הבנת הרוקח של קנביפטוצ'ין

לקט ספרים מאת Canacokinetics

Canagliflozin הוא קונסולידת נתרן 2 (SGLT2) מעכב prescribed נרחב לניהול סוכרת סוג 2 mellitus. על ידי חסימת קולטנים SGLT2 בתמצית nal tubule, סוכן זה מקטין את גלוקוז reabsflocoption ומקדם glycosuria, ביעילות להפחית ריכוזי גלוקוז עצמאיים של בדיקה חשאית, 000 יכול להוכיח את ההשפעות של טיפול קליניקפטית של תרופות.

ההתנהגות הרוקחנית של canagliflozin מאופיינת מתנדבים בריאים וחולים עם סוכרת מסוג 2, כמו גם אצל אנשים עם רמות שונות של פגיעה חוזרת וכבדה. התרופה מציגה רוקחומטיים ליניאריים על פני טווח המינון הטיפולי, עם פרופילים חשיפה צפוי כי תמיכה פעם-דפלי הבנה של פרמטרים אלה מאפשר טיפול רפואי להתאים למטופל, במיוחד כאשר הם נמצאים תחת תפקוד כרוני או לקוי של מחלות כרוניות כגון תפקוד לקויות.

מכניזם של פעולה בקונטקסט של Pharmacokinetics

Canagliflozin מעכב באופן סלקטיבי את SGLT2, מובל גלוקוז ברזולוציה גבוהה הביע כמעט אך ורק במזכר הגבול המברשת של תאוקומה המקוצר של הכליה.תחת תנאים פיזיקליים רגילים, SGLT2 אחראי על מנת להחזיר כ -90% מהגלוקוז המומס.

מערכת היחסים בין ריכוז לקנאביס מבוססת היטב.מקסימום SGLT2 מעכבת בריכוזי פלזמה שהושגו עם תקן 100 מ"ג ו-300 מ"ג מינונים. כי התרופה אינה תלויה בפרשת אינסולין או רגישות לאפקט העיקרי שלה, פרופיל הרוקח שלו נשאר עקבי על פני מגוון רחב של פנוטיפים מטבוליים, למרות תפקוד כללי אינו משתנה באופן משמעותי תרופות וחשיפה.

« « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « «

שיעור וגילוי

קנביפלזין נספג במהירות לאחר ניהול אוראלי, עם ריכוזי פלזמה שיא מגיעים בדרך כלל בתוך 1 עד 2 שעות במצב המהיר.זמינות הפה המוחלטת של התרופה היא בערך 65 אחוזים, המציין כי חלק משמעותי של המינון הניתנת למחזור מערכתי.פרופיל הקליטה המהיר מאפשר עבור תחילת פעולה פרמקודימית, עם צמצום משמעותי של גלוקוז קבוע בתנאי שיפור בתוך שעות ספורות זה אופייני במיוחד.

תוצאות מזון

הקינטיקה הביו-זמינות והקליטה של קנביפטוצ'ין מושפעים באופן מינימלי מצריכת המזון.כאשר מנוהלים עם ארוחה עתירת שומן, האזור תחת עקומת זמן ריכוז (AUC) מופחת בכ-10%, והריכוז הפסגות מתעכב מעט, אך שינויים אלה אינם נחשבים משמעותיים קלינית.

Bioequivalence and Formulation

Canagliflozin זמין כמו טבליות מיידיות שחרור 100 מ"ג ו 300 מ"ג כוח.שני החוזקות להפגין תרופות רוקחינוטיות מינון-פרו-כירורגיות, כלומר להכפיל את המינון מ -100 מ"ג ל-300 מ"ג תוצאות בערך עלייה כפולה בחשיפה.מערכת יחסים ליניארית זו סימולציות מינון ותומך בשימוש של אסטרטגיה סטנדרטית של תגמולים או חלופות הקיימות כיום, למרות שצריכים שילובים מרובים של תרופות נוגדות.

הפצה של Canagliflozin

כרך של הפצה

נפח ההפצה של canagliflozin הוא גדול יחסית, מוערך בערך 119 ליטרים.ערך זה מצביע על הפצה נרחבת לרקמות מעבר לתאי הvascular, כולל הכליות, הכבד, ואיברים אחרים ממוזגים היטב.התרופה אינה חוצה בקלות את מחסום הדם-מוח בכמויות משמעותיות, אשר מגבילה השפעות מערכת העצבים המרכזית ומפחיתה את הפוטנציאל לתגובות שליליות נוירו-פסיכיאטריות.

חלבון פלאסמה Binding

קנביפלזין הוא בשפע חלבון גבוה, עם כ 99 אחוזים של התרופה המפיצה חלבונים פלזמה, בעיקר אלבלין. affinity מחייב זה יש כמה השלכות רוקחוניות. הראשון, זה מגביל את השבריר של חינם (פעילות פרמקוולוגית) תרופה זמין עבור סינון דינמיט וניקוי חוזר.

חתלתול חתלתול ושיקולי אתר Target

האתר העיקרי של פעולה עבור canagliflozin הוא SGLT2 תחבורה הממוקם על פני השטח luminal של תאים nalnalnalnalnalnalnal של proximal. כדי להגיע למטרה זו, התרופה חייבת קודם לקבל גישה אל lumen באמצעות gloular filtration או מעכב קידוד פעיל.הפצה הנרחבת של canagliflozin לתוך רקמות חוזרות להבטיח ריכוזים נאותים מושג הם באתר של סימולציה קלינית מספקת.

מטבוליזם של Canagliflozin

המונחים: biotransformation

Canagliflozin עובר חילוף החומרים הפטיים המינימלי, עם רוב המינון המפוחד ללא שינוי בשתן ופסים. זה שינוי מטבולי מוגבל הוא תכונה ייחודית המפחיתה את ההסתברות של אינטראקציות תרופות המדבקות על ידי cytochrome P450 אנזימים.

מפתח Enzymes מעורב

המרה המטבולית של canagliflozin היא קטזז בעיקר על ידי uridine dipusyltransferase (UGT) אנזימים, במיוחד UGT1A9 ו UGT2B4. אלה אנזים congate gjugates glucuronic חומצה למולקולה ההורה, מניבה metacuronideites פעיל או מינימלית בניגוד רבים אחרים אנזימים כי הם לא יכול במיוחד תרופות נוגדות תרופות נוגדות חומצה cyPgliative זה לא יכול במיוחד.

פעילות מטאבולטית וחשיבות

המטלת glucuronide של canagliflozin אינם ידועים לתרום באופן משמעותי לאפקט הרוקחדי של התרופה.נוכחותם בפלזמה ושתן היא בעיקר השתקפות של תהליך ההנקה ולא יתרון טיפולי נוסף.מנקודת מבט בטיחות, חוסר מטבוליטים פעילים מפשט את היחסים בין ריכוז התרופות ותגובה קלינית, ומאפשרים לקלינאים להשתמש pharmacotickin מהחלטות ההורה ישירות כאשר מקבל החלטות מורכבות.

Polymorphisms ו- Metabolic Variability

פולימורפיזם גנטי ב UGT1A9 ו- UGT2B4 יכול להשפיע על השיעור שבו canagliflozin הוא glucuronidated, שעלול להוביל להבדלים בין-אישיים בחשיפה לסמים. עם זאת, ההשפעה הקלינית של הגדרות פולימורפיזם כאלה מופיעה צנועה כי רוב של סלקציה canagliflozinance מתרחשת באמצעות גירוי של התרופה ללא שינוי.

חיסול ומחצית החיים

חיסול Half-Life

חיסול המסוף של טווחי Canagliflozin נע בין 10 ל-13 שעות בחולים עם תפקוד כללי רגיל. זה קצר יחסית מחצית חיים תומך פעם-דידי דום תוך שמירה על מעכב SGLT2 מתמשך על מרווח דו-לשוני מלא. ריכוזי המדינה Steady-state מושגים בתוך 4 עד 5 ימים של ניהול יומי חוזר, עם מינימום מעבר לחיזוי על ידי תרופות חד-פעמיות חד-פעמיות.

המונחים: mechanism

קנביפלזין מנקה דרך שני מסלולים פנימיים ולא שגרתיים. 33 אחוזים של מנה נתונה הוא מחפיר ללא שינוי בשתן, בעיקר באמצעות סינון גלומררי ודרגה מסוימת של סודיות פעילה. 60 אחוזים נוספים נמחקים בפסקאות, המייצגים גם תרופה לא מחוסמת וגם חומר מפוספס באמצעות שיתוק.

המונחים: RANAL REAL REAL REAL RERAAL REEE

נקה רנאלית של canagliflozin מושפעת משיעור סינון גלומררי (GFR) ובמידה פחותה, על ידי סודיות אירובית. כי התרופה היא גבוהה חלבון בשפע, רק השבריר החינמי זמין עבור סינון גלודרולרי. בחולים עם תפקוד הכליות מופחת, הירידה ב GFR מובילה לירידה בחשיפה חוזרת וחשיפה מערכתית גבוהה יותר, שיקולים ישירות לעשות השפעות כרוניות בהמלצות.

המונחים: non-Renal Clearance

המרכיב הלא-renal של סלקציה Canagliflozin כולל ריגוש ביליתי ומטבוליזם. התרופה כפופה לתפוצה לתוך מחזורית מסוימת, אשר עשוי לתרום לשלב המסוף הממושך שנצפה בכמה מחקרים הרוקחניים.התוואי עוברי חשבונות עבור רוב של חיסול לא-עברי, מה שהופך את הפונקציה hepatic רלוונטית אך פחות דומיננטית בברור הכולל.

אוכלוסיות מיוחדות ומשתנים פארקוקטיים

המונחים: Ranal Impairment

הפונקציה Kidney היא הגורם החשוב ביותר של חשיפה קנביספזין ותגובה הרוקחודינמית. בחולים עם ליקוי חוזר מתון (eGFR 60 עד 89 mL /min/173 m2), פרמטרים רוקחומטיים אינם שונים מאלה אצל אנשים בריאים.עם זאת, בירידה משמעותית של גלוקוז חד משמעי (eGFR עד 59 mL / min/173) עלייה AUC על ידי ירידה חמורה על ידי ירידה בינונית או ירידה בינונית היא בינונית (לא מופחתת ב .

התאמות מינון אינן נדרשות לחולים עם eGFR של 45 mL /min/1.73 m2 או גבוה יותר. עבור חולים עם eGFR בין 30 ל-44 mL /min/1.73 m2, המינון צריך להיות מוגבל ל -100 מ"ג פעם ביום, והפחתה נוספת של מינון או הפסקת מינון צריך להיחשב אם תפקוד חוזר מתחת לסף זה קבוע ניטור של תפקוד חיוני לאורך כל הטיפול.

המונחים: hepatic Impairment

חשיפה קנביפלזין מוגברת יחסית בחולים עם ליקוי הפטיטיס. אצל אנשים עם ליקוי כבד מתון (Child-Pugh כיתה B), AUC עולה בכ -30%, בעוד ריכוז השיא נשאר ללא שינוי במידה רבה.אין התאמה רשמית ללקות כבד או מתון hepatic, אבל ניטור קליני להשפעות שליליות הוא prudent. נתונים על ליקוי כבד הוא מוגבל, ואת התרופה יש להשתמש בכל זה, אם זה, יש לנקוט בזהירות, אם זה, אם זה, יש להשתמש בכל זאת, אם זה, יש לנקוט בכל זאת, אם זה, יש צורך.

גיל ושיקולי גריאטר

הירידה הקשורה לגיל בתפקוד הכלי ושינויי הרכב הגוף יכולה להשפיע על הרוקח של קנביפין בחולים מבוגרים. במחקרים קליניים, חולים בגילאי 65 ומעלה להציג ערכי AUC גבוהים יותר צנועים בהשוואה לנושאים צעירים, המונעים בעיקר על ידי צמצום הנקה של קריאטינין.למרות ההבדלים הללו, אין צורך בהסתגלות שגרתית בהתבסס על הגיל בלבד.

סקס, גזע, משקל גוף

ניתוח רוקחומטי באוכלוסייה הראה כי מין, גזע, משקל גוף אין השפעה קלינית על החשיפה canagliflozin. התרופה ניתן לעשות באופן אחיד על פני קבוצות דמוגרפיות ללא צורך בהתאמות אינדיבידואליות המבוססות על קונדוריסטים אלה. עקבי זה סימולטור עקבי מפשט מראש ומפחית את הסיכון של טעויות באוכלוסיות מגוונות.

אינטראקציה בסמים-Drug

אינטראקציה עם מסלולים מטאבוליים

מכיוון ש- Canagliflozin עובר חילוף החומרים CYP450 מינימלי, החשיפה שלה אינה מושפעת באופן משמעותי על ידי מעכבים או גורמים של CYP3A4, CYP2C9, או אנזימים חמצון אחרים.זה מייצג יתרון מובהק על ידי סוכנים אנטי-דלקתיים אחרים.מחקרי אינטראקציה בסמים אישרו כי coadministation עם CYP Modulators חזק לא מייצרת שינויים קליניים רלוונטיים ב-cozinic.

אינטראקציה עם UGT Enzyme

סוכנים שגורמים או מעכבים את UGT1A9 או UGT2B4 יכולים לשנות באופן תיאורטי את canagliflozin glucuronidation, אבל גודלן של השפעות כאלה צפוי להיות קטן בהתחשב לפני ההקצאה של ההנקה הכלית בחיסול הכולל. לדוגמה, ניהול משותף עם rifampin, ידוע UGT גורם, מופחת canaglizinaflo על ידי AUC נחשב כמעט 30 אחוזים של טיפול זה לא נחשב כמו טיפול.

אינטראקציות בין

Canagliflozin הוא תת-קרקעי של חלבון התנגדות סרטן השד (BCRP) efflux תחבורהers. Coadministration עם מעכבים של אלה תחבורה, כגון verapamil או cyclosporine, עשוי להגדיל את canagliflozin bioavailability. עם זאת, המשמעות הקלינית של אינטראקציות אלה מופיעה מוגבלת, ואין התאמות ספציפיות הם למרות זאת, רופאים להישאר ערניים עבור תופעות לוואי יכול להיות זהיר עם תרופות משולב.

אינטראקציה Pharmacoדינמית

ההשפעה glucosuric של canagliflozin יכול להיות משופר או מופחת על ידי תרופות concomitant המשפיע על תפקוד כלי או טיפול גלוקוז. Loop diuretics ו thiazides עשוי להיות חזק יותר פענוח נפח, להגדיל את הסיכון של hypotenulfsion אורתוסטטית ופציעה כליות חריפה בחולים רגישים.

מעקב וטיפול באסטרטגיות

תזמון וטירוף

טיפול Canagliflozin הוא בדרך כלל יזמה ב 100 מ"ג פעם ביום, עם האפשרות להגדיל ל-300 מ"ג פעם ביום בחולים הדורשים שליטה גליקוליקמית נוספת ומי יכול לסבול את המינון הגבוה יותר.פרופיל הרוקח תומך באסטרטגיה פשוטה זו, כמו גם רמות המינון לספק חשיפה צפויה ללא צורך ניטור תרופות טיפוליות.

ניטור פונקציונלי

בהתחשב התלות של סלקציה canagliflozin על תפקוד כללי, הערכה של eGFR מומלץ לפני תחילת ובאופן זמני לאחר מכן. ירידה ב eGFR מתחת 45 mL /min/1.73 m2 צריך לגרום החלמה של איזון הסיכון-תועלת. בחולים שחווים ירידה חריפה בתפקוד הני עקב מחיקת נפח או מחלה עכשווית, הפסקת זמני של יכול להיחשב פונקציה כליה עד לייצוב.

המונחים: Electrolyte Monitoring

הגוון האוסמוטי המושרה על ידי גליקופיה יכול להוביל לירידה בנפח תוך-דלקתי, במיוחד בחולים עם ליקוי כליות בסיסי או אלה המקבלים diuretics concomitant. Monitoring for Signs of Volume, כולל hypotension Orthostatic והפרעות אלקטרוליטיות, הוא חלק של ניהול קליני.

תוצאות שליליות על Pharmacokinetics

זיהומים Mycotic

ההשפעות השליליות הנפוצות ביותר הקשורות Canagliflozin הן זיהומים מיקוטיים איברי המין, אשר להתרחש כתוצאה ישירה של ריכוז גלוקוז מוגברת בשתן.פרופיל הרוקחוקטי, במיוחד משך מעכב SGLT2 על מרווח מינון, תורם לגליקופיה מתמשכת שיוצר סביבה נוחה עבור מינים קנדידה.

זיהומים כרוניים

זיהומים בדרכי השתן, כולל pyelonephritis ו urosepsis, דווח בחולים שקיבלו מעכבי SGLT2.התכונות הרוקחוניות של canagliflozin אשר מקדם גליקופיה ממושכת עשויים גם להגדיל את הסיכון של חיידקי במערכת השתן.

מכלול ו Hypotension

כפי שצוין קודם לכן, ההשפעה diuretic של canagliflozin היא תוצאה רוקחנמי של הפעולה הרוקחקוקטית שלה.מטופלים עם תפקוד כלי נפגע, קשישים, ואלה על לולאה diuretics רגישים במיוחד לפענוח נפח תסמינים.החצי הרוקח של 10 עד 13 שעות פירושה שהאפקט הדיאורטי אינו ניתן לשינוי מיידי על ידי הפסקת נפח תומך, כגון אמצעים חלופיים.

Ketosis ו Euglycemic Diabetic Ketoacidosis

מקרים נדירים אך חמורים של קטוגוזיס סוכרתית אוגליצריים דווחו עם מעכבי SGLT2, כולל canagliflozin. The pharmacokinetic גורמים התורמים לסיכון זה כוללים את ההפחתה מתמשכת בפרשת אינסולין המלווה את SGLT2 מעכבת ואת המעבר לעבר ייצור גוף קטנוני. בעוד שההתפרצות יכולה להתרחש בכל עת, הסיכון הגבוה ביותר הוא בחולים עם אינסולין מופחת, כאשר יש מגבלות חמורות על ידי טיפול גופני, כאשר יש להגביל את התסמונת, כאשר יש להפחית את התסמונת הסגת, כאשר יש להפחית את רמת הסוכרת, כאשר יש להפחית את רמות התסמונת התסמונת החמה באופן חמור של טיפול תרופתית, כאשר יש להפחית את רמות התסמונת, כאשר יש להפחית את רמות הסגונית רק על ידי טיפול תרופתית, כאשר יש להפחית את רמות התסמונת או טיפול תרופתית, כאשר יש להפחית את רמות התדירות גבוהה של טיפול גופני.

מסקנה וטיולים קליניים

Canagliflozin מציג פרופיל רוקחוני מאופיין על ידי ספיגת אוראלית מהירה, חלבון פלזמה נרחב מחייב, חילוף החומרים hepatic מינימלי, ו-Daily Renal ו-fcalחיסול. זה פעם חד-משמעית שלה נתמך על ידי מחצית חיים של 10 עד 13 שעות, מערכת יחסים של מינון ליניארית עם טיפול תרופתי קבוע, למרות שסימולציות בדרך כלל RANF.

תרופות חיזוי pharmacokinetic בקבוצות דמוגרפיות מגוונות וזמינות של המלצות סטנדרטיות לעשות canagliflozin בחירה מעשית עבור מגוון רחב של חולים עם סוכרת סוג 2. עם זאת, אותם מאפיינים רוקחומטיים המאפשרים נוח פעם חד-פעמי לעשות גם לתרום הסיכון של השפעות שליליות תלויות במינון, במיוחד זיהומים איברי המין ו depletion.

התפקיד המתרחב של מעכבי SGLT2 מעבר לניהול סוכרת, כולל בכישלון לב ומחלות כליות כרוניות, ממשיך לייצר עניין בנכסים הרוקחקוקטיים של מעמד התרופות הזה.על מחקר מתמשך לתוך הטבע של canagliflozin באוכלוסיות מיוחדות, כולל אלה עם פגיעה בכליות חריפה וכישלון לב מתואם, יש עוד חדד אסטרטגיות ניטור בטיחות.