Table of Contents

הקדמה: הקשר בין דלקת ומחלה קידיינית דיבקית

סוכרת משפיעה על יותר מ-500 מיליון אנשים ברחבי העולם, ואת הסיבוכים שלה בחשבון עבור נטל משמעותי שלתחלואה ותמותה. בקרב הסיבוכים המופחדים ביותר היא מחלת כליות סוכרתית (DKD), אשר לעתים קרובות מתקדמת בשקט לפני הגשמת חלבון, סימן ההיכר של נזק לכליות מוקדם (גם) אך המיקוד העיקרי בניהול DKD היה שליטה גליקולית וצמצום הדם, במיוחד עם סימנים דלקתיים מוגברת של מערכת החיסון (Ricolsy) של לחץ דם, אך לא רק כדי לפתח כעת, אלא גם את רמות לחץ דם, אלא גם את רמות נוגדות טיפוליות (דלקת חיסוניות) של מערכת דלקת ריאות (Ricological נמוכות של מערכת החיסון).

חלבונים: Defining the Problem and its Clinical Significance

חלבונים מתייחסים לנוכחות הלא רגילה של חלבונים - אלבוםן מראש - בשתן. בתנאים רגילים, מחסום סינון גלומררי, המורכב מ-endothlium, ה-gloular-inth מרתף מרתף מרומה (תחת תנאים רגילים, ותהליכי רגל אדפטומטיים (Fronicial ruptronic) אשר בסופו של דבר מגבילים את המעבר של מקרומולקולטים סוכרת, היפרגלימיה יוזמים 24 אלבומים מטבוליים ו-מדומים, אשר הם אלה, אשר הם אלה של 30 שעות של התעמלות, אשר הם אלה, אשר הם אלה, אשר בסופו של תהליך הפרעה של תהליך הפרעה של תהליך הפרעה של תהליך הפרעה מיקרו-מפלקסוליאניתולידיים (Ricial של 30 יום- 300 יום-מפלקסוליאנית-מפלקסיביים) עם מפונקמינלין (Ricial הפרעה, כלומר, כולל הפרעה, 000 של הפרעות של הפרעות של הפרעות של הפרעות של הפרעות של הפרעות של הפרעות של הפרעות של הפרעות דלקת קרוגניבה (Ricial של גולגולתיות ו-מדומים) לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, כולל הפרעה, כולל הפרעה, 000 של הפרעות של הפרעות דלקת קרוגניבה (Ric

חלבונים מסומנים אינם רק סימן; זה עצמו nephrotoxic. חלבונים מסומנים גורמים דלקת אירובית, פיברוזיס, ופציעה גלומררית נוספת, יצירת מחזור מרושע.לכן, מניעת או הפיכה חלבון היא מטרה מרכזית בניהול מחלת כליות סוכרתית. בעוד התערבות מסורתית איטית התקדמות, הם לעתים רחוקות לעצור את זה, תוך כדי תיקון הצורך להבנה עמוקה יותר של מנגנונים בסיסיים - וקודם דלקת, לפני הכליות.

המיליאו הבוגדני בסוכרת: מדוע הקטינים הם Vulnerable

סוכרת מאופיינת על ידי מצב של דלקת כרונית, נמוך כיתה.זה מונע על ידי מספר גורמים קשורים:

  • (FLT:0) Hyperglycemia:FLT:1 מעלות גלוקוז גבוהות לקדם ישירות את הייצור של מינים חמצן תגובתיים (ROS) ומוצרים מתקדמים של גילוק (גילים) הקשורים לקולטן שלהם (RAGE) על תאים חיסוניים ותאים קידודיים , הפעלת אותות דלקתיים כגון NF-B.
  • (FLT:0) ליפוקסימיות: 1FLT:1; חומצות שומן חינם ודיספליפילמיה לתרום להתנגדות לאינסולין ולהפעיל קדמיות דלקתיות באמצעות קולטנים דמויי לב (TLRs).
  • (FLT:0) Adipokines: FLT:1; 1 עדי נניח רקמת השמנת יתר בסודות השמנת יתר Pro-inflammatory Cytokines כמו פרוצדורת גידול (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), ו- leptin, בעוד רמות אנטי-ponectin יורדות.
  • (FLT:0) ציר הבטן-קיידי:FreaLT:1 דיסביוזה בסוכרת מגבירה את חדירות המעי ואת המעבר של אנדווקסינים חיידקיים (lipopolysaccharides), אשר מעורר דלקת מערכתית.

הכליות הן רגישות במיוחד למיליאו הדלקתי הזה בגלל זרימת הדם הגבוהה שלהן, קפסולות מחוסמות, ואת נוכחותם של תאים חיסוניים תושב כגון מקרופילים ותאים דנדריים. יתר על כן, תאים צ'קוזיים יכולים לפעול כמו תאים אנטי-גנטיים מתחת ללחץ, הגדלת דלקת מקומית.

נתיבים תאיים ומולקולאריים: כיצד דלקת מפרקים ישירות את מסנן המסנן

Endothelial Dysfunction ו Glomerular Permeability

האנדוטיום הגלובארי הוא קו ההגנה הראשון נגד הדליפה של חלבון.בסוכרת, ציטוקינים דלקתיים כגון TNF-α ו- IL-1β משבשים את גליקוקלי של הרחם הסופאלי - שכבה עשירה פחמימות שבדרך כלל דוחת חלבונים של פלסמה.

פציעות פודציטים ודהדול

פודציטים הם תאים אפיתליים מיוחדים מאוד כי עוטפים סביב קפסולות גלומרריות וליצור את המחסום הסופי לאובדן חלבון. תהליכי הרגל שלהם מחוברים על ידי סליטה diaphragms, הכוללים חלבונים כגון nephrin ו podocin. Inflammatory Diabetess, במיוחד להפוך את גורם הצמיחה של ⁇ ) ו TNF-α, מטה למטה חלבונים אלה stramicodgic מייצרת גם חלבונים.

הרחבת תאים מאנגאליים ומטריקס Accumulation

תאים מאנגאליים מספקים תמיכה מבנית של הגומורים ושטח משטח סינון מודולים.תחת השפעת גלוקוז גבוה, AGEs, וציטוקינים דלקתיים, תאים mesangial proliferate ו-Firee עודף רכיבי ממטר סלולרי כגון התנגשות IV ו- fibronectin זה התרחבות קצבת התקפית capillary lumens ו- filstophrecerecagances-1, יותר לתאים מקרוציטראטיים (מדומים) יותר לדלקתיים מופעלים מקרו-Fanaptrag עצמם.

« « « אינפלציה ורומוזיס

חלבונים ממוננים - אפילו ברמות מיקרו-ליבריות - הם reabsorbed על ידי תאים פרוקסימאלים צ'קוזי באמצעות קולטני מגהלין ו-cubilin. תהליך זה גורם אותות intracelling שמוביל לשחרור של תאים פרו דלקתיים ופרו-פרנציאליים מדגישים את הגורמים הטמונים של דלקת מפרקים ודלקת ריאות מלאה, מאשר TGF-β-β-β, מחבר רקמת צמיחה (CTGF), ואוסטאוסטטין.

מפתחי Inflammatory Mediators מגבירים את החלבון

מולקולות רבות היו מעורבים פתוגנזה דלקתית של חלבון סוכרתי.הבנת אותם ממתווכים מסייע לזהות מטרות טיפוליות.

  • (FLT:0)TNF-α:FLT:1 cytokine זה הוא גבוה בכליות סוכרתית וגורם עמידות לאינסולין, מתח חמצון, ו apoptosis podocyte. TNF-α גם מעורר ייצור chemokine, מגביר את החדירה של לוקציטו.
  • (FLT:0IL-6:03:03) מעבר לתפקידו בתגובות חד-phase, IL-6 מקדם התפשטות תאי עצב ו fibrosis. Serum IL-6 רמות תואמים עם התקדמות מיקרו-אלבום בסוכרת מסוג 2.
  • (FLT:0) Interleukin-1β (IL-1β): ההרחבה 1 שוחרר על ידי מאקרופילים מופעלים תאים שלמים, IL-1β מפעיל את NLRP3 inflammasome ומניע שחרור ציטוטוקסין נוסף, להנציח דלקת.
  • (FLT:0)MCP-1 (CCL2): ההרחבה 1 (Elevated in Diabetes and כליות רקמת, MCP-1 גייסה ומפעילה מאקרופילים, אשר בתורם משחררים יותר TNF-α ו- IL-1β.
  • (FLT:0)TGF-β:FLT:1 The Master Pro-fibrotic factor in DKD, TGF-β גורם מעבר אפיתל-mesenchymal, deposition ממטריקס ופציעות פולידוציטים.
  • (FLT:0Chemokine (C-C מוטיב) ligand 5 (RANTES) ו- fractalkine: FLT:1 אלה chemokines להקל על תאי T ומאקרופיאג'ינג לכליות.
  • (ב) ,0) מולקולות של נטיות (ICAM-1, VCAM-103): FLT:1 Upregulated על תאים נוסטליים, הם מקדמים דבקות לוקציטים ועברה לתוך התווך ההדדי.

כל אחד מהמתווך הללו מייצג יעד סמים פוטנציאלי, וכמה נוגדנים מונוקלאליים ו מעכבים קטנים-מולקוליים נחקרים בניסויים קליניים למחלת כליות סוכרתית.

תובנות קליניות: דלקת כחיזוי של חלבונים ורנאל דקון

מחקרים תצפיתיים קשורים באופן עקבי להפצת סמנים דלקתיים עם התפתחות של חלבון אלומיניום.לדוגמה, חלבון גבוה רגישות C-reactive (hs-CRP), סמן לא ספציפי של דלקת, קשורה באופן עצמאי עם micro Albuminuria מקרי בשני סוכרת מסוג 1 וסוג 2. בדומה, IL-6 ו-TNF-α מנבא ירידה מהירה יותר בערכת filular filationrtotraeation (Gateation disease) ו-Retrae-Retrae-Perfectation disease (Rate-Perfect).

במחקר גדול Fenofibrate Intervention ו- IL-6 ירד במחקר סוכרת (FIELD), רמות הבסיס של סממנים ביולוגיים דלקתיים כגון fibrinogen ו- IL-6 חזו את הפיתוח מאוחר יותר של אלבינווריה. Urinary MCP-1 ומולקולה פגיעה בכליות-1 (KIM-1) הראו הבטחה כסמן ביולוגי מוקדם של דלקת לפני מאקרו-ליבריה מופיעה תובנות אלה, כי לא רק תוצאה של דלקת חלבון.

גישות טיפוליות נוכחיות ואפקטים אנטי דלקתיים

מספר טיפולים סוכרתיים מבוססים מפעילים פעולות אנטי דלקתיות שעשויות לתרום ליתרונות ההגנתיים שלהם מעבר להורדת הגלוקוז.

RAAS Bloade

מעכבי אנרג'וטן (ACEis) ו-Agiotensin קולטנים בלוקים (ARB) להפחית את החלבוןuria והתקדמות DKD איטית. Beyond Hemodynamic אפקטים, תרופות אלה מדכאות מסלולים דלקתיים על ידי צמצום ייצור Angiotensin II- המושרה ROS, NF-lawB הפעלה, וביטוי של מולקולות של מתחנן וצ'מקוקינים.

SGLT2 Inhibitors

Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) מעכבים, כגון empagliflozin ו dapagliflozin, מהפכת DKD. הם להפחית לחץ תוך-גלובארי ואלבינואוריה, אבל ראיות מתעוררות כדי לכוון את ההשפעות נגד דלקת מפרקים עצמאית. SGLT2 מעכבים להפחית את הלחץ החמצן, לדכא NLRP3 ב-fmame, ו-Flamia מופחתת, לעומת תופעות CRa-6.

GLP-1 מקבל את ה-Agonists

ג'ובגון-כמו peptide-1 (GLP-1) קולטני קולטנים כמו Liraglutide ו-Smaglutide הוכיחו יתרונות פנימיים, כולל צמצום באלונייה החדשה. סוכנים אלה להפחית את הדלקת על ידי עיכוב NF-BreakB אותינג, ירידה בביטוי של מולקולות של דבקות, וקידום פרופיל אדפטודוקנין חיובי.

דיסלקציה (Non-Steroidal MR Antagonist)

Finere ⁇ , מינרלגוריקאי קולטן מינרלוגרטי, מכוון ישירות דלקת ופיברוזיס.FIDELIO-DKD ו-FIGARO-DKD ניסויים הראו כי דיסלקציה דקר מפחית חלבון ועיכובים ירידה ב- eGFR, עם אפקטים המיוחסים לדיכוי של תעתיק גנים פרו דלקתיים ופרו-סמליים בכליות.

תרופות אנטי דלקתיות בפיתוח

טיפולים ממוקדים נכנסים לצנרת: bardoxolone methyl (an Nrf2 Activator) הראו הבטחה בצמצום אלבומין אך העלו חששות בטיחות לב וכלי דם. Pentoxifylline, מעכב זרפופוחיות עם נוגדנים נגד TNF, מופחתת ILuria במספר ניסויים קטנים. aשלב 2 של MCP-1400B-140B הוכחוגן דלקתי) ו-β-β-β-β-ibccanrecti) הוכחוריד (מעכבות נגד נוגדנים.

עבור סקירה מקיפה, הקרן הלאומית של קידלין 1 מספקת משאבים חינוכיים על טיפולים נוכחיים ומתעוררים למחלות כליות סוכרתית.

תאוריות בסגנון החיים: הקרן לניהול אנטי דלקתי

בעוד רוקחותרפיה היא חיונית, שינוי באורח החיים משפיע באופן עוצמתי על המצב הדלקתי ויכול להפחית משמעותית את הסיכון לחלבון.

דיאטת דיאטת דיאטת

תזונה עשירה במזונות מלאים - גדלים, פירות, קטניות, אגוזים ודגים שומניים - מעכבים נוגדי חמצון ופוליפנולים כי quench ROS ומודולציה אותות דלקתיים. הדיאטה הים תיכונית ואת DASH (גישות דיטריות לעצור היפרטן) דיאטה קשורה עם רמות נמוכות יותר של סמנים דלקתיים דלקתיים ולהפחית את האלבום של חומרים מזינים מסוימים עשוי לכלול חומצה פולינומית (חומצה פולינומית) אבל חומצה פולית שומן אפילטית 3Dol) אשר מגבירה) חומצה פולינומית (חומצה דלקתית) חומצה פולינומית (חומצה דלקתית) חומצה פולינומית) וחומצה דלקתית) אשר עשויה להגביר את רמות שומן נזלת שומן נזלת שומן נזלת שומן נזלת שומן שלילי שומן שלילי שומן שלילי שומן שלילי (חומצה דלקתית) וחומצה דלקתית) נזלת) ריאה (חומצה דלקתית) ריאה שומן שלילי (חומצה דלקתית) ריאה שומן שלילי שומן שלילי שומן שלילי שומן שלילי שומן שלילי שומן שלילי שומן שלילי שומן שלילי שומן שלילי שומן שלילי שומן שלילי חומצה דלקתית) אבל חומצה דלקתית) היו קשורה עם חומצה דלקתית) היו קשורה עם חומצה דלקת חריפה (חומצה דלקתית) ריאה שומן שלילי שומן שלילי שומן שלילי שומן שלילי שומן ריאה ריאה

פעילות גופנית

אימון אירובי והתנגדות סדיר מפחית דלקת מערכתית על ידי הורדת האדיפוטנטיות מולקולית, שיפור הרגישות לאינסולין, ולהגדיל את שחרורם של מיקוקינים אנטי דלקתיים כגון IL-10 ו- Irisin. אפילו מתון-intensity הליכה במשך 150 דקות בשבוע הוכח להפחית את רמות CRP.

ירידה במשקל

Obesity היא מצב של pro-inflammatory, עם אדמפוציטים חשאיים TNF-α, IL-6, ו- leptin. ירידה במשקל של 5 עד 10% בחולים עם סוכרת מסוג 2 קשורה עם פחתות משמעותיות בפרשת אלבלין השתן ושיפור בניתוח eGFR, אשר מעורר ירידה במשקל דרמטי ודחייה של סוכרת במקרים רבים, מוביל לסימן מהיר של חלבון דלקתי ופתרון דלקתי.

עישון Cessation ואלכוהול

עשן סיגריות מכיל אלפי חומרים חמצון ופרו דלקתיים אשר פוגעים ישירות את ההמולה של הרחם ואת להאיץ את הערפיליות. מחקרים מראים באופן עקבי כי הפסקת עישון מאטה את התקדמות DKD. צריכת אלכוהול מתונה (משקה אחד ליום עבור נשים, שניים לגברים) נקשר עם רמות CRP נמוכות יותר, אבל צריכת כבדה היא מזיקה בבירור.

שינה וניהול מתח

איכות השינה ירודה ומתח פסיכולוגי כרוני מעלה את קורטיזול ואת ציטוקינים דלקתיים.כתובת נשימה בשינה ושילוב טכניקות ירידה בלחץ כגון תשומת לב, יוגה, או טיפול התנהגותי קוגניטיבי יכול לשפר את השליטה גליקולמי ודלקת נמוכה יותר.

מעקב אחר דלקת בפרקטיקה קלינית

מדידת Routine של סמנים דלקתיים סרום עדיין לא סטנדרטי עבור ניהול DKD, אבל בדיקות מסוימות יכול לספק תובנה. HS-CRP הוא נגיש ופרוגנוסטי: רמות > 3 מ"ג / L מצביעים על סיכון לב וכלי דם גבוה ופנימיות. עם זאת, hs-CRP חסר ספציפיות לדלקת חוזרת.

המלצות מעשיות כוללות בדיקות שנתיות עבור מיקרו-אלבוםinuria בכל המבוגרים עם סוכרת, עם תחילת אורח חיים אנטי דלקתי והתערבות תרופתית על זיהוי.מטופלים עם סמנים דלקתיים גבוהים למרות טיפול סטנדרטי עשוי להפיק תועלת הפניה לפסיכולוג ושיקול ניסויים קליניים עבור סוכנים אנטי דלקתיים חדשים.

תובנות מתפתחות: הדואליות של תאי החיסון במחלת קידמי סוכרת

לא כל דלקת מזיקה.מחקר עדכני באמצעות RNA יחיד RNA quencing גילה כי הכליה שומרת מערכת אקולוגית חיסונית מורכבת. בתחילת DKD, מקרופילים מציגים מגן M2-כמו פנוטיפ, שחרור cytokines anti-inflammatory אשר מקדם תיקון.עם זאת, כמו התקדמות המחלה, אוכלוסיית המאקרו-phage עוברים לכיוון סוג של דלקת מפרקים / mILR.2.

תאי T גם ממלאים תפקיד כפול: תאי T רגולטוריים (Tregs) מדכאים דלקת ומגנים מפני חלבון, בעוד שתאים T (Th1 ו-Th17) מחמירים את הפגיעה.אסטרטגיות להרחיב את טרגים באמצעות IL-2 נמוך או העברה מאומץ הם בשלב מוקדם של התפתחות קלינית.מושגים אלה מדגישים כי המטרה אינה לחסל דלקת אלא לשחזר לחלוטין את ה-Homeostasis.

מסקנה: חדירה לפרשת הקלינית

הראיות המקשרות דלקת לחלבון סוכרת היא חזקה ומכוונת באופן מכני. hyperglycemia Chronic וסטרס מטבולי ליצור סביבה דלקתית עצמית המזיקה מחסום סינון glochanical, מפעילה מסלולים פרוטבריים, ומזרזת את יעילות המערכת החיסונית שלהם, מעכבת את יעילותה של מערכת העצבים המסורתית - חסימת חומרים גמישה - חסימת SGLT2ors, GLP-1, קולטנית טיפול תרופתית, מעכבת את יעילותם, ומעכבת את יעילותה של מחלות דלקתיות.

עבור רופאים, גישה מקיפה דורשת לא רק ניטור מדדים מסורתיים כמו HbA1c ולחץ דם, אלא גם להעריך מצב דלקתי באמצעות hs-CRP ו / או סמנים ביולוגיים אוריניים כאשר צוין. התערבות מוקדמת ואגרסיבית כדי להפחית את הדלקת - לפני תחילת של מאקרו-בסטוליה - מקטין את הסיכוי הטוב ביותר לשמר תפקוד הכליות.

עבור חולים, הבנה כי דלקת היא גם סיבה וגם תוצאה של חלבון, מעצימה אותם לאמץ התנהגויות נגד דלקתיות לדבוק בטיפולים שנקבעו. [+] מחקר עתידי ימשיך לחדד את ההבנה שלנו של מנגנונים מאומתים חיסונית ולספק טיפולים ממוקדים שיכולים לשנות את ההיסטוריה הטבעית של מחלת כליות סוכרתית.

לקריאה נוספת, המכון הלאומי לבריאות (NIH) סקירה כללית 1 על דלקת וערפילית סוכרת מספק סקירה נרחבת, ו-FLT:2 American Diabetes Association EvolutionFLT 3: 3 מציע הדרכה ממוקדת המטופל על מניעת וניהול סיבוכים הכליות.

נקודות מפתח

  • חלבונים בסוכרת משקפים נזק דלקתי למחסום סינון הגלובארי.
  • היפרגליקמיה, AGEs, ליפוקסיות, ו Adipokines לנהוג מצב דלקתי כרוני נמוך כיתה.
  • מתווכים דלקתיים כולל TNF-α, IL-6, MCP-1 ו-TGF-β להגדיל באופן ישיר את ההכנות הגלובאריות ולקדם את fibrosis.
  • טיפולים נוכחיים (RAAS חוסמי, מעכבי SGLT2, GLP-1 agonists, ⁇ re ⁇ ) יש השפעות אנטי דלקתיות שתורמים להגנה מחדש.
  • שינויים בסגנון החיים - דיאטה, פעילות גופנית, ירידה במשקל, הפסקת עישון - הם יסוד לצמצום דלקת.
  • תרופות נוגדות דלקתיות חדשניות המכוונות לציטוקינים ספציפיים או לקיטוב תאי החיסון מבטיחות לטיפול עתידי.
  • מעקב אחר hs-CRP ו-urinary biomarkers עשוי לשפר את הסטרציה של הסיכון ולהדריך התערבות מוקדמת.