Table of Contents

תפקיד ה-DPP-4 Inhibitors בניהול סוכרת מסוג 2: מדריך מקיף

סוכרת מסוג 2 משפיעה על יותר מ-500 מיליון אנשים ברחבי העולם, עם מספרים ממשיכים לטפס.המצב מאופיין על ידי עמידות אינסולין מתקדמת וירידה בתפקוד בטא-תא הלבלב, אשר יחד לנהוג היפרגליקמיה כרונית.שליטה יעילה גלוקוז נותרה אבן הפינה של מניעת סיבוכים מיקרו-דלקתיים - כמו retinopathy, nephropathy, ונוירופתיה - ואירועי מאקרו- כמו בדיקת גלוקוז בדם במנועי לחץ דם נמוך, כמו שבץ, שני סוכנים חדשים של הגוף, 000, כמו שבץ, 000, 000, 000, 000, 000, 000 תרופות לחץ דם, כמו גם כן, 000 רחב יותר ויותר, 000 תרופות, 000 רחב יותר, 000 תרופות מרשם, 000 תרופות מרשם, 000 תרופות לחץ דם גבוה יותר, 000, 000, 000).

מה הם DPP-4 Inhibitors?

מעכבי DPP-4 הם סוג של סוכנים hypoglycemic אוראלי שאושר לשימוש בסוג 2 סוכרת.הסוכן הראשון, sitagliptin, קיבל אישור FDA בשנת 2006, ואחריו saxagliptin, linagliptin, ו anlogliptin.כל ארבעת המשתתפים באותו מנגנון בסיסי: מעכבים את התרופה dipeptidyl peptidyl peptidase-4, אשר אחראי במהירות כדי degrading הורמונים נוגדים Active Genecactide (Geptogenic) ו-Geptogenic-Geptide).

איך DPP-4 Inhibitors עובדים?

מערכת הבריאות והמחלה

לאחר ארוחה, הורמונים המעיים הקטנים משחררים הורמונים אינפיניטין, בעיקר GLP-1 ו- GIP, בתגובה להפחתה תזונתית של ג'ואנטים (GLP-1) וההורמונים האלה מגבירים את פרשת האינסולין מ- GLP באופן עצמאי – כלומר הם רק מעוררים שחרור אינסולין במהירות כאשר גלוקוז מלוטש פחות.

מכונאי DPP-4 Inhibition

מעכבי DPP-4 נקשרים באופן רצוני לאתר הפעיל של האנזים, מונעים ממנו מלסלק הורמונים ב-cretin צנועים. כתוצאה מכך, ריכוזי GLP-1 ו-GIP מגבירים פי שניים עד שלוש לאחר הארוחה.גובה זה משפר את הפרשת האינסולין תלויה דיו גלוקוז, מדכא את שחרור הגלוקגון פעיל, ובסופו של דבר מוריד את רמות הגלוקוז לחלוטין: כאשר רמות הגלוקוז נמוכות יותר, כאשר רמות נמוכות יותר של אינסולין, הן מחוסמות, הן מעצימות, הן גבוהות יותר, הן גבוהות יותר, כאשר הן מתרחשות עם רמות גלוקוז, הן גבוהות יותר, הן גבוהות יותר, כאשר הן גבוהות יותר, הן מעצימות, הן מעצימות את רמת רמת הסוכר בדם, כאשר הן גבוהות יותר, כאשר הן גבוהות יותר, כאשר הן גבוהות יותר, הן מעצימות, הן גבוהות יותר, כאשר רמות הסוכר בדם, כאשר רמות הסוכר בדם, כאשר הן גבוהות יותר, הן גבוהות יותר, כאשר הן גבוהות יותר, כאשר רמות הסוכר בדם, כאשר רמות הסוכר בדם, כאשר הן גבוהות יותר, כאשר רמות נמוכות יותר, הן מעצימות, הן גבוהות יותר, הן מעצימות, כאשר רמות גלוקוז, הן דורשות את רמת רמת הסוכר בדם, הן דורשות, כאשר הן גבוהות יותר, כאשר הן

הבדלים מפוטבוליים בין DPP-4 Inhibitors

בעוד כל מעכבי DPP-4 חולקים את אותו המנגנון, הם שונים הרוקח, דום ושיקולים מיוחדים המשפיעים על הדבקה:

  • <חזק>Sitagliptin (Januvia) - המינון הנפוץ ביותר של Gliptin. סטנדרטי הוא 100 מ"ג פעם ביום.זה בעיקר מוקרן באופן מיידי; התאמות המינון נדרש עבור פגיעה חוזרת בינונית או חמורה (50 מ"ג עבור eGFR 30-45 mL /min, 25 מ"ג עבור eGFR <30 mL /min).
  • <חזק>Saxagliptin (Onglyza) - דוסד ב 5 מ"ג פעם ביום (או 2.5 מ"ג אם eGFR <45 mL/min) הוא מטבול על ידי CYP3A4/5; מעכבי CYP3A4 חזקים (למשל, קטקונטול) עשויים לדרוש ירידה.
  • (FLT:0) lingliptin (Tradjenta)FLT) 1:1 - סוכן עמידה עבור חולים עם מחלה כלית.זה בעיקר מסולק באמצעות מערכת ה- Enterohepatic, עם הפחתה מינימלית של כלום אין צורך בתיקון המינון לכל רמה של ליקוי בכליות.זה הופך את ⁇ ptin בחירה המועדפת על כליות כרונית (CKD) או תפקוד חוזר לא יציב 5 מ"ג.
  • (FLT:0)Alogliptin (Nesina) ved1) - דוסנד ב 25 מ"ג פעם ביום (12.5 מ"ג או 6.25 מ"ג עם ליקוי כליות) הוא נמחק באופן renally ויש לו פרופיל אינטראקציה סמים צנוע.זה זמין גם בשילובים קבועים עם metformin או pioglitazone.

כל ארבעת הסוכנים משמשים בדרך כלל מונותרפיה כאשר metformin הוא התווית או לא נסבל, או כמו תוספת טיפול כדי metformin, sulfonylureas, thiazolidinenes, מעכבי SGLT2, או אינסולין.הבחירה ביניהם צריך לשקול תפקוד כללי, תחלואה, אינטראקציות פוטנציאליות סמים, ואת פרופיל המטופל ספציפי.

יעילות קלינית של DPP-4 Inhibitors

תגית: Glycemic Outcomes

מעכבי DPP-4 מייצרים עקביים, אם כי צנועים, הפחתות ב- hemoglobin גליגליק (HbA1c) בניסויים מבוקרים פלצבו, שבאגפלטין, סקסטגטין, ולינה, ו- Alogliptin כל אחד נמוך HbA1c על ידי 0.5% ל-0.8% כאשר נעשה שימוש כמונותרפיה או בשילוב עם מטופלים עם בסיס גבוה יותר של גלוקוז / Acc-A1 מ"ג') לעומת זאת, לעומת 10 מ"ג'אטים חזקים יותר, לעומת ירידה משמעותית, לעומת ירידה משמעותית, לעומת 10 ליטרים (Lic) עם רמות גלוקוז/Licicicic פחות או ירידה משמעותית, לעומת 10.

Beta-Cell Preservation

מחקרים קליניים הראו כי מעכבי DPP-4 עשויים לשמר או אפילו להגדיל את מסת תאי בטא.עם זאת, ניסויים קליניים לא אישרו אפקט ניתוח מחלה עמיד היקף.ב Sitagliptin בחולים עם סוג 2 סוכרת וניסוי לב (TECOS), תת-סודי לא מצא שינוי משמעותי בתפקוד בטא-תאים מעבר למה שצפוי שיפור משליטה גליקולארית.

יתרונות מעבר ל-Golcose control

סיכון נמוך של Hypoglycemia

מכיוון שהמנגנון תלוי בגלוקוז, מעכבי DPP-4 יש סיכון נמוך מאוד של hypoglycemia כאשר משתמשים לבד או עם סוכנים שאינם עצמם גורמים hypoglycemia (למשל, metformin, thiazolidinediones, SGLT2 מעכבים), תכונה זו היא בעלת ערך במיוחד עבור מבוגרים, עם היסטוריה של hypoglycemia חמורה, עם דפוסים לא סדירים של אכילה, או hypogemia, כאשר לעתים קרובות.

משקל נייטרליות

בניגוד ל-Sulfonylureas והאינסולין, אשר מקדם עלייה במשקל, מעכבי DPP-4 הם נייטרליים במשקל. חלק מהחולים חווים ירידה במשקל קטן (בדרך כלל 0.5-1 ק"ג), אבל זו אינה עקבית ולא סיבה עיקרית להדבקה.הניטרליות המשקל היא יתרון עבור חולים הסובלים מעודף משקל או עודף משקל או דאגה לגבי עלייה במשקל נוספת מתרופות סוכרת.

בטיחות קרדיווסקולרית

ניסויים גדולים של תוצאות לב וכלי דם אישרו במידה רבה את הבטיחות הלב וכלי הדם של מעכבי DPP-4.

  • (FLT:0)TECOSIRLT:1 (Stagliptin) - Non-inferior לאירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE; מוות לב וכלי דם, MI לא שומן, שבץ לא קטלני).
  • (FLT:0)SAVOR-TIMI 53FLT:1 (saxagliptin) - Non-inferior עבור MACE, אבל עלייה יחסית 27% אשפוז עבור כשל לב, זה הוביל אזהרה FDA עבור saxagliptin בחולים עם כישלונ לב preexisting או פגיעה חוזרת.
  • (ב) (הופנה מהדף ⁇ ) ⁇ (לא-מעדיף עבור מייב בחולי לאחר תסמונת כלילית חריפה.
  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

בסך הכל, sitagliptin, alogliptin ו linagliptin נחשבים בטוחים מנקודת מבט קרדיווסקולרית, בעוד ש-Sxagliptin נושאת זהירות מסוימת לגבי כשל לב.אף אחד מעכבי DPP-4 הראו את היתרונות הלב וכלי הדם שנראים עם מעכבי SGLT2 או GLP-1 קולטני קולטן.

פרופיל בטיחות ואפקטים שליליים

אירועים משותפים

מעכבי DPP-4 נסבלים בדרך כלל.אפקטים המדווחים ביותר כוללים דלקת בדרכי הנשימה העליונות, כאבי ראש, ותסמינים קלים של גסטרון מעיים כגון בחילה או שלשולים.אירועים אלה הם בדרך כלל קלים ועצמיים, לעתים רחוקות שמובילים להפסקת.

אירועים חמורים אך נדירים

  • (FLT:0)PancreatitisFLT 1 - דו"חות פוסט-שיווק ומקרה העלו בתחילה חששות לגבי pancreatitis חריפה.עם זאת, meta-analyses של ניסויים אקראיים ומחקרים תצפיתיים גדולים לא אישרו עלייה משמעותית סטטיסטית בסיכון.
  • (FLT:0)Severe ArthralgiaFLT:1) בשנת 2015, ה- FDA פרסם אזהרה על כאב משותף חמור ומתפורר הקשור מעכבי DPP-4, אשר יכולים לפתח שבועות עד שנים לאחר תחילת התרופה.הכאב בדרך כלל פותר בתוך שבועות של עצירת התרופה.המנגנון אינו ידוע.
  • (FLT:0) כישלון (עם saxagliptin) אנדרט (בקיצור: ⁇ ) , saxagliptin יש סיכון גבוה של אשפוז עבור כשל לב.מרפאות צריכות להימנע מסקסקלטין בחולים עם היסטוריה של כשל לב, חוסר תפקוד או CKD שמאל.
  • (FLT:0)Bullous PemphigoidFreaLT:1) - תגובות עור נדירות, חמורות ביציקה דווחו.המצב דורש בדרך כלל הפסקת מעכבי DPP-4 וניהול דרמטי.
  • (FLT:0) תגובות רגישות למניעה 1 (אנ'דמא, אורתיקנות, ודלקת עורי exfoliative דווח אך הן נדירות.

כל מעכבי DPP-4 דורשים התאמה חוזרת מתאימה למי שמסולק באופן מיידי. Linagliptin הוא יוצא דופן, ללא צורך בתיקון. ניטור תקופתי עבור אירועים שליליים אלה הוא rudent, אם כי שום ניטור מעבדה ספציפי הוא חובה.

שימוש באוכלוסיות מיוחדות

מטופלים מבוגרים

מבוגרים עם סוכרת מסוג 2 נמצאים בסיכון מוגבר להיפוגליקמיה, נופל, פוליפרטיות ופגיעה קוגניטיבית.דPP-4 מעכבים נחשבים אופציה מתאימה בשל הסיכון ההיפוגליקמיה הנמוכה שלהם, פעם אחת, וחוסר אינטראקציות סמים גדולות (מלבד שיתוק חבלה עם מעכבי CYP3A4ors). עצמאותה של ליגפלטין היא יתרון מיוחד בחולי קרב, אשר עלולים להיות תחת תפקוד חוזר.

מחלת צ'רוני

מעכבי DPP-4 יכולים לשמש ב-CKD, אבל בחירה עניינים. Linagliptin דורש לא התאמות המינון בכל eGFR ולכן הוא ה- gliptin המועדפת עבור חולים עם שלב 3-5 CKD או מחלה חוזרת של שלב. Sitagliptin, saxagliptin, ו alogliptin דורש הפחתה של מינון בהתבסס על eGFR ולא צריך לשמש על דיאליזה ללא התאמות זהירות.

המונחים: hepatic Impairment

Sitagliptin, saxagliptin, alogliptin, ו linagliptin לא נחקרו נרחב בפגיעה hepatic חמורה. התווית בדרך כלל זהירות נגד השימוש בחולים עם מחלת כבד חמורה.

מטופלים בסיכון גבוה ל Hypoglycemia

מעכבי DPP-4 הם בחירה מצוינת עבור חולים שחווים פרקים hypoglycemic על sulfonylureas או אינסולין, אלה עם לוחות זמנים של ארוחות לא יציבות, או אלה עם היסטוריה של פגיעה קוגניטיבית.התווית הנמוכה שלהם עבור hypoglycemia עושה אותם אלטרנטיבה בטוחה יותר במצבים כאלה.

השוואת DPP-4 Inhibitors לתרופה סוכרתית אחרת

DPP-4 Inhibitors vs. Metformin

Metformin נשאר הסוכן הראשון מסוגו סוכרת סוג 2 בשל הפחתת הגלוקוז החזק שלה, ניטרליות משקל או ירידה במשקל קלה, הטבות לב וכלי דם, ושיא בטיחות ארוך. DPP-4 מעכבים פחות חזקים בהפחתת HbA1c (0.5-0.8% לעומת 1–2% עבור metformin) ולא הראו הטבות לב וכלי דם.

DPP-4 Inhibitors vs. Sulfonylureas

Sulfonylureas הם זולים ויעילים, הורדת HbA1c על ידי 1–2%. עם זאת, הם נושאים סיכון משמעותי של hypoglycemia (במיוחד בחולים מבוגרים) וגורמים עלייה במשקל של 2-5 ק"ג DPP-4 מעכבים מציעים הרבה פחות hypoglycemia סיכון ו נייטרליות, מה שהופך אותם מועדפים לחולים שבהם גורמים אלה הם כפולים.

DPP-4 Inhibitors vs. SGLT2 Inhibitors

מעכבי SGLT2 (למשל, empagliflozin, dapagliflozin, Canagliflozin) הראו הטבות לב וכלי דם חזקים, כולל הפחתות בבית החולים למניעת תקלות לב, התקדמות של CKD, ו - בחלק מהניסויים - MACE. הם גם מקדמים ירידה במשקל צנועה והפחתה בלחץ הדם שלהם הוא דומה או מעט גבוה יותר ל DPP-4 תופעות לוואי הם בדרך כלל מעכבים את רמות לחץ דם (D2) עם ירידה).

DPP-4 Inhibitors vs. GLP-1 ,Receptor Agonists

אגוניסטים קולטנים GLP-1 (למשל, liraglutide, Smaglutide, dulaglutide) הם בלתי ניתנים להזרקת HbA1c הפחתה (1–2%), ירידה במשקל משמעותית (3-8 ק"ג), ויתרונות קרדיווסקולריים מוכחים (liraglutide, Smaglutide, מעכבי RAPP-4 הם אוראליים, נוח יותר, ויש להם מינימום ירידה של HIV, אך הם פחות או לא צריכים פחות טיפול ב-DLP.

מי צריך לקחת בחשבון DPP-4 Inhibitor?

מעכבי DPP-4 הם תכליתיים אך לא מתאימים לכל מטופל.האוכלוסיות החולה הבאות עשויות להועיל במיוחד:

  • אנשים שאינם יכולים לסבול metformin עקב תופעות לוואי של גסטרון או קידוד כללי.
  • חולים מבוגרים עם סיכון גבוה של hypoglycemia או פוליפארמה.
  • חולים עם מחלת כליות כרונית (preference for linagliptin).
  • אלה שכבר על metformin אבל צריך סוכן שני פשוט, משוחרר היטב ללא סיכון hypoglycemia נוסף.
  • חולים שמסרבים או אינם יכולים לקחת תרופות מזרקות (GLP-1 RAs, אינסולין) וזקוקים להורדת גלוקוז נוספת.
  • אנשים עם היסטוריה של אירועים hypoglycemic על sulfonylureas או אינסולין.

לעומת זאת, מעכבי DPP-4 אינם הבחירה הראשונה עבור חולים הדורשים הפחתה משמעותית של HbA1c (>1.5%), אשר הקימו מחלות לב וכלי דם או רסנאליות, שבו מעכבי SGLT2 או GLP-1 RAs הוכיחו יתרונות, או שיש להם צורך חמור בהשמנה הנדרשת ירידה במשקל.

עלויות ושיקולי גישה

מעכבי DPP-4 הם בדרך כלל יקרים יותר מ-Sulfonylureas ו metformin, אבל רבים זמינים כיום כמו גנרית. Sitagliptin הפך זמין בצורת גנרית ב 2023, צמצום משמעותי בעלויות. Linagliptin, saxagliptin, מעכבי logliptin זמינים גם כמו גנריים בשווקים רבים.

כיוונים עתידיים ומחקר מתמשך

מחקר על מעכבי DPP-4 ממשיך: אזורי חקירה פעילים כוללים:

  • יתרונות פוטנציאליים בקבוצות תת-קבוצות ספציפיות, כגון חולים עם מחלת כבד שומני לא אלכוהולית (NAFLD) או prediabetes.
  • שילוב טיפולים עם מעכבי SGLT2 בנוסחאות קבועות (למשל, שבאגפלטין /ertugliflozin) כדי לטפל במספר מסלולים בו זמנית.
  • השתמש בסוג 1 סוכרת כנספח לאינסולין, אם כי התוצאות היו מעורבות והשיעור אינו מאושר עבור אינדיקציה זו.
  • חקר מנגנונים לב וכלי דם, מעבר לסימנים בטיחותיים, כדי לראות אם סוכנים עשויים להציע תועלת באוכלוסיות מסוימות (למשל, linagliptin בתסמונת כלילית חריפה).

למרות שדרות אלה, התפקיד הנוכחי של מעכבי DPP-4 נשאר אופציה אמינה, בטוחה ונוחה אוראלית לחולים רבים.הם לא צפויים להחליף כיתות חדשות יותר המציעות הגנה קרדיווסקולרית או חוזרת, אבל הם ימשיכו להיות כלי יקר ערך בדלקת הסוכרת.

מסקנה

(DPP-4 מעכבים הם מעמד מבוסס היטב, בטוח ונוח של תרופות אוראליות לניהול סוכרת מסוג 2.PP על ידי שיפור מערכת Incretin incretin המותקנת, הם משפרים את השליטה גליקולמיה עם סיכון נמוך של hypoglycemia, נייטרליות משקל, ו-Reassuring coln בטיחות טיפול תרופתי עבור רוב הסוכנים.