הקדמה: גבול חדש בטיפול בסוכרת

חידוש תא Beta התפתח כאחד מהדרכים המבטיחות ביותר ברפואה להשתלת, במיוחד עבור אנשים החיים עם סוכרת.היכולת לשחזר את תאי האינסולין העצמי יכול לשנות את חייהם של מיליונים שתלויים בזריקות יומיומיות או בטיפול במשאבה. בעוד שהשתלות רחבות ידיים ונוטלת השתלות נעשות במשך עשרות שנים, ההצלחה לטווח הארוך שלהם מוגבלת על ידי מחסור של רקמות התורמות, חיסוניות, ואובדן הדרגתי של תאים אלה מופעלים יותר.

במאמר זה, אנו חוקרים את הביולוגיה של תאי בטא, מדוע דור מחדש משנה, מצב ההשתלה הנוכחי, המכשולים שנשארים, ואת האסטרטגיות החדשניות שפותחו כדי לקדם את התחדשות תאי בטא הן בתוך הגרפה והן בתוך הגוף של הנמען.

מה הם תאי Beta ומדוע הם חשובים?

תאי Beta הם תאים אנדוקריניים מיוחדים שנמצאו באבני של Langerhans, אשכולות זעירים מפוזרים לאורך הלבלבקריה. בבוגר בריא, הלבלב מכיל בערך מיליון דונם, כל אחד מהם כמה מאות תאים בטא לצד, אלפא דלה, ואגמה תאים המייצרים סגסוגת גלוקוז פונקציונלית, somatostatin, הורמונים אחרים.

תאי Beta רגישים במיוחד לתנודות גלוקוז.הם מרגישים שינויים בסוכר בדם ולתאם את סודיות האינסולין בזמן אמת, לולאה משוב שאף מערכת אספקה חיצונית לא יכולה לשכפל באופן מושלם.שליטה זו היא הסיבה לשיקום תאי בטא פונקציונליים - במקום רק לספק אינסולין - שומרת על תקן הזהב לטיפול בסוכרת.

התפקיד הקריטי של התחדשות תאי Beta

בסוכרת מסוג 1 (T1D), התקפה אוטואימונית הורסת את הרוב המכריע של תאי בטא, לעתים קרובות משאירה אף אחד עד תקופת האבחנה.בסוכרת מסוג 2 (T2D), תאי בטא בתחילה לפצות על התנגדות אינסולין על ידי הגדלת פלט אינסולין, אבל עם הזמן הם הופכים לא מתפקדים ומתים, מה שמוביל למחסור אינסולין מתקדם. בשני המקרים, אובדן של מסה תא בטא הוא אירוע פתולוגי מרכזי.

חידוש של תאי בטא - בין אם מתאים קיימים, אוכלוסיות פרוגנריות, או תאי גזע - יכול לשחזר באופן תיאורטי את סודיות האינסולין הרגילה. בהקשר של השתלה, התחדשות אינה רק על יצירת תאים חדשים; היא כוללת גם את הישרדות, תפוצה, והתאמה פונקציונלית של תאים מושתלים ברגע שהם ממוקמים בגוף של המקבל. Agraft כי יכול להיות חיבת תאים משלו, בהדרגה, 000 זה צריך יותר לחץ דם גבוה יותר מאשר , בהדרגה, כי הוא צריך להיות מופחתת תאים בלחץ גבוה יותר מאשר .

ביתא התחדשות תאים ב- Native Pancreas

לפני שוקל השתלה, זה עוזר להבין כיצד תאי בטא regenerate באופן טבעי.באנשים בריאים, תאי בטא יש יכולת מוגבלת לשכפל - 0.5% של תאי בטא מחולקים בכל עת נתון. במהלך ההריון, גלי הורמון גדילה, ולאחר ניתוח phencreatectomy חלקי, שיעור זה יכול להגדיל כמה.

כדי להשתלה להיות יותר מתיקון זמני, עלינו לרתום את המנגנונים הטבעיים הללו – או למהנדסים מעולים – בסביבה של ה-graft.

מצב זה של Beta Cell Transplantation

Transplantation ofתור islets (islet allotransplantation) התפתח באופן משמעותי מאז ההליך המוצלח הראשון בסוף שנות ה-80.פרוטוקול אדנטון שפורסם בשנת 2000, הראה כי שילוב של אימונו-חופשיים של קורטיקוסטרואידים יכול להשיג עצמאות אינסולין ברוב של נמענים T1D. מאז, עשרות אלפי מטופלים ברחבי העולם קיבלו הואלטים, למרות שההליך מוגבל לדלקת ריאות או לא מודע.

למרות ההצלחות הללו, תוצאות לטווח ארוך מעורבים.חמש שנים לאחר השתלה, כ-50-60 אחוזים מהמקבלים נותרו תלויים באינסולין, אך רובם עדיין דורשים אינסולין אקסוגנית.הגרלה לעיתים קרובות נכשלת משום שתאים בטא מושתלים אינם יכולים לשרוד את ההליך, לא יכולים להתחדש כראוי, או נהרסים על ידי הישנות אוטואימוניות או על ידי תרופות מדכאות אימונואידים (שיכול להיות רעילים לתאיים).

בעיית ה-Donor Shortage

מגבלה עמוקה היא המחסור של נורמה איכותית פאן-קליטה.איית בידוד מאתגרת מבחינה טכנית – רק כ-30-50% מהאיונים שרדו את תהליך הבידוד.יתר על כן, מקבל יחיד בדרך כלל דורש מסטיקה משניים או יותר פנורמה התורנית.

אתגרים ב- Beta Cell Regeneration לאחר Transplantation

כדי להפוך את השתלה תרופה בת קיימא, עלינו לטפל במכשולים המונעים תאי בטא מושתלים ליצור מחדש ולשמור על מסה פונקציונלית.

חיסון ושיקום של אוטואימוניות

המערכת החיסונית היא האיום הגדול ביותר על תא בטא מושתל.למרות דיכוי אימונומי, מטופלים רבים חווים אובדן הדרגתי של תפקוד graft עקב שילוב של דחייה תאומה (מערכת החיסון של המקבל תוקף את התאים התורם כמו זר) והתקפות אוטואימוניות חוזרות ונשנות (התהליך הספציפי שהרס את תאי הבטא של המטופל עצמו).

כישלון

לאחר איזור לתוך דלפק הפורטל, על הרדמה להיכנס לתוך parenchyma הכבד ולבסס אספקת דם חדשה (revascularization) תהליך זה אינו יעיל. בתוך השבוע הראשון, 50–70% של השתלות מתים עקב hypoxia, דלקת, וחוסר תמיכה גביעית.רק הניצולים יכולים להתרבות, אבל מיקרו-סביבהכבד אינו חדור באופן טבעי להתחדשות התא.

יכולת רגנרטיבית מוגבלת של Donor Beta Cells

אפילו בתנאים אידיאליים, תאי בטא אנושיים מבוגרים יש שיעור שכפול נמוך מאוד - הרבה יותר נמוך מאשר תאים מוטנטיים בטא.זה אומר כי גררה שמתחילה, למשל, 500 אלף שווה ערך של חתלתול (IEQs) באופן טבעי יידרדר אם זה לא יכול להחליף תאים שאבדו ל אפופטוזיס או סנינגנס.

אסטרטגיות לקידום התחדשות תאי Beta ב Transplantation

ארסנל הולך וגדל של גישות נועד להתגבר על המחסומים האלה ותאים בטא משולים - או חדשים שנוצרו - כדי לשגשג ולחדש.

Stem Cell-Derived Beta Cells

ייתכן שההתקדמות המרגשת ביותר היא השימוש בתאי גזע pluripotent (תאים גזע אמבריים או תאי גזע מלוטשים) לייצר מספר בלתי מוגבל של תאי בטא פונקציונליים במעבדה.חברות כמו Vertex תרופות יזמו ניסויים קליניים עם תאי גזע אדמירל (VX-880) שכבר הראו את היכולת לשחזר ייצור אינסולין אנדוגניים במספר חולים אלה יכול להיות מחוסנים, יתר על ידי מניעת תאים חיסוניים, או מחוסנים, הם עלולים יותר, כדי להפחית את החיסון.

ג'ין אדית כדי לשפר את הישרדות התאים ואת התפוצה

CRISPR-Cas9 וכלים אחרים של מדיטציה גנטית מאפשרים לחוקרים למהנדס תאי בטא עמידים יותר להתקפה חיסונית, hypoxia, ו apoptosis.לדוגמה, הוספת גנים המגינים מפני ציטוקינים או שמקדם אנגיוגנזה (מבנה כלי דם) יכול לשפר את קצב ההשטפה.

Immune Modulation ו- Encapsulation

כדי להגן על תאי בטא מושתלים מהרס החיסון ללא אימונוכי מערכתי, שתי אסטרטגיות עיקריות נמצאות בחקירה: מאקרו-capsulation, שבו islets שוכנו במכשיר חצי-אפשרי שמאפשר גלוקוז ואינסולין לעבור אך חוסם תאים חיסוניים, ומיקרו-encapsulation, שבו יחיד הוא מטופס באלטגן או הידרוג'ירים אחרים מראה כי ניתן לשרוד תאים כגון:

גורמי צמיחה וזיהוי נתיב משתנה

זיהוי הגורמים אשר באופן טבעי לעורר שכפול תאי בטא הוא מטרה מחקרית עיקרי. Transforming גורם צמיחה בטא (TGF-β) אותינג, למשל, פועל כמולם על התפלגות תאי בטא; חסום מסלול זה עם מולקולות קטנות יכול להגביר באופן זמני את השכפול המקומי.

שינוי של תאים שאינם בטא

אסטרטגיה נוספת רגנרטיבית היא להמיר את התאים הלא-בקטה של המטופל (תאים pha, תאים אקסוציאריניים) לתוך תאי בטא.בעכברים, ביטוי כפוי של גורמים ליתעתיקים מרכזיים כמו Pdx1, Ngn3, ו- MafA יכול להחזיר תאים אקסגורניים פונקציונליים לתוך תאים דמויי בטא.

פרספקטיבה עתידית: לקראת תרופה לסוכרת

ההתכנסות של הביולוגיה וההשתלה מחדש היא ההבטחה המדהימה של עמידה, אולי לכל החיים, תרופה לסוכרת.מספר קווי מחקר צפויים להתקדם בעשור הקרוב:

  • (FLT:0 טיפולים תאי גזע מותאמים אישית של תאים: תאי IPSC-derived Beta עשויים להימנע מדחייה חיסונית לחלוטין, חולים עם סוכרת אוטואימונית עדיין דורשים הגנה מפני החיסון המקורי, אשר עלול לתקוף תאים חדשים נגזרים.שלב תאי גזע מותאמים אישית עם עריכת חיסון חיסוני (למשל, מה שהופך את התאים "בלתי נראים" לתאי T על ידי deleting מולקולות HLA יכול לפתור את זה).
  • (FLT:0) Bioengineered pancreatic OrganoidsFLT:1: במקום להשתלת תאים בודדים, החוקרים בונים שלושה-ממדיים אוסטרואידים אשר מחקים את אדריכלות ה-Halet Native, להשלים עם סטרמה תומכת ושקע מוטבע.
  • (FLT:0) התקנים מחדש של ה-Common-loop RegenerativeFIRLT:1; מכשיר הדור הבא שלא רק מגן על תאי בטא אלא גם משחרר באופן פעיל גורמי צמיחה או מתאים את סביבתו לקידום ההתחדשות יכול להפוך את ההשתלה ממחלה חד פעמית לתוך טיפול עצמי.
  • (FLT:0)שילוב עם משטרים מדכאים חדשים של אימונופסיה (FLT):1: סמים שגורמים לסובלנות חיסונית (למשל, נוגדנים נגד-CD3, טיפולי תאי רגולציה) ללא דיכוי חיסוניים עולמי יכולים לאפשר לסביבה ה-graft להיות עילה להתחדשות. ניסויים מוקדמים המשלבים הוא השתלה עם Tregfusion הראו תוצאות מעודדות.

חשוב למזג אופטימיות עם ריאליזם.התחדשות תא Beta עדיין לא כלי קליני שגרתי.הרבה hurdles נשארים, כולל הבטחת בטיחות של תאים מעובדים גנטית (כדי למנוע סרטן), הגדלה של ייצור של תאי גזע הוא איים, והוכחה עמידות ארוכת טווח בניסויים קליניים גדולים.אך קצב הגילוי הוא מאיץ.

מסקנה

התחדשות תאי Beta היא המפתח לחשיפת מלוא הפוטנציאל של השתלה כתרופה לסוכרת.על ידי התייחסות למגבלות הבסיסיות של מחסור בתורם, דחייה חיסונית, להישרדות רעוע, גישות רגנרטיביות מציעות דרך לשיקום קבוע של ייצור אינסולין טבעי.אם באמצעות הנדסה תאי גזע, עריכת גנים, מודולציה חיסונית, או תערובת של אסטרטגיות אלה, המטרה היא ברורה: לתת לחולים בחזרה את התאים שלהם - זה יכול להגיב על פני עולם, אשר יכול להיות חשוב יותר, זה יכול להגיב, כי הוא גורם התחדשות, כי הוא מסוגל להפוך את המציאות, כי הוא התחדשות, כי הוא , כי הוא קדמה, 000, כי הוא , 000 , כי הוא , 000 , כי הוא , 000 , 000 , 000 , 000 התחדשות , 000 , 000 , 000 , 000 התחדשות , 000 , 000 התחדשות , 000 , 000 , 000 , , , 000 התחדשות , 000 , 000 , 000 â â â â â â â â â â â â â â â â â â â â â â â

(ב) לעיין בהתפתחויות האחרונות, יש לשקול את המשאבים מה-FLT:0 (המכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול וקידני (NIDDK) ⁇ FLT:1, 2JDRFIRLT 3:2JDRFLT 3: 3, וסקירות אחרונות ב-FLT:4 Nature Reviews EndocrinologyFLT:5 ו-FLT:6Cell:6 , 7.