הקדמה: ההבטחה והאתגר של החלפת תאי האי

השתלת תאים האיית מציעה גישה טרנספורמטיבית לניהול סוכרת מסוג 1, מצב המסומן על ידי הרס אוטואימוני של תאי בטא המייצר אינסולין ב pancreas. על ידי שימוש בתאי התורם - באופן חד פעמי לתוך הריל של הכבד - הליך זה נועד לשחזר מנגנונים חיוניים של אינסולין עמידים, בסופו של דבר לייצב רמות גלוקוז בדם, ולהקטין את הסיכון של פרקים hypoglycemic חמורים, בעוד שתוצאות הראשוניות יכולות להיות מחוסמות על ידי גירוי חיסונית של תפקוד זה הוא גורם קריטי יותר.

האיום הכפול: התחדשות אוטואימונית ו-Alloimmune Rejection

Recipients של השתלת תאי ה- Islet פנים לא אחד אלא שני אתגרים חיסוניים מובהקים. ראשית, כי סוכרת מסוג 1 היא מחלה אוטואימונית, תאים Togenic אשר הרסו במקור את תאי הבטא של המטופל יכול לתקוף גם את התריסים - תופעה המכונה חזרה אוטואימונית.שנית, התורמות מבטאות את כל הזיהומים (מולקולות שונות בין יחידים), אשר מוכרים על ידי מערכת חיסונית של כל אחד מהם, ולכן, הן יכולות להפעיל את כל התהליכים החיסונית.

החלמה אוטואימונית: האויב הבלתי עקבי

אפילו השתלה מוצלחת אינה מאמת את הזיכרון החיסוני שמניע סוכרת מסוג 1. CD4FLT אוטומטי:0 ⁇ +FLT:1 ו CD803FLT:2+3 תאים TLT 3 T אשר מכוונים חלבונים תאים תאיים כגון אינסולין, גלוטמי חומצה רעילה decarboxylase (GAD), והוא ספציפי 6-photase נוגדי חזרה חלבון הקשורים לדלקתיים (IG) עלולים להיות תאים סרטניים (התיקים) להיות תגובה)

הכרה: נתיב ישיר ואי-קיפין

החיסון מונע בעיקר על ידי הבדלים במולקולות מורכבות של הגמישות (MHC) הנקראות אנטיגנים של לוקציטים אנושיים (HLA) בבני אדם.מערכת החיסון של המקבל יכול לזהות את התורם HLA דרך שני מסלולים עיקריים:

  • (FLT:0) מסלול: ראשי: ⁇ FLT:1 תאים T גמישים ישירות לעסוק מולקולות תורם שלם MHC המוצג על פני השטח של תאי הקטר התורם או תאים dendritic הנוסע.
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

שני המסלולים מפעילים קזק של גורמים סלולריים והומוריים, מה שהופך את הכלואימוניות למרכז של פרוטוקולים מדכאים אימונואידים.

מנגנונים מולדים: קו ההתקפה הראשון

מיד לאחר השתלה, המערכת החיסונית המולדת מגיבה אותות לא ספציפיים כגון פגיעה ברקמות, פציעות האנרגוזיה של איסכמיה, ושחרור של דפוסים מולקולריים הקשורים לנזק (DAMPs) מתאים גוססים. תגובה ראשונית זו קובעת את הבמה לחסינות הסתגלות.

מקרוזים ונוטרופילים

מאקרו-פרצוגות בכבד וגויסו נויטרופילים הם בין התאים הראשונים כדי לחדור את התוספת של ה- Islet graft.phagocytes אלה לשחרר מינים חמצן תגובתיים, ציטוקינים דלקתיים (TNF ⁇ , IL-1β), ו chemokines כי שניהם נזק הוא ישירות תאים חיסוניים נוספים.

המונחים:

חלבונים משלימים בדם יכולים להיות מופעלים על ידי פציעה של Ischemia-reperfusion או על ידי נוגדנים טרום-הבחנה (במקבלים רגישים) ה- cascade המשלים הסופי מוביל להיווצרות מורכבת של התקף membrane, lysing תאים. Complement הפעלה גם מייצרת אנפילטוקינים (C3a, C5a) כי דלקת ומקדם תגובות תא Tbitation הוא משלים של רכיבי גניבת תאים.

Natural Killer (NK) Cells

תאי NK מזהים תאים לחוצים ותאים חסרי מעמד של MHC I מולקולות. Donor islet אשר מציגים תאים נמוכים או נעדר HLA-C ו-HLA-E יכולים להיות ממוקדים על ידי תאים NK באמצעות התגובה "הנעה עצמית" תאים NK חשאיים perforin ו granzymes ומייצרים אינטרפרנון (IFN ⁇ ) אשר מפעילה עוד מקרופילים ותאים Tulation של פעילות פעילה.

תגובה מתאימה ל-T Cells ו- B Cells

המערכת החיסונית ההסתגלות מספקת התקפה ספציפית יותר מונחה זיכרון נגד תאי ה- let graft. T הם אמצעי תקשורת מרכזיים, בעוד תאי B תורמים באמצעות ייצור נוגדנים ומצגת אנטיגן.

אפקט T Cells: The Primary Execumit

(FLT:0) cytotoxic T לימפוציטים (CTLs) תיקון אפקט 1LT (האפקטים העיקריים של הרס הlet.לאחר הפעלה על ידי תאים ייצוגיים אנטי-גנטיים, CTLs הביתה ל-gramedic, לזהות את מעמד התורם של ה- MHCT17 I-peptide מורכבים, ושחרור של תאי דלקת יחיד-דלקתיים של תאים של תאים בודדים של תאים LT2Fgate)

B Cells and Antibody-Mediated Rejection

תאי B מגיבים לאנטיגנים התורם על ידי הבחנה לתאי פלזמה המייצרים נוגדנים ספציפיים התורם (DSAs) לקשור התורם HLA או מולקולות משטח אחרות, מה שמוביל להורדתיות עצמאית (CDC) או נוגדנים תלויים תא נגד נוגדנים מבוססי נוגדנים (ADCC) באמצעות תאי NK ומאקרופילים.

אסטרטגיות מדכאות

הפרוטוקול הסטנדרטי להשתלת ה- Islet, המכונה לעתים קרובות פרוטוקול אדנטון, מבוסס על שילוב של תרופות מדכאות אימונוניות שמכוונות לשלבים שונים של התגובה החיסונית.עם זאת, גם עם משטרים אלה, הישרדות גניבת חידת בחמש שנים נשאר סביב 50–70% במרכזים מנוסים, תוך הדגשת הצורך בשיפור.

Induction Therapy

סוכני אינדוקציה ניתנים בזמן השתלה כדי לפענח או לשנות את התגובות הראשוניות החיסונית. סוכנים נפוצים כוללים:

  • (ב) ,0) ,T-cell depleting נוגדנים נוגדנים מרוקן 1 (למשל, ארנב אנטי-תמציטים globulin, alemtuzumab) אשר מפחית במהירות את תאי T, יצירת חלון עבור גניבת graft.
  • (ב) ⁇ 2 קולטני קולטני אנטגוניסטים 1FIRLT:1 (למשל, בזיליקה) שחוסמת IL-2 אות בתאי T מופעלים.
  • (FLT:0) חוסמי TLCFLT:1 (למשל, belatacept, abatacept) המונעים הפעלה מלאה של תאים על ידי התערבות עם CD28-CD80/86 אינטראקציות. Belatacept הראה הבטחה לשימור הוא פונקציהlet תוך צמצום calcineurin מעכב חומרים רעילים.

תחזוקה של Immunosuppression

תחזוקה לטווח ארוך כוללת בדרך כלל שילוב של:

  • (FLT:0) מעכבי חומרים עצביים (FLT:1) (טאקרובטוס): חסום ייצור IL-2 אבל הם nephrotoxic ויכול לפגוע בתפקוד תא בטא ובפרשת אינסולין.
  • (FLT:0) סוכנים אנטיפרופורמטיביים (mycophenolate mofetil, Sirolimus): Inhibit לימפוציטים התפשטות. Sirolimus כבר קשורה עם צוואר אוראלי ו dyslipidemia.
  • (FLT:0 CorticosteroidsFLT:1) (prednisone): פחות נפוץ בפרוטוקולים מודרניים עקב השפעות שליליות על שליטה גליקולית וצפיפות העצם, אך עדיין בשימוש בחלק מהמשטרים לטיפול בהצלת הצלה.

השימוש הכרוני בתרופות אלה מגביר את הסיכון לזיהומים, מחלות לב וכלי דם, תוך שהוא מקטין את הדחיפות לטיפולים ממוקדים יותר.

גישה מתפתחת לצמצום ההזרקה

ההתקדמות ב immunobiology וביו-engineering מניבות אסטרטגיות חדשניות כדי להגן על גניבת כלים ללא דיכוי אימונואידים הגלובלי של משטרים נוכחיים.

אייט אנצ'י

טכנולוגיה מבודדת פיזית התורמות ממערכת החיסון המארחת באמצעות membranes למחצה-permeable. Macrocapsulesules (למשל, Theph:0ViaCyteFLT:1 P-EC-01 מכשיר) ומיקרו-capsulesules (בסיס ג'ינס) מאפשרות חומרים מזינים וחמצן לשימוש באינסולין וגלולה למולקולות משתנות, אך לא כולל תאים של נוגדנים חיסוניים של אינסולין.

סליחות

הפחתת סובלנות ספציפית התורם - שבו המערכת החיסונית של המקבל מקבלת את הגרפט תוך שמירה על תגובות רגילות לפתוגנים של צד שלישי - נשארת הגביע הקדוש.

  • (FLT:0) ,regulatory Tתרפיה (Treg): התחדשות של טרגס אוטולוגי הרחיבה את ex vivo הראה בטיחות ויעילות מוקדמת בשלב I ניסויים. טרגים יכולים לדכא הן תגובה אוטו-וכולם-אימיונית באמצעות מנגנונים תלותיים מגע ופרשת של IL-10 ו-TGF ⁇ .
  • (FLT:0) קידוד ספציפי וסגר עלות: ההרחבה:שלב 1 של מוצרי דם התורם עם סוכנים שחוסמים CD28 או CD40-CD154 אינטראקציות יכול לגרום לסובלנות ארוכת טווח במודלים של בעלי חיים.
  • (FLT:0) משותקת כימריזם:FLT:1 ,השתול של תאי גזע hematopoietic התורם (כדי ליצור שימרה העצם המעורב) יכול להוביל למחיקת תאים T תגובתיים התורם באמצעות סובלנות מרכזית.זה הצליח להשתלת כליות ונחקר עבור islets.

ג'ין Editing and Cell Engineering

שינוי גנטי של תאי הlet כדי להתחמק מזיהוי חיסוני הוא תחום מתקדם במהירות.אסטרטגיות כוללות:

  • (FLT:0)Knockout של MHC IBuildFLT:1) כדי להפחית את ההכרה בתא CD8+ T (אך עשוי להגדיל את תקפת תאי NK; ביטוי משותף של HLA-E / O או לא קלאסי MHC יכול להגן מפני תאים NK).
  • (FLT:0) ביטוי של מולקולות חיסון-מתונות חיסונית, ההרחבה 1 (FLT:1), כגון PD-L1, CTLA-4-Ig, או CD47 על פני השטח של התא כדי לספק אותות מדכאים מקומיים.
  • (ב) ,0) , גירסאות ממושכות של מודולים חיסוניים (המכונים TRAPSFLT:1) שקושרות ונטרלו ציטוקיןים דלקתיים כמו TNF ⁇ או IL-1β.
  • (FLT:0) HIP) isletstureFLT:1 - מונדסה למחסור ב- MHC Class I ו-II תוך הבעת CD47, הראו הישרדות ארוכת טווח במודלים אלגנטיים ללא immunosuppression. חברות תרופות מקדם תאי HIP בניסויים פרה-קלימיים.

התפקיד של המיקרו-סביבון Liver

הכבד, אתר ההשתלה המועדף על islets, יש סביבה חיסונית ייחודית שיכולה להשפיע על גורל graft.זה טבעי tolerogenic: תאי קצה הסינוסאידים הכבדים ותאים Kupffer מביעים ציטוקינים אנטי דלקתיים (IL-IR-F ⁇ ) ויכולים לקדם את Tregduction.עם זאת, תאי הכבד גם אפקט זיכרון אנטי דלקתיים ו חשופים לדלקת מפרקים כרונית עלולה לגרום לדלקת דם נמוכה.

תוצאות קליניות ו-Reistries

נתונים מרישום האי ה-Colaborative Islandt Transplant (CITR) וניסויים חד-מרכזיים מראים כי בחולים המקבלים השתלות של let-alone, עצמאות אינסולין ניתן להשיג ב 50–70% בשנה אחת, אך שיעור זה יורד ל- 30–50% בחמש שנים.נוכחות של נוגדנים טרום-מדבקות או פיתוח של DSAs הוא קשור מאוד עם אובדן של תפקוד גליקמיה תמיד נמוך יותר.

כיוונים עתידיים: Immunomodulation

הדור הבא של ניהול החיסון בהשתלת החתלתול צפוי להשתנות מגישה של דיכוי שמיכה ל immunomodulation מותאם אישית, דיוק.ביומרקרים - כגון פרופילים נוגדנים, תדרי Treg הבסיס, ו- T-specific-specific התורם T-cell Reactivity - יכול להנחות את הבחירה של אינדוקציה ומשטר תחזוקה.אינטגרציה של ניטור גלוקוז מתמשך ודמייתות לא פולשנית של הוא grafts עשוי לאפשר הערכה אמיתית של פעילות חיסונית מוקדמת של דלקת מפרקים או טיפול תרופתי.

הבנת התגובה החיסונית בהשתלת תאי ה- Islet אינה רק פעילות אקדמית – היא אבן הפינה של ביצוע טיפול זה תרופה מתמשכת לסוכרת מסוג 1.מחקר מתמשך, המופעלת על ידי שיתופי פעולה בין חיסונים, ביו-נגינרים, ומרפאות, ממשיכה לפרק את המחסומים שיש להם מוגבל שדה.

משאבים נוספים

  • המכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול וקידני - סוג 1 סוכרת
  • (ב) ◄ [15] [15]
  • (ב) ◄ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ,0) , רשם ה-Ethert Transplant (CITR)
  • (ב) ⁇ (ה) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇