי עבור רופאים וחולים המבקשים להבין כיצד תרופות אלה אינטראקציה עם הגוף.

מכניזם של פעולה: DPP-4 Inhibition ו- Incretin System

הורמונים בע"מ: GLP-1 ו- GIP

אבן הפינה של הפעולה של sitagliptin נמצאת במערכת Incretin.לאחר ארוחה, המעיים משחררים שני הורמונים incretin מפתח: glucagon-like peptide-1 (GLP-1) והאינסולין העצמאי גלוקוז-סוכר (GIP) הורמונים אלה נקשרים לקולטנים על תאי בטא הלבלב, מעוררים חשאיות אינסולין באופן עצמאי גלוקוז – גלוקוז רק כאשר רמות גלוקוז נמוכות של גרוטאלי הן מקודמות, הן מדכאות בדם.

בחולים עם סוכרת מסוג 2, אפקט incretin הוא בוטה משמעותית.הסוד של GLP-1 מופחת, ואת הפעולה של GLP-1 ו- GIP נפגע עקב תפקוד תאי בטא.עם זאת, שני הורמונים נשארים פעילים ביולוגית ומסוגלים לעורר שחרור אינסולין אם הריכוזים שלהם נמשכים.

מקור: DPP-4 Enzyme

DPP-4 הוא תמצית שתן אורנית המובעת על פני השטח של סוגים רבים של תאים, כולל תאים נוסטליים, לימפוציטים, ואת התפקיד העיקרי שלה במטבוליזם גלוקוז הוא הניקוי המהיר וההתאמת של GLP-1 ו- GIP. בתוך דקות של שחרורם, DPP-4 מסיר את ה- N-terminalpept של הורמונים אלה, להפוך את ההידרדרות המהירה של אפקט זה.

Sitagliptin פועל כ מעכב סלקטיבי, ניתוק של DPP-4. על ידי המחייב את האתר הפעיל של האנזים, הוא מונע DPP-4 מ degrading GLP-1 ו- GIP, ובכך להגדיל את ריכוזי התפוצה שלהם על ידי בערך 2-3 רמות אלבורד של incretins שלמים משפרים את סודיות האינסולין תלויה בגלוקוז, דיכוי גרוטציה לא מתאימה, ושיפור הכולל של שליטה glycemic.

פעילות גלוקוזה-Dependent והפחתה בסיכון Hypoglycemia

יתרון קריטי של מעכבי DPP-4 כמו sitagliptin הוא האופי תלוי גלוקוז של אפקט האינסוליןotropic שלהם. כאשר גלוקוז בדם הוא נורמלי או נמוך, incretin-stimulated אינסולין הוא מינימלי.ניגודים אלה עם sulfonylureas או meglitinides, אשר מכריחים שחרור אינסולין ללא קשר ריכוז, המוביל סיכון גבוה יותר של מחקרים hypoglycemia באופן עקבי להוכיח כי יש שכיחות נמוכה מאוד (pipemia) מקבילה לפלסבומטרורידיקפית נמוכה מאוד (Dipipipipemia).

בנוסף, אפקט glucagonostatic של GLP-1 הוא גם תלות בגלוקוז: הוא מדכא גלוקוז כאשר גלוקוז הוא גבוה אבל יש השפעה מינימלית במהלך euglycemia או hypoglycemia, עוד שמירה על תגובות נגד רגולציה.

Pharmacokinetics of Sitagliptin

חוסר יכולת וזמינות ביולוגית

לאחר ניהול אוראלי, בוגפלטין נספג במהירות ובטובה.הזמינות הביולוגית המוחלטת של מנה של 100 מ"ג היא בערך 87%.ריכוזי פלזמה שיא (CIRFLT:0maxofFLT:1) מגיעים בתוך 1 עד 4 שעות (מתווך TFLT:2maxcioFLT 3: כ-2.5 שעות).

הרוקחוקינטיים הם ליניאריים ומינוי טווח הטיפולי (25 מ"ג ל-100 מ"ג) Steady-state מושגת לאחר 3 עד 5 ימים של מינון פעם, עם הצטברות מינימלית (יחסי אקומניציה - 1.1).

הפצה וחלבון Binding

Sitagliptin יש נפח מתון של הפצה (כ 198 L), המציין הפצה נוספת פולשנית.זה בערך 38% קשורה חלבונים פלזמה, בעיקר אלבומם. זה חלבון נמוך מחייב לא סביר לגרום לאינטראקציות משמעותיות קלינית עם תרופות אחרות בשפע חלבון.

מטבוליזם

בניגוד לתרופות רבות אחרות, sitagliptin עובר חילוף החומרים הפטיים המינימליים.79% מהמינון אוראלי הוא מפוסל ללא שינוי בשתן.היתר הוא metabolized בעיקר באמצעות CYP3A4, ובמידה פחותה, CYP2C8 עד כמה metabolites קטין.עם זאת, כי המסלול העיקרי הוא renal Renal Renal Renal, מטבולי או יש השפעה שלילית על cyptratative, לא גורם ריכוז אופטימנטלי או לא מתאים.

חיים וחצי

המסלול העיקרי של חיסול הוא תשואות חוזרות דרך סודיות פעילה וסינון glomerular. aurion Transporter (OAT) ובמיוחד את ההובלה האורגנית 2 (OCT-2) מעורבים בפרשת צ'קוזי של sitagliptin. מחצית החיים האפקטיבי הוא בערך 12.4 שעות, ומאפשר עבור פעם אחת-דזה עושה ברור בערך 350 / ליטר (Lial) הוא בערך 12.4 $).

בגלל התפקיד המרכזי של הכליה בניקוי, חולים עם ליקוי כליות דורשים התאמה המינון.עבור חולים עם ליקוי חוזר מתון (קריטינין פינוי 30-50 מ"ל /מין), המינון המומלץ הוא 50 מ"ג פעם ביום. עבור פגיעה חמורה (CrCl <30 <30 mL /מין) או מחלה חוזרת על שיתוק, המינון הוא 25 מ"ג פעם ביום.

Pharmacodynamics: Impact on Glucose Homeostasis

Insulin secretion ו- Beta-Cell Function

Sitagliptin משפר את פרשת האינסולין מתאים בטא פנוקריטית באופן רגיש לגלוקוז. על ידי להאריך את הפעולה של GLP-1 ו- GIP, זה מגביר את הסבירות כי תאי בטא ישחררו אינסולין כאשר רמות גלוקוז עולה.אפקט זה חשוב במיוחד בתקופה שלאחר הניתוח ו- 0.8%. ניסויים קליניים הוכיחו כי השבתיפטן משפר הן צום והן ריכוזי גלוקוז לאחר הלידה, מורידים את ה-קלוזפן ל-0.

Long-term studies suggest that DPP-4 inhibitors may preserve beta-cell function, as measured by indices such as HOMA-β and proinsulin-to-insulin ratio, though the durability of this effect remains debated. Preclinical data indicate that GLP-1 receptor activation promotes beta-cell proliferation and reduces apoptosis, but translation to humans requires further investigation.

דיכוי Glucagon

בסוג 2 סוכרת, תאי אלפא לעתים קרובות מפרשת glucagon מוגזמת, במיוחד לאחר ארוחות, לתרום לייצור גלוקוז hepatic ו hyperglycemia. על ידי הגדלת רמות GLP-1 פעיל, השבוטין להפחית את הפרשת glucagon. פעולה כפולה זו -encing אינסולין ודכא glucagon - סינרגי מוריד גלוקוז בדם ללא גרימת hypoglycemia.

אפקטים אחרים

מעבר לתקנה של גלוקוז, הורמונים incretin יש השפעות נוספות. GLP-1 מאט ריקנות קיבה, צמצום שיעור ספיגת חומרים מזינים ועלייה גלוקוז לאחר הלידה. זה גם מקדם סאטיה על ידי הפעלת hypothalamus, עשוי לעכב תחזוקה במשקל יעילה.עם זאת, השבוטין נחשב משקל-ניטראלי ברוב המחקרים, בניגוד GLP-1, אשר לעתים קרובות לגרום לנקמני משקל פחות מאשר GLPDLPDLP פחות.

חלק מהמחקרים מצביעים על יתרונות לב וכלי דם של מעכבי DPP-4, אם כי הממצאים מעורבים.ניסוי TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes עם Sitagliptin) הראה כי השבוגפלטין אינו מגביר את הסיכון של אירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE) בחולים עם סוכרת מסוג 2 ומחלה לב וכלי דם מבוססים. למעשה, זה הראה השפעה נייטרלית, אשר מרגיעה במשך זמן רב (Dagregregoutgregregregregence for a longterms) שלא ניתן לצפות ב-D.comgectergecter.

אינטראקציות סמים

מעורבות מינימלית של CYP450

חוסר חילוף החומרים המשמעותי של Sitagliptin באמצעות אנזימים Cytochrome P450 וחלבון נמוך מחייב תרגם ליעילות נמוכה עבור אינטראקציות סמים רוקחוניות. Co-administration עם מעכבי CYP3A4A4A4 או גורם (למשל, קטנומטרול, rifin) אינו דורש התאמה, אם כי שינויים קלים בחשיפה הם (למשל, עלייה משמעותית עבור ARM), אך לא בטיחות).

אינטראקציה רננאלית

מכיוון ש- sitagliptin מסתמכ על סודיות כלית באמצעות OCT-2, תרופות המעכבות את OCT-2 (למשל, cimetidine,AVdarone, quinidine, אנטי-ויראליות מסוימות) יכולות להגדיל באופן תיאורטי את ריכוזי פלזמה של סיטקום-Beagliptin.במתנדבים בריאים, cimetidine מוגברת של סיטקום על ידי כ-11%, אשר אינו נחשב משמעותי עם זאת, עם זאת, נטילת מנות גבוהות של OCT2, במיוחד אם הם צריכים להיות במעקב.

לעומת זאת, תרופות שמתחרות על סודיות חוזרת של הג'קוזי (למשל, כמה NSAIDs, מעכבי ACE) יש פוטנציאל אינטראקציה מינימלי, כי מספר רב של תחבורה מעורבים.

Hypoglycemia סיכון עם שילוב טיפול

בעוד שבשבגלסטין לבד יש סיכון hypoglycemia נמוך, שימוש במקביל עם אינסולין או סודיות אינסולין (sulfonylureas, megliides) מגביר את הסבירות של hypoglycemia.Dose התאמות של sulfonylurea או אינסולין עשוי להיות נחוץ כאשר initating sitagliptin. ניסויים קליניים הראו כי הוספת baragtin כדי metformin נסבל היטב, עם שכיחות 1% של המחלה.

Sitagliptin לא נראה להשפיע על הרוקח של metformin, rosiglitazone, Warfarin, חפורוקסין, או אמצעי מניעה אוראליים, בהתבסס על מחקרים אינטראקציה ייעודיים.

תופעות לוואי ופרופיל בטיחות

אפקטים שליליים

סיטגפלטין נסבל בדרך כלל.האירועים השליליים הנפוצים ביותר שדווחו בניסויים קליניים כוללים:

  • זיהום בדרכי הנשימה העליונות (nasopharyngitis, סינוסטיס) - שכיחות של כ-56%
  • כאבי ראש -5%
  • סימפטומים של גסטרו: בחילה, שלשולים, כאב בטן (בדרך כלל מתון ו transient)

שיעורי זה דומים לפלסבו, ורבים מהחולים אינם חווים תופעות לוואי.

אירועים חמורים

(FLT:0)Pancreatitis: FLT:1 דוחות פרסום קשורים מעכבי DPP-4 עם pancreatitis חריפה.למרות ניסויים אקראיים גדולים ומטא-אנליזות לא אישרו עלייה משמעותית סטטיסטית, המידע המרשם כולל אזהרה.מטופלים צריכים להיות משכילים על סימפטומים כגון כאבי בטן חמורים, קרינה בגב, ללא חשדות או דלקת ריאות.

(FLT:0) Arthralgia: 1FLT:1, כאב משותף מתפורר דווח עם מעכבי DPP-4, כולל סיטקום.com עשוי להתרחש שבועות עד שנים לאחר תחילת ההחלמה.

(FLT:0)Bullous Pemphigoid: ⁇ 1 נדיר, מעכבי DPP-4 קשורים pemphigoid גס, מצב עור מבולגן.מקרים בדרך כלל דורשים אשפוז והפסקת התרופה.

(FLT:0) תגובות רגישות למניעה: FLT:1 אנליקטיס, אנג'וגדמה, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון דווחו; חולים עם היסטוריה של רגישות יתר לכל מעכב DPP-4 לא צריכים לקבל סיטקום.

(FLT:0) אי-החלופה כללית: 1FLT משום ש- sitagliptin הוא מסולק, נדרשת הסתגלות מינון.לעשות שגיאות בחולים עם תפקוד nal לא ידוע הובילו להצטברות ו רעילות פוטנציאלית.

C ⁇ ו-Precautions

  • Sitagliptin הוא התווית בחולים עם סוכרת מסוג 1 או קטוגוזיס סוכרתית, כפי שהוא לא יעיל בתנאים אלה.
  • יש להשתמש בו בזהירות בחולים עם היסטוריה של pancreatitis.
  • לא מומלץ בחולים עם ליקוי חוזר חמור הדורש דיאליזה, אם כי מינון של 25 מ"ג זמין לחולים כאלה על הולוגדיאליזה.
  • הריון ונקה: נתונים מוגבלים; להשתמש רק אם יש צורך ברור.

יעילות קלינית ומקומות בטיפול

שליטה Glycemic

Sitagliptin למעשה מורידה את רמת הגלוקוז של פלזמה בצום ב-15-25 מ"ג / dL וטיולים גלוקוז לאחר גיל 40-60 מ"ג / dL. Long-term (עד 2 שנים) מראה ירידה של HbA1c מתמשכת. As monotherapy, הוא מקטין את HbA1c על ידי 0.5% ל 0.7%. בשילוב עם metformin, ההפחתה היא בדרך כלל 0.7% ל-1.0%.

זה משמש לעתים קרובות קו שני לאחר metformin. זה יכול גם להוסיף sulfonylureas, thiazolidinediones, אינסולין, או sodium-glucose cotransporter-2 מעכבים (SGLT2i) Sitagliptin הוא משקל-neutral ואינו מגביר את הסיכון של hypoglycemia כאשר בשימוש לבד או עם formin, מה שהופך את זה אפשרי צדדי עבור חולים רבים.

משפט Outcome Cardiovascular

הניסוי TECOS (N=14,671) העריך את ה- sitagliptin מול פלצבו בחולים עם סוכרת מסוג 2 ומחלות לב וכלי דם טרשת עורקים טרשת עורקים (N=14,671) היה מורכב מתמותה לב וכלי דם לא קטלניים, שבץ לא קטלני, או אשפוז עבור אנגינה לא יציבה.

שיקולים של המטופל והמשך

לפני החל לשבת, להעריך את הפונקציה הכלית (serum קריאטין, לחשב CrCl) Monitor מעת לעת, במיוחד בחולים מבוגרים או אלה על תרופות nephrotoxic. לחנך חולים על סימנים של pancreatitis (כאב בטן) ו hypersensence. Advise כי sitagliptin הוא לא סוג 1 או DKA.

עבור חולים עם ליקוי חוזר מתון (CrCl 3050), להשתמש 50 מ"ג מדי יום; עבור חמור (CrCl <30 או ESRD), להשתמש 25 מ"ג מדי יום.

יתרונות ומגבלות השוואתיים

בהשוואה ל- GLP-1 קולטני קולטנים, השבוגפלטין הוא אוראלי ולא קשור ליתרונות לב וכלי דם פחות יקרים, ופחות סביר לגרום בחילה או ירידה במשקל.עם זאת, הוא פחות חזק להפחתת HbA1c ולא קשור ליתרונות הלב וכלי דם או רסנאליים שנראים עם כמה ג'יפטים GLP-1 (למשל, ליגלוטד, סמלוטד).

מסקנה

Sitagliptin נשאר אופציה יעילה ובטוחה לניהול סוכרת מסוג 2.המנגנון הממוקד שלה - שיפור מערכת Incretin על ידי עיכוב DPP-4 - מסתכם בפרשת אינסולין תלויה גלוקוז ודיכוי glucagon, עם ספקיות מינימליות של hypoglycemia סיכון. pvorable pharmacoetics (oralsys), אינטראקציות מינימליות) ו an resuragerances כדי לאפשר לחולים באופן אינטנסיביים לשמור על בטיחותי, אך הם חייבים להתאים את הסיכון לטיפול רפואי רציני.

(ב) עיין ב[[1924]]: [[1924]]]]

  • (הופנה מהדף DR) ,0) ,FDA מציג מידע על Januvia (Stagliptin)
  • מחקר:0 (TECOS Study - Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (Green et al, NEJM 2015)
  • (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ,0) ,Ul , סטנדרטי סוכרת של CareFLT:1
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇