אתגר מורחב של דיבקיטי Retinopathy

רטינופתיה דיבקית (DR) נותרה הגורם המוביל לעיוורון בקרב מבוגרים בגיל העבודה במדינות המפותחות, וטביעת הרגל העולמית שלה מתרחבת ככל שתחלואה בסוכרת עולה. , העריך כי 463 מיליון מבוגרים היו סוכרת בשנת 2020, ומספר זה צפוי לעלות על 700 מיליון עד 2045, כלומר האוכלוסייה בסיכון לסיבוכים של עולם מחדש יגדל באופן משמעותי.

הבנת הרוקחודינמיות (PD) של טיפול כפול חיוני עבור בחירה רציונלית סמים, אופטימלית מינון מרווחים, ו minimizing תופעות לוואי. Pharmacodynamics מתאר כיצד תרופות אינטראקציה עם המטרות המולקולריות שלהם ואת ההשפעות הביולוגיות בולטות - ידע כי ישירות מודיע אם שילוב סוכנים מתעוררים מניב תוספת, סינרגיסט, או תוצאות antagonistic. מאמר זה מספק סקירה מקיפה של עקרונות PD-Ric של מנגנוני שילוב של נוגדנים, ו-Ric Reganigoid, ו-Ric Retragoid, תוך הדגשה, ראיות נוגדות, ו-Ricial Reganisteric.

פתולוגיה של דיבקיטונופתיה: Two Interrus Pathways

כדי להעריך מדוע טיפול כפול פועל, עליך להבין תחילה את שני הנהגים הדומיננטיים של פתולוגיה של DR: גורם צמיחה דו-צדדית פולשני (VEGF) אות ודלקת כרונית. מסלולים אלה אינם עצמאיים; הם מגבירים אחד את השני באמצעות רשת של אינטראקציות מטבוליות, המודינמיקה והתאים.

VEGF ו- Angiogenic Signaling

היפרגליקמיה כרונית גורמת לשקד של עלבון מטבולי, כולל מתח oxidative, הצטברות של מוצרי קצה גליקול מתקדמים, והפעלה של מסלולי פוליול והיסטמין. אלה מעליבים את ייצור ה-VEGF בפירוק של תאי דם רטיננטליים, pericphive-Gretinal Retenal Reval-Res-Res-Retinal Retinal Revastial Revic Retens-Res-Res-Res-Regic Retinal Retengic Retengic Retinal Retinal Definal Definal Definal Disvance (Ric Definal פיג'sive Defic Deferation) הוא תאים VEGapation VEGapation VEGapation VEGapation VEGapation VEGapation VEGapation VEGapation in Retinal Retinal Retinal Disstrating Retinal Dissive Definal Dissivesive Defintengine-Resive Definthginedial Retinal Definal Definal Def

Inflammation ו- Cytokine לשחרר

מבחינה סימולטנית, היפרגליקמיה מפעילה חלבון kinase C ומערכת ייצור גרעיני גורם-αB (NF-lawB) המובילה לביטוי מוגבר של ציטוקינים פרו דלקתיים כגון שלבים בין-leukin-6 (IL-6), לולאואין-1β (IL-1β), גורם גידולים (NF-α), ו-Mexericostra schestertkin-p) מגביר את החלבון ה-pto-pte-pto-pexic.

מכיוון ש-VEGF ודלקת פועלים באמצעות מנגנונים נפרדים אך חופפים, מיקוד רק מסלול אחד משאיר את השני ללא בדיקה - זהו הרציונלי הבסיסי לטיפול כפול.בלוק VEGF לבד מפחית אנגוגנזה ודלפה פולשנית, אבל מתווך דלקתי דלקתי חיסוני ממשיך להזיק לדלקת BRB. Conversely, corticosteroids מדכאת ולהפחית את VEGF באופן עקיף, אך לא יכול להשיג סיקור משולב יותר.

מגבלות על Anti-VEGF Monotherapy

סוכני Anti-VEGF -ranibizumab (Lucentis), aflibercept (Eylea), ו-Bevacizumab (Avastin) - יעילים מאוד עבור DME ו- DR-Perfectative DR (DDRCR) יכולים לשפר את ההשפעות הרפואיות המתמשכות של 12 חודשים לאחר טיפול נמרץ, בעיקר עם רמות טיפול אינטנסיביות של 30GET, אך לעתים קרובות, עם טיפול נמוכות יותר.

תרופות לסוכני Anti-VEGF

ביולוגים אנטי-VEGF פועלים על ידי VEGF מחלחל, מונעים אותות קולטנים מחייבים ומטה הזרם.פרופילי ה-PD שלהם משתנים על ידי מבנה מולקולרי, זיקה, ו- intraocular half-Life, המשפיעים על משטרים ותוצאות קליניות.

Ranibizumab

Ranibizumab הוא שבר פב מבוזר ( (48 kDa) המחבר את כל הצורות של נוגדנים VEGF-A עם זיקה גבוהה (Kd -46 pM) הגודל הקטן שלו מאפשר חידוש טוב לאחר הזריקה תוך זמן קצר יותר, אך גם תוצאות בטווח הקצר יחסית קצר של בערך 3-5 ימים ברווחים vitreous למרות ירידה מהירה כל כך, לאחר זמן קצר של זמן קצר של ניאובייטום, לא מוגבל, לאחר מכן, כי הוא לא כולל ירידה קצרה יותר של מחצית חודשית זמן קצר יחסית קצר יחסית קצר לאחר זמן קצר קצר קצר של מחצית החיים של חצי תוך זמן קצר יחסית קצר יחסית קצר יחסית קצר של פחות קצר של פחות קצר של פחות קצר של פחות קצר של פחות קצר של פחות קצר של פחות קצר של פחות קצר של פחות קצר של פחות קצר של פחות קצר של פחות קצר של פחות קצר של בערך 3-5 ימים.

Aflibercept

Aflibercept הוא חלבון היתוך המשלב את קולטן VEGbiz-1 וקולטן 2 תחומים עם השבריר Fc של IgG1 מ- IgG1 (KD) הוא פועל כ"מלכודת VEGF", המחייב לא רק VEGF-A, אלא גם VEGF-B וגורם צמיחה מקומי גבוה יותר (PlGF) עם רמה גבוהה יותר (KDGF) בהשוואה ל-FGFi) באופן רחב יותר מאשר מספר ימים של זמן מוגבל יותר של זמן מוגבל יותר מאשר זמן מוגבל יותר מאשר זמן מוגבל יותר של זמן מוגבל יותר.

Bevacizumab

Bevacizumab הוא נוגדנים מוניקל באורך מלא (149 kDa) כי נקשר VEGF-A שפותח במקור עבור תאולוגיה, הוא משמש מחוץ ללחסל ב רפואת עיניים. הגודל הגדול שלו מקטין את הנקה מגובה הראייה שלו לעומת 0, אם כי פחות מ"ג על בסיס קבוע של בערך 6-10 ימים.

בכל הסוכנים, ניתן לסכם את ה- Anti-VEGF: תחילת פעולה מהירה בתוך שעות עד ימים, אפקט שיא ב 1-2 שבועות, ומשך משתנה של דיכוי VEGF בהתאם לסוכן ולמנה.

Pharmacodynamics of Corticosteroids in the Eye

קורטיקוסטרואידים שימשו במשך עשרות שנים לטיפול במחלות עיניים דלקתיות, והיישום שלהם ב DME הוא מושרש באפקטים גנטיים ואנטי-גנטיים נרחבים המייצרים השפעות אנטי דלקתיות רחבות, אנטי-דלקתיות, אנטי-דמאוגנטיות ואנטי-אנגיוגניות.

השפעות לגיטימיות

קורטיקוסטרואידים מתפוגגים על פני מזכרות תאים וקשורים לקולטן glucocorticoid (GR-6) ב-cytoplasm.The Active קולטן מורכב translocates to the nucleus, שבו הוא מבסס אלמנטים תגובה glucocorticoid מתמשך (GREs) על DNA, מרחיבה את סמן חלבונים נגד דלקת ריאות כגון לימפוסטר (Ricern-Ric) אשר מעכב ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

השפעות לא-Genomic

אפקטים מהירים המתרחשים בתוך דקות הם מתווך באמצעות שחרור חומצה ambrane-bound ואינטראקציה ישירה עם מולקולות אות. אלה כוללים עיכוב של phospholipase A2, מופחת שחרור חומצה arachidonic, וירידה הדור של פרוזנטינים, leukotrienes, ו-let-activated פעולות גם ייצוב תאים, להפחית את יכולת הנשימה חריפה, הדורשת תפקוד כפולמימימימינלית אפילו לפני הפעלת תאים מיידיים.

פורמולות קליניות ופרופילי PD

ה-PD של קורטיקוסטרואידים ב vitreous תלוי במידה רבה על ניסוח ומערכת המשלוח. Dexamethasone intravitrealplant (Ozurdex) משחרר 0.7 מ"ג dexamethasone מעל 4-6 חודשים, עם ריכוז שיא של כ 2 חודשים. זה מספק רמות טיפוליות קבועות יותר מדכאות ולהפחית את רמות המזכרות במשך 4-6 חודשים, למרות משך ההשפעה משתנה בין חולים לדלקתיים (Ricernol) עם ירידה קצרה יותר עם 3 חודשים (R) עם לחץ דם נמוך יותר (R) עם לחץ דם 3 חודשים).

סינרגיה מכניסטית של Anti-VEGF ו Corticosteroid Dual Therapy

בשילוב, סוכני אנטי-VEGF וקורטיקוסטרואידים מייצרים תוספים ואפקטים סינרגיסטים פוטנציאליים על ידי טיפול במרכיבים נפרדים אך חופפים של פתופיזיולוגיה של DR.

מטרות מטרות

טיפול אנטי-VEGF חוסם ישירות את הגירוי האנגיוגניים העיקריים -VEGF - ברמת קולטן, מונע התפשטות של מפולית ודלפה פולשנית. בניגוד, קורטיקוסטרואידים מדכאים את האותות דלקתיים upstream כי מניעים ביטוי VEGF על ידי צמצום פעילות NF-α-6, ו-TNF-α ביעילות להפחית את ה-Hic-Hol-Ric-HDR-HITDITDITDITD, כלומר, כלומר, לא פחות תרופות נוגדות את ההשפעות נוגדות את ה-FDHMAFDIGDRDUMFDITDITDIFTMDIFDIFTMD, ובכך להפחית את ההשפעה של פעילות נוגדות יותר, כלומר להפחית את ההשפעה של NFTMDIFTMDIFTMDTMDHITDTMDIGDR-VEFTMDITDITDIFTMDHITDUMF-VEF-VEGETDIF-VEFTMDHITDUMF-VEF-VEGET, כלומר להפחית את ההשפעות נוגדות את ההשפעות נוגדות את ההשפעות נוגדות את פעילות נוגדות את ההשפעות נוגדות את

תיקון גדר דם-Retinal Barrier

שני שיעורי הסמים להפחית את יכולת ה- BRB, אך באמצעות מנגנונים מולקולריים שונים.סוכני Anti-VEGF הידידים את צומת קצה ההפוגה על ידי צמצום VEGF המושרה VEGF ושיבושים של אוקטואידים מחזקים את ה- BRB על ידי ייצוב של זריקות חד-חמצני, צמצום צומת הדוק באמצעות דיכוי של MMPs ו- pro-inflammatory stocular, ולהפחית את הפחתת ה-reatives עם דלקת יתר של חלבונים, או יותר מאשר דלקת יתר של דלקת יתר של דלקת יתר על ידי דלקת יתר של דלקת יתר של דלקת יתר על ידי דלקת יתר על ידי דלקת יתר של דלקת יתר על ידי דלקת יתר על ידי דלקת יתר על ידי דלקת יתר על ידי דלקת יתר של דלקת מפרקים, 000 יכול להיות יותר מאשר עם דלקת יתר לחץ דם עם דלקת יתר על ידי דלקת יתר לחץ דם עם דלקת יתר על ידי דלקת יתר לחץ דם עם דלקת יתר על ידי דלקת יתר על ידי דלקת יתר על ידי דלקת מפרקים בתנאי דלקת יתר לחץ דם יכול להיות יותר מאשר דלקת יתר על ידי הדבקה של יותר מאשר דלקת יתר על ידי הדבקה של דלקת יתר על ידי קיבולת, 000 זמן קצר יותר מאשר עם דלקת יתר על ידי הדבקה, 000 מוגבל יותר מאשר

תגובה ניאובקולארית

ב- DR רב-חיים, ניאוברליזציה מונעת בעיקר על ידי VEGF, אבל ציטוקינים דלקתיים גם ליצור סביבה טעונה לצמיחה כלי שיט על ידי קידום הישרדות תאים אנדירה. Corticosteroids לחבק את הסביבה הזו על ידי צמצום רמות Cytokine, מה שהופך טיפול נגד-VEGF יעיל יותר בתקיפות ספינות חדשות.

אפשרויות ל- Extended Dosing Intervals

על ידי טיפול בשני מסלולים, טיפול כפול עשוי להשיג דיכוי מלא ומשך יותר של מדקתת מקולרי. נתונים קליניים מציעים כי טיפול בשילוב להפחית את הצורך זריקות אנטי-VEGF תכופים: חולים עשויים להשיג אנטומיה יציבה עם חודשי נגד VEGF בתוספת שתל סטרואידים רבע או חצי-שנתי, בהשוואה לחודש נגד VEGF לבד.

עדויות לניסויים קליניים ומחקרים אמיתיים

כמה ניסויים מבוקרים אקראיים וסדרה חדשנית בדיעבד העריכו את היעילות של שילוב טיפול אנטי-VEGF וקורטיקוסטרואידים עבור DME.

פרוטוקול DRCR.net

פרוטוקול DRCR.net U ניסיון אקראי חולים עם DME למרות לפחות שלושה זריקות ריצ'יbizumab החודשיים להמשך ריץ'ימואב בתוספת dexamethasone השתל או המשיך Runibizumab בתוספת שאם. ב -24 שבועות, הקבוצה המשולבת הראו ירידה גדולה יותר עובי רזולוציה מרכזי (הבדל משמעותי של 50-70 מיקרומטר), אך לא הבדל משמעותי בראייה, זה יכול להיות רק בדיקה חזותית, אם זה יכול להיות מוגבל, אם זה יכול להיות בטוח יותר עם שיפור חזותי, אם זה יכול להיות מסוגל לפתור את זה רק טיפול חזותי, אם זה יכול להיות מספיק, אם זה יכול להיות יעיל של טיפול חזותי, אם זה יכול להיות בטוח כי הוא רק אם זה רק טיפול דרמטי של טיפול דרמטי של טיפול דרמטי של טיפול דרמטי של טיפול דרמטי של טיפול דרמטי של DGpt.

שילוב של Aflibercept ו Dexamethasone Implant

סדרת רטרוספקטיבית ופוטנציאלית חקרו שיתוק נוסף של דהקסמטאסון השתל.תוצאות מוכיחות באופן עקבי את ההחלטה המהירה יותר של edema מקולרית ורווחי טיפול מורחבים. A meta-analysis של שבעה מחקרים המשלבים סוכנים נגד VEGF עם שתלים קורטיקוסטרואידים הראו שיפור של תוצאות אנטומיות בהשוואה למונותרפיה אנטי-VEGF, אם כי רווחים חזותיים השתפרו על ידי בערך על ידי אותיות ב-12 חודשים מאוחר יותר, כלומר, כלומר, לעומת טיפול בינוני גבוה יותר, עם DME, עם DME, עם טיפול גבוה יותר, עם D.

אסטרטגיות שילוב אחרות

מחקרים באמצעות triamcinolone acetonide בשילוב עם bevacizumab או Runibizumab הראו שיפורים אנטומיים דומים, למרות משך קצר יותר של triamcinolone ושיעור IOP גבוה יותר להפוך אותו פחות אטרקטיבי מאשר idxametone השתלת.ה FAME (Fluocinol Acetonide בניסויי Macbetic Macema) אישר כי fluinol atonic יש השפעה טובה יותר מאשר תופעות לוואי של תרופות מרשם, כי הוא over UCC, כי יש השפעה על ידי DME, כי הוא overíocide, כי הוא overíocide, כי הוא overíotic CDCenol, כי הוא overíocide עם תרופות מרשם, כי הוא overíotic CDCide עם תרופות מרשם, כי הוא overcomic DME, כי הוא overíosteride עם תופעות לוואי נפוץ יותר ויותר, כי הוא overíoceid עם תופעות לוואי נפוץ יותר ויותר, כי הוא overíophic, כי הוא overíophic, כי הוא יותר ויותר, כי הוא overíosteride עם תופעות לוואי נפוץ יותר ויותר, כי הוא oversoocinol, כי הוא over זה יותר ויותר, כי הוא overso

שיקולים בטיחותיים וניהול סיכונים

טיפול כפול מגביר באופן בלתי נמנע את הסיכון של אירועים שליליים הקשורים לסטרואידים, אשר חייב להיות מנוהל באופן פעיל כדי לשמור על האיזון בסיכון.

לחץ תוך עיני אלביעה

קורטיקוסטרואידים גורמים לגבהים IOP ב-20-40% מהעיניים הנטופות, עם סיכון בהתאם למינון, משך ורגישות אישית.הסיכון הוא הגבוה ביותר עם שתלים triamcinolone ו- fluocinolone ונמוך עם שתל dexamethasone עקב משך קצר יותר שלו.בפרקטיקה קלינית, IOP מופיע בדרך כלל בתוך 1-3 חודשים של חשיפה סטרואידים ודורש מעקב בכל ביקור נגד דלקת מפרקים כרונית (דלקת לייזר), טיפול לטווח קצר לפני טיפול ב-דלקת מפרקים (דלקת לייזר), או IOP) או ניתוח IOP) (דלקת מפרקים (דלקתי) עשוי לבצע טיפול קצר יותר), טיפול בסטרואידים (דלקת מפרקים (דלקת מפרקים).

טופס קטרקט

התקדמות קטרקט תת-קרקעית עמוק היא קרוב-הודאות עם חשיפה קורטיקוסטרואידים מתמשכת, במיוחד עם שתלים dexamethasone או פלוגורינסון. מחקרים באופן עקבי מדווחים כי 60-80% מהעיניים הphakic המקבלות שתלים סטרואידים דורשים ניתוח קטרקט בתוך 1-3 שנים.זה סחר-off מקובל לחולים עם DME refracfracact, אבל יש לדון על פני פסאודופת.

Endophthalmitis ו- Retinal Detachment

הזרקת Intravitreal נושאת סיכון של דלקת ריאות (כ- 0.05% להזרקה), והסיכון הזה חל באותה מידה על זריקות אנטי-VEGF וסטרואידים.שלב שני סוכנים במושב אחד לא נראה להגביר את הסיכון לזיהום. בדומה, הסיכון של ניתוק מחדש הוא נמוך ושווה בין שיעורי סמים.

אופטימיזציה של משטרים

פרופילי ה-PD של שני הסוכנים מודיעים על ריצוף ותזמון אופטימליים.אין אלגוריתם מקובל באופן אוניברסלי, אך גישות המבוססות על ראיות הופיעו.

עבור טיפול-naive DME עם תכונות בסיכון גבוה (עובי תת-קרקעית מרכזי >400 מיקרומטר, נוזל תת-קרקעי, ראייה בסיסית ירודה), כמה רופאים יוזמים טיפול משולב בתחילת, במיוחד בחולים שהם pseudophakic או יש מינימום השתלות, עבור חולים עם פחות מחלה חמורה, גישה שלב-up הוא נפוץ: 3 מנות חודשיות של סוכן אנטי-GF (למשל, 2 מ"ג"ג) נמשך, אם הוא קבוע, אם הוא קבוע, אם הוא 3 מ"ג'רד, או 3 מ"ג'רד, אם הוא קבוע, 2 מ"ג'ק, 2 מ"ג'ק, אם הוא קבוע, אם הוא קבוע, אם הוא קבוע, אם הוא קבוע, 2 מ"ג'ט, אם הוא קבוע, 2 מ"ג'ט, או 3 גרם נמשך 3 מנות טעינהחלפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפטפט, או 3 חודשים, או 3 חודשים, או 3 חודשים, או 3 חודשים, אם הוא קבוע, 2 מ"ג'ה, 2 מ"ג, אם הוא קבוע, 2 מ"ג'ה, 2 מ"

עבור כרוני DME refractory לטיפולים מרובים, השתלת פלוגורן acetonide מציעה שחרור מתמשך עבור עד 36 חודשים אבל יש סיכון גבוה יותר של IOP גובה וקטרקט.זה בדרך כלל שמור לעיניים פסאודופאקיק עם מערכות אספקה מבוקרות היטב כגון השתל dexamethasone יכול לשמש גם ב "טיפול-and-end" גישה, שבו המרווח בין זריקות אנטי-F הוא בהדרגה מורחבת על בסיס.

כיוונים עתידיים ב-Double Therapy Pharmacodynamics

התחום מתקדם לקראת שילובים חכמים יותר, ניסוחים ארוכי טווח, ומטרות מולקולריות חדשניות שעשויות לשפר עוד תוצאות ולהקטין את נטל הטיפול.

המונחים: Dual-Action biologics

נוגדנים ספציפיים כי במקביל לקשור שני מטרות בניסויים קליניים בשלבים מאוחרים. Faricimab, נוגדנים ספציפיים נגד VEGF-A ו angiopoietin-2 (Ang-2), הראו הבטחה ב DME עם מטרות עמידות מורחבות בהשוואה לסוכני טיפול תרופתי סטנדרטיים נגד VEGF. Ang-2 מקדם הפסד pericte, vastird, ודלקת -פת כי ישלים שני יעדים משמעותיים של טיפול תרופתיים (שלבים) עם ירידה משמעותית עם ירידה של 2.

מערכות משלוחים של אספקת מזון

מערכות משלוח פורט (PDS) מאפשרות שחרור אנטי-VEGF מתמשך במשך חודשים.ה-Ricbizumab PDS הוא השתלה שניתן להשיג בכבדות הארסית שיכולה לספק תרופות לתקופה של עד 6 חודשים.שלב של PDS עם שתלים סטרואידים יכול להפחית את תדירות ההזרקה אפילו יותר, פוטנציאלי לאחד או שניים בשנה.

רפואה אישית באמצעות Pharmacogenomics

פולימורפיזם גנטי ב VEGF, VEGFR2, קולטן glucocorticoid (NR3C1), וגיני cytokine דלקתיים עשויים להשפיע על התגובה לטיפול בחולים עם בסיס גבוה IL-6 או MCP-1 רמות הומור מספיק נוטה להגיב טוב יותר לסטרואידים המכילים סטרואידים מודלים עתידיים PD תכלול biomarkers ספציפיים לחולה - כולל פרופילים גנטיים, אשר עשוי להגיב טוב יותר לחשיפה לגרסאות גבוהות של המטופל.

מסקנה

הרוקחודינמיות של טיפול כפול בטיפולים סוכרתיים חושפת משחק רציונלי בין סוכני אנטי-VEGF לבין קורטיקוסטרואידים שמטפלים בשני התקדמות המחלה הדומיננטית של המחלה.על ידי בו זמנית מעכבת אות גיאוגנית ו cascadescades, שילוב זה משיגה בדיקה מהירה יותר ועמידה יותר של רזולוציה של מבוך מקולרי, מפחית את הזרקה, ומשתפרת תוצאות במקרים דלקתיים אלה, במיוחד טיפול תרופתי, אבל טיפול תרופתי, במיוחד, כמו בדיקות DOPDMA מתקדם, במיוחד, טיפול תרופתית, טיפול תרופתית, דורשות טיפול תרופתית, אבל טיפול תרופתית טיפול תרופתית, במיוחד, כולל בדיקות בדיקות בדיקות בדיקות בדיקות בדיקות בדיקות בדיקות בדיקות בדיקות בדיקות נוגדות יותר, אבל טיפול תרופתיות יותר, טיפול תרופתיות יותר, טיפוליות.

קישורים חיצוניים לקריאה נוספת:

  • פרוטוקול U - שילוב של DigmFLT:0.10.net Protocol U - שילוב טיפול עבור DreaFLT 1
  • (ב) ⁇ (ב) ⁇ (ב) ⁇ (בשיתוף) ב- DMEIRFLT:1
  • (ב) ◄ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇