Table of Contents

בשנים האחרונות, ההתכנסות של ננוטכנולוגיה ואימונולוגיה משכה שינוי פרדיגמטי בפיתוח החיסון, מעבר לחיסון המסורתי של פתוגן-טרגן לעבר מודולציה מתוחכמת.בין הגבולות המבטיחים ביותר הוא ההפחתה מכוונת של סובלנות חיסונית באמצעות חיסון מבוסס חלקיקים.אסטרטגיה זו שואפת לרתום את המערכת החיסונית כדי לקבל ולא לתקוף מטרות ספציפיות - בין אם הן יכולות להיות עצמאיות באיברים השתלות אורגניות או מחלות כרוניות, אשר עלולות, או פתורות, על ידי מחלות נוגדות, או מחלות סביבתיות, הן יכולות לרתמות, הן יכולות לרתמות, או לרתמות, הן יכולות לרתמות, הן מחלות נוגדות, הן יכולות לרתמות, או לרתות, הן יכולות לרתות, הן יכולות לרתמות, או לרתומות, או לרתום, הן יכולות לרתום, הן יכולות לרתום את כל המחלות החיסונים אורגניות, הן יכולות לרתומות, הן יכולות לרתומות, או לרתומות, הן יכולות לרתומות, הן יכולות לרתומות, על ידי מחלות סביבתיות, הן יכולות לרתום, כלומר, על ידי מחלות סביבתיות, הן יכולות לרתום, הן יכולות לרתום, הן יכולות לרתום

הבזיליקה הביולוגית של סובלנות לסובלנות

סובלנות החיסון היא מצב של חוסר אחריות של המערכת החיסונית לאנטיגנים אשר אחרת לעורר תגובה.זה חיוני למניעת אוטואימוניות ושמירה על ההומוסטזה. סובלנות פועלת דרך שני מסלולים עיקריים: סובלנות מרכזית, המתרחשת במכסמוס ובמח העצם במהלך התפתחות לימפוציטים, וסובלנות היקפית, אשר בשאר הגוף כדי לרפא תגובות עצמאיות כדי לברוח מרתיעה מרכזית.

מנגנונים מרכזיים כוללים מחיקה של תאי T אוטומטיים, אינדוקציה של אנרגיה (חוסר אחריות תפקודית), ודיכוי פעיל על ידי תאים T רגולטוריים (Tregs) מולקולות בדיקה כגון CTLA-4 ו- PD-1 גם לשחק תפקידים קריטיים בלחיצת תשובות. במחלות אוטואימוניות כגון סוג 1, סוכרת מרובות, ו rumatoid arthritis, מחסומים אלה, במיוחד כדי למנוע סימנים נוגדים את התקפים נוגדים.

ננו-חלקיק חיסונים: הנדסה סובלנות ב-Nanoscale

חיסונים חלקיקים הם נשאים בגודל תת-מיקרונית המונדסים כדי לספק אנטיגנים, אדאדג'נטים, או מולקולות אימונומודולטוריות לתאי החיסון ספציפיים (בדרך כלל 10–100 nm), יחס גבוה משטח-שטח-שטח-לנפח, וכימיה של משטח טונה מאפשרת שליטה מדויקת על חלוקת ביולוגית, עלייה סלולרית, ועיבוד לא-תארי מסורתי כל כך, בניגוד לתאים אנטי-גנטיים (גנטיים) אשר יכולים לקדם את גודל המאקרו-גנטיים יעילים (D) ולהפחית תאים אנטי-גנטיים (Dגניים יעילים) ולפתח תאים אנטי-גנטיים (קוגניים) ותרכובת) כדי לקדם את גודלם-קוגניים יעילים (קוגניים יעילים (קוגניים) כדי לקדם תאים אנטי-קוגניים יעילים) ולהפחית את גודלם-קוגניים (קוגניים) כדי לקדם את תאיים (תרכובת) כדי לקדם תאים אנטי-גנטיים יעילים (קוגניים יעילים) ולהפחית את תאי גזע אנטי-גנטיים יעילים (תרכובת) כדי לקדם תאים אנטי-קוגניים יעילים (קוגניים (תרכובת) כדי לקדם את גודלם) כדי לקדם את גודלם של תאי גזע אנטי-קוגניים יעילים (קו

סוגים של חלקיקים המשמשים ב Tolerance Induction

  • (FLT:0) חלקיקים ננו-חלקיקים: ibph:1 ; פולימרים ביודידיים כגון PLGA (poly(lactic-co-glycolic acid) משמשים נרחב כי הם מציעים שחרור אנטיגן מתמשך ויכולים לבודד גם חומרים הידרופיליים הידרופוביים.
  • (FLT:0)Liposomes: FLT:1 Bilayer vesicles המורכב של זרפופלידים מאפשר היתוך membrane ויכול לספק אנטיגנים ישירות אל ה-cytoplasm. Pegylated Liposomes להפחית את הנקה ולשפר את זמן מחזור הדם, ושילוב של phosphatidylidyline יכול לחקות תאים אפוטיים כדי לגרום לדלקת כדי לגרום לדלקת.
  • (FLT:0)Gold and meso ⁇ silica ננו-חלקיקים:FLT:1 Inorganic ספקים מספקים יציבות מעולה וקלות של פונקציונליות פני השטח.זה חלקיקים שנבעו עם עצמי-אנטיגנים לגרום ל- Treg הרחבה במודלים של ריריות ניסיוניות של דלקת אוטואימונית (EA).
  • (FLT:0) חלקיקים דמויי וירוס (VLPs): הכלובים של חלבון עצמי המשווה עצמי שמקורם בכובעים ויראליים מציגים מערך אנטיגן חוזר שיכול להעדיף באופן זמני לעסוק קולטני תאי B, המוביל לסובלנות תאי B במודלים אלרגיה.
  • (FLT:0)Cell-membrane-coated חלקיקים:Felo:FLT:1 מדביק ליבות סינתטיות עם membranes מ tolerogenic DCs או תאי דם אדומים יוצר משטח ביומטי המציג את עצמים בהקשר לא-גנטי.

פרמטרים פיזיולוגיים מרכזיים המשפיעים על Tolerogenic Outcomes

הגודל, הצורה, המטען והנוקשות של חלקיקים משפיעים על האינטראקציה שלהם עם תאים חיסוניים. חלקיקים סביב 20-50 nm הם פנימי מעדיף באופן מועדף על ידי DCs באמצעות ocytosis מתווך קלת, בעוד חלקיקים גדולים יותר (>100 nm) עשויים להיות נלקח על ידי מקרופילג'ים. Neutral או מעט מטענים משטח שלילי להפחית את הזיהומים ו unintendedtraated תגובה.

אסטרטגיות עיצוב עבור Inducing Tolerance

ניכוי סובלנות מבוסס חלקיקים מבוסס על מתן אותות הנכונים לתאי הנכון בזמן הנכון.שלוש אסטרטגיות עיצוב משלימים הופיעו:

1. אנטיגן-סוני היעד

הגישה הישירה ביותר היא לטעון חלקיקים עם HIV-עצמי רלוונטי למחלות-יתר-עצמיות.לדוגמה, בסוג 1 סוכרת, חלקיקים שנצמדו לאינסולין או GAD65 peptides הוכח לקדם את הרחבת ה- Antigen-specific Tregs ולהפחית את חגורת בטא-תאים. co-delivery של אפיטופים מרובים יכול להרחיב את הספקטרום הסובלנות ולמנוע התפשטות תאים.

2.Co-Delivery of Immunomodulatory Agents

שילוב מולקולות המדכאות באופן פעיל תגובות דלקתיות יכול לשפר באופן דרמטי את יעילות הסובלנות.

  • (FLT:0)Rapamycin:FLT:1 מעכב mTOR מקדם את הגוון Treg ומעכב את הפעלת תאי T-cell. Encapsulated ב חלקיקים PLGA, אנסמיצין מפחית אימונוגניות תאים dendritic ומשפר את התפקוד הדחיקטיבי של טרגס.
  • (FLT:0)Vitamin D3 ו-Retinoids:cioFLT:1 סוכנים אלה נוהגים ל-lerogenic DC השונה, מרחיבים את ה- IL-10 ואת אנזימים IDO תוך כדי הקטנת IL-12.
  • (FLT:0) גורם צמיחה טרנספורמטיבי (TGF-β) ו interleukin-10 (IL-10): FLT:1 אלה ציטוקינים הם גורמים חזקים של טרגס ויכול להיות משותף עם אנטיגנים כדי ליצור מיקרון-סביבה מקומי.
  • (FLT:0) תא אפופטומטי מחקה:FreaLT:1 Present phosphatidylserine או סיפוחin A1 על פני השטח nanoparticle גורם מסלולים efferocytosis כי להורות DCs לאמץ פנוטיפ tolerogenic.

3.התייעלות על משלוח ממוקד

כדי להפחית עוד חשיפה מערכתית ותופעות לוואי, חלקיקים יכולים להיות מעוטרים עם ligands כי נקשר קולטנים על תאים חיסוניים מטרה.

  • (ב) [ה]:0]DC-SIGNIRFLT:1 על תאים מפונדריים (לאנטיגן עלייה וייצוג צלב בהקשר לסובלנות).
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (FLT:0)PD-L1 או CD86 חסימת נוגדנים של נוגדנים ראטפל:1 כדי למנוע אותות משותפים של תסמינים בעת מתן אנטיגן.

באמצעות מיקומים ממוקדים כגון נוגדנים, peptides, או aptamers לשפר את המדד הטיפולי ומאפשר מינונים נמוכים יותר, מצמצם את המודולציה החיסונית.

מכניזם של ננו-חלקיק-החינוך

חלקיקים לקדם סובלנות באמצעות כמה מנגנונים סלולריים מולקולריים מתואמת:

הרחבה T Cell

המנגנון המפורסם ביותר הוא החדירה של Fp3 ספציפי אנטיגן + Tregs. nanoparticles המציגים עצמיים ו adjuvants tolerogenic נלקח על ידי לא בוגר DCs ב peripheral לימפה nodes. אלה תהליך DCs ולהציג אנטיגנים באמצעות MHC II בהיעדר עלות חזקה, המוביל ל devo in β-togtogtototto תאים β-Fed (התיקים) לאחר מכן, כאשר הם מוגדקועים T-35ed to RED T-35-T).

« « « ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

חלקיקים Toler nanopogenic יכול גם לדחוף תאים CD4 + T קונבנציונלי לעבר Th2 או טר1 פנוטיפ, ולא דלקתית Th1 או Th17 תגובות.בנוסף, מצגת חוזרת של אנטיגן ללא עלות יכול להפוך תאים T anergic - מתפקדת בחיים אבל לא מסוגל להמריץ או לייצר ציטוטים על מנוחה.זה שימושי במיוחד למניעת תגובות זיכרון בהגדרות אוטואימוניות.

לקט ספרים Tolerogenic Dendritic Cells

חלקיקים יכולים ישירות לתכנן DCs לתוך מדינה tolerogenic מאופיין על ידי CD80 /CD86 נמוך, PD-L1 גבוה, ופרשת IL-10 ו TGF-β. אלה DCs אז לפעול כמו מדריכים של סובלנות, הרחבת טרגס ו deleting אוטומטי שיבוטים. חלק חלקיקים אפילו לקדם את phagocytosis של תאים אפופטומטיים, למחזור אנדרוגני.

B-Cell Tolerance

באלרגיה וכמה מחלות אוטואימוניות מאומתות, חיסון חלקיקים יכול לגרום ל- B-cell anergy או deletion.לדוגמה, VLPs להציג מולקולות אלרגן שוב ושוב קולטנים בין תאי B ללא עזרה תאי T (או בעזרת Treg), המוביל להיווצרות של תאים B רגולטוריים המסמנים IL-10 ולהפחית את ייצור IgE.

יישומים קליניים ומודלים פרה-קליניים

הפחתת סובלנות מבוססת ננו חלקיקים נחקרת על פני ספקטרום של הפרעות מאומתות חיסונית.

מחלות אוטואימוניות

  • (FLT:0)Type 1 סוכרת:FLT:1 PLGA חלקיקים encapsulating אינסולין peptides ו ראפמיצין הוכח לעכב מחלה בשלב סוכרת לא obese (NOD) על ידי הרחבת אינסולין-טרג ספציפי וצמצום insulitis.
  • (FLT:0) מרביפל Sclerosis:FreaLT:1 ; חלקיקים זהב ננו חלקיקים התאספו עם Myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) מונעים והפך שיתוק בעכברים EAE, עם תדרי Treg מוגברת וצמצום הדהמיון.
  • (FLT:0)Rheumatoid Arthritis:FreaLT:1 , Collagen-II-loaded Liposomes הובילה סובלנות במודלים דלקתיים המושרה קולגן, דיכוי דלקת מפרקים משותפת ושחיקה העצם.

שקיפות

מניעת דחיית איברים ללא דיכוי חיים נשאר מטרה חמקמקה. nanoparticles נושאים אנטיגנים התורם סוכנים tolerogenic (למשל, אנסמיצין או אנטי-CD40L) הוכח לקדם כימריזם מעורב וסובלנות תפעולית במודלים להשתלת עור ותקף לב. ניסויים קליניים הם כעת לבדוק את הבטיחות של nanoparticletolerized DCs ב השתלות כליות.

אלרגיה ואסטמה

חיסונים חלקיקים המציעים סובלנות ספציפית אלרגן מפותחים עבור בוטנים, אבקה ואלרגיות. VLPs להציג נוגדנים העיקריים המושרה IgG4 חוסם נוגדנים ולהפחית את פעילות הבסופמיד בשלב I ניסויים. חזור על ניהול האף של חלקיקים מועשר של חלקיקים מוטבעת חלקיקים קידמו סובלנות mucosopal במודלים של דלקת אווירית.

ג'ין תרפיה ו- Enzyme Switch

חולים המקבלים טיפול גנטי או אנזימים לעתים קרובות לפתח נוגדנים ניטרליים נגד חלבון הטיפולי.ננו חלקיקים בשיתוף פעולה עם החלבון ואת אותות tolerogenic יכול למנוע או להפוך את התגובות נוגדות גוף אלה, כפי שהוכח עבור גורם VIII ב Hemophilia A ו- iduronidase ב mucopolysaccharidosis.

יתרונות על סמך Immunosuppression

טיפולים נוכחיים למחלות אוטואימוניות ודחיית השתלה מסתמכים על מדכאי אימונואידים רחבים (קורטיקוסטרואידים, מעכבי calcineurin, סוכנים אנטי-פרו-חיים) אשר מגבירים את הסיכון לזיהום ויש להם רעילות ארוכת טווח.

  • (ב) [15] [15] , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ,0) ,התדרות של ההרחבה: ⁇ 1:1 , ניסוחים של שכנוע יכול לשמור על סובלנות במשך שבועות עד חודשים עם זריקה אחת.
  • חשיפה מערכתית מינימלית:0 (FLT:103) משלוח ממוקד מתמקד התרופה בסינתזה חיסונית, צמצום השפעות מחוץ ל-target.
  • (ההגנה על התפוצה:0) הגנה על עצמה: 1FLT ( 1:1) מרחיבה טרגס ו- tolerogenic DCs יכול להימשך וחדשני, מתן סובלנות ארוכת טווח שעשויה להישען על פני שנים.
  • (FLT:0) שילוב מוכנות: FLT:1 ננו חלקיקים יכול לספק בו זמנית אנטיגנים וסוכנים מרובים כדי לטפל בתגובות החיסון הפולקלוני.

אתגרים ומגבלות נוכחיות

למרות עידוד תוצאות קליניות, תרגום חיסון לסובלנות חלקיקים לקליניקה עומד בפני כמה מכשולים:

ייצור ו Scalability

הפחתת אחיד, סטרילי, וננו-חלקיק יציב עם טעינה אנטיגן עקבית פרופילים שחרור נשאר תובעני מבחינה טכנית. וריאציות Batch-to-batch יכול להשפיע על immunogenicity ובטיחות.

זמינות ואינטימיות של נשאים

כמה חומרי חלקיקים - במיוחד אלה אורגניים - עלולים לעורר תגובות דלקתיות בלתי מאוישות או לצבור איברים כמו הכבד ו spleen. Endotoxin contamination במהלך סינתזה הוא סיכון מתמשך. ציפויי משטח (למשל, PEG) יכול להפחית את הבעיות האלה אבל עשוי גם להפחית את ההדבקה התאית.

הימנעות מפעולת חיסון בלתי מאוישת

חלקיקים שנועדו לגרום סובלנות יכול להפעיל באופן בלתי נמנע את המערכת החיסונית אם הגודל שלהם, המטען או פני השטח הכימיה גורם קולטנים זיהוי דפוס (למשל, TLRs). גם עם עיצוב זהיר, כמה אנשים עשויים לעלות תגובות אנטי-קרניות כי לנטרל את הפורמולה או לגרום לתגובות שליליות.

תרגום בין המינים

מודלים רודנטים, בעוד יקר, אינם יכולים לבודד לחלוטין את המורכבות של מערכות החיסון האנושיות.הבדלים ב- DC subsets, ביולוגיה Treg ומטבוליזם של חלקיקים יש לטפל באמצעות מחקרים ראשוניים לא אנושיים וניסויים קליניים בסופו של דבר.ביומרקרים כי לחזות יעילות סובלנות בבני אדם נדרשים בדחיפות.

המטופל הטרוגניות וגישות אישיות

חולים אוטואימוניים יש רקע גנטי מגוון, HLA Haplotypes, והיסטוריית המחלה. A nanoparticle ניסוח שעובד עבור אדם אחד לא יכול לעבוד עבור אחר.זה מדגיש את הצורך בבחירה אנטיגן אישית ופוטנציאל עבור פלטפורמות nanocarrier מודולרי שניתן להתאים במהירות לפרופיל החיסון של המטופל.

כיוונים עתידיים

התחום מתקדם במהירות לעבר חיסונים מתוחכמות יותר, בעלי יכולת קלינית של סובלנות.כמה מגמות מתעוררות עלולות לעצב את העשור הבא:

חיסון חלקיקים

התקדמות בגילוי אנטיגן גבוה (למשל, באמצעות ספקטרומטריה המונית כדי לזהות את ה- MHC-הווה-peptides) לאפשר יצירת חיסונים ספציפיים לחולה. nanoparticles טעון עם קבוצה ייחודית של אוטואנטים ייחודי של המטופל יכול להיות מיוצר על הביקוש. מחקרים מוקדמים של הזכאות הם בדרך מחלת celiac ו sclerosis מרובים.

mRNA ו- Lipid Nanoparticle Platforms

ההצלחה של חיסונים mRNA נגד COVID-19 עוררה עניין בשימוש חלקיקים ליומנים ליומנים (LNPs) כדי לקוד אותות tolerogenic. Modified mRNA IL-10, Foxp3, או עצמי יכול להיות מועבר ל DCs כדי לתכנן סובלנות ב situ. LNPs מציעים ייצור מהיר ואת היכולת לשנות את החיסון שלהם על ידי התאמת הרכב השפה.

ב-Vvo Reprogramming of Immune Cells

מעבר לאספקת אנטיגנים, חלקיקים יכולים לספק כלים לעריכה גנים (למשל, CRISPR-Cas9) כדי לשנות ישירות תאי T או DCs בתוך הגוף.לדוגמה, מחיקת קולטן T-cell של שיבוטים אוטורגטיים או הנדסת טרגס כדי לבטא קולטנים אנטי-רגישים יכולים ליצור מצב יציב, עצמאי-יכול בסופו של דבר לחסל את הגישה הזו לחיסונים חוזרים.

שילוב עם Checkpoint Modulation

חסימת באופן חד פעמי של מסלולים משותפים-inhibitory (למשל, PD-1/PD-L1 על תאי אפקט) תוך מתן חלקיקים tolerogenic עשוי לשפר את התרחבות Treg על ידי ניתוק האיזון ממצה לכיוון רגולציה.versely, co-mastering CTLA-4-Ig (abatacept) יכול להפחית את העלותimulation וננו-חלקיק מושרה.

כביש לא-Parenteral

אוראלי, sublingual, או inhaled חלקיקים פורמולות יכול לגרום סובלנות mucosal יותר ביעילות מאשר זריקות, במיוחד עבור אלרגיות ומחלות מעיים דלקתיות. Encapsulation ב פולימרים מלוטש או chobadhesive chitosan nanoparticles מגן על אנטיגנים מפני השפלה ומקדם עלייה על ידי רקמת לימפה קשורה מעיים.

תרגום קליני ודרכי התפטרות

כמה חיסונים חלקיקים סובלנות נכנסו בניסויים קליניים המוקדמים של ה-MoG-35, לדוגמה, טיפול מבוסס PLGA מבוסס ראפמימיצין-encapsulating ננו-חלקיק טעון עם נוגדנים אוטומטי (MOG-35-55) קיבל אישור FDA עבור שלב I /II הניסוי בטרשת נפוצה של תרופות. Regulators מפתחים מסגרת להערכת שילוב של מוצרי שכפול סמים, עם דגש על עמידות ארוכת טווח ובטיחות של ראיות אמיתיות כדי להפחית טיפולים סטנדרטיים אלה.

מסקנה

חיסונים חלקיקים מייצגים גישה טרנספורמטיבית להפחתת סובלנות חיסונית, המציעה את הדיוק, עמידות ובטיחות כי חוסר immunosuppression קונבנציונלי. על ידי פיזור אנטיגנים, immunomodulators, וממקדים moieties על פלטפורמה ביולוגית אחת, מבנים אלה יכולים להחדיר מחדש את המערכת החיסונית כדי לקבל מחלות עצמיות, מושתלות או טיפוליות ללא נזק collateral, בעוד שעדיין התקדמות בתחום הפחתת בעיות ביולוגיות, עם טיפוליות, עם טיפוליות, עם כמה תרופות נוגדות טיפוליות, עם טיפוליות, עם טיפוליות, וספקיות, עם טיפוליות, עם טיפוליות טיפוליות טיפוליות, עם כמה תרופות נוגדות טיפוליות טיפוליות, הוא שיפור טיפוליות, עם טיפוליות טיפוליות, עם כמה תרופות נוגדות טיפוליות, עם טיפוליות, 000 טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות, עם טיפוליות, 000 טיפוליות, עם טיפוליות, 000 טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות, עם טיפוליות טיפוליות, עם טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות, עם טיפוליות טיפוליות, עם טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפוליות טיפול

(ב) ראו מחקרים אחרונים על סובלנות חיסונית מבוססת חלקיקים ב-FLT:1 Nature Reviews ImmunologycioFLT:2IRFLT 3:,FLT:4design פרמטרים מעוצבים עבור חלקיקים tolerogenic in the FLT:5Journal of Controlled ReleaseFLT6LTFLT 7, and מתמשכים ניסויים קליניים המפורטים על מנת ל-Norogenic:5Rals:5R.