השליטה האנדוקרינית של Appetite ו- Metabolism: Leptin ו Ghrelin ב Obesity ו- Diabetes

Obesity וסוג 2 סוכרת מייצג שניים מהאתגרים הבריאותיים הגלובליים המשמעותיים ביותר של המאה ה-21, המשפיעים על יותר מ-650 מיליון מבוגרים עם השמנת יתר ויותר מ-460 מיליון עם סוכרת ברחבי העולם, הפתפיזיולוגיה המורכבת שלהם כוללת לא רק אורח חיים וגורמים גנטיים, אלא גם רשת מתוחכמת של אותות הורמונליים המסדירים איזון אנרגיה. בין אלה, ptin ו reghlin לעמוד כמו הרגולטורים של רעב, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, שתי אסטרטגיות ריקות, ותפקוד מולקולרי, ותפקוד פנימי, ותפקודי, ותפקודי, בין אלה, בין אותם, ותפקודי, בין אותם, ותפקודומביי של הורמונים מתמטי, בין אותם, בין אותם.

Leptin: The Satiety Signal from Adipose Tissue

Leptin הוא הורמון 16-kDa eptide בעיקר סודה על ידי רקמת adipose לבנה, שהתגלה בשנת 1994 באמצעות שיבוט מיקום של הגן השמנת יתר (ob) עכברים.הזיהוי שלה מהפכה ההבנה של רגולציה אנרגיה.לטין פועל על hypothalamus, במיוחד את גרעין ה-YPOcuate, כדי לדכא ולהגביר את צריכת האנרגיה.

אצל אנשים רזים, רמות הלוטטין מתאמות ישירות עם מסת שומן הגוף, מתן אות טוניק של חנויות אנרגיה לטווח ארוך. כאשר חנויות אנרגיה מספיקות, לוקטין עולה, אות המוח כדי להפחית את צריכת המזון ולשפר את התרמוגנזה. versely, במהלך צום או ירידה במשקל, רמות לוקאין ליפול, גרימת רעב ושימור אנרגיה זה משוב שלילי חיוני עבור משקל ארוך טווח, כפי שמפגינים על ידי אנשים עמוקים ומפונקמיים עם עכברושים / מחוסנים.

עם זאת, בהקשר של השמנת יתר נפוצה, מערכת אלגנטית זו מתפרקת.מרבית האנשים השמנים מציגים את ה-FLT:0hyperleptinemiaFLT:1 - רמות ה- leptinating עם מסת השומן המוגברת שלהם.D למרות ptinated leptinated, המוח אינו מעכב להגיב כראוי, מצב ידוע בשם FLT:2leptin ResistanceFLT: 3 מנגנוני לחץ דם ptin ptin ptin ptin ptin ptin ptin ptin ⁇ i) ו-toric חסום לחץ דם מופחתת (מחץ ptin) הם ירידה בלחץ לחץ דם ptin ptin ptin ptin ptine לחץ דם ptin ptin ptin ptin ptin ptine לחץ דם ptin ptine לחץ דם ptine ירידה (מחץ 3TP) ו-toric) ירידה בלחץ לחץ דם ptin ⁇ reic ירידה בלחץ לחץ דם ⁇ ric ירידה בלחץ לחץ דם ⁇ tolin ⁇ tuxremi) ו-tortoric ירידה בלחץ לחץ דם ⁇ tolin ⁇ t

Leptin Resistance ו-Molebolic Consequences

התנגדות Leptin היא לא רק בעיה של שליטה תיאבון. Leptin גם משפיע על חילוף החומרים גלוקוז, רגישות אינסולין, ותגובות דלקתיות באמצעות פעולות מרכזיות ופריפריה.התתתת ptin מואצת תורמת לדלקת hepatic steatosis, lipotoxicity, ו- skeletal שרירים התנגדות.

ההשלכות הדלקתיות של התנגדות לוטוקין הן גם משמעותיות.לטין חולק דמיון מבני עם ציטוקינים פרו דלקתיים כגון interleukin-6 ו-Nexrcrosis factor-alpha. בהשמנת יתר, היפרליפלפטימיה מקדם מצב דלקתי נמוך כרוני על ידי הפעלת מקרופילים ו- T-cells, אשר בתור תורם להתנגדות אינסולין ו להיות חיסל דלקתיים.

מכניזם מולקולרי של Leptin Resistance

הבנת פגמים מולקולריים מדויקים בהתנגדות לוטוטין היא קריטית לפיתוח טיפולים יעילים.לטין תחבורה על פני מחסום הדם המוח מופעל על ידי מערכת תחבורה רוויה הכוללת קולטנים לוקטין על תאים endotial במוח. inשמנת יתר, מערכת התחבורה הזו הופכת רוויה ומדורגת, מגבילה את כמות של ptin להגיע ליעדים hypothalamic פעם בתוך המוח, leinptin מחייב את אותות דלקת 2J2xin).

לחץ Reticulum אנדלוסימי מייצג מנגנון חשוב נוסף.תזונה עתירת שומן גורמת ללחץ ER בנוירונים hypothalamic, הפעלת התגובה חלבון המתפתחת שמונעת את הסימון לפטאין. chaperones כימי כי להפחית את הלחץ ERase, כגון מעכב turoursodeoxycholic חומצה, לשפר את הרגישות בעכברים שמנים. בנוסף, דלקת hypothalamic על ידי תאים קקטוסים במיוחד כדי להפעיל לוקים של tjin-kin-kin (kin) כדי להפעיל נוגדנים cepti) ו-kin להפריע ל-kto-kto-kin להפריע ל- klin-ktosptin קק"ל-kto-ktosptin ⁇ i) כדי להפעיל נוגדנים cjin ⁇

ג'רלין: הורמון הרעב מהמקובל

Ghrelin, שהתגלה בשנת 1999 כ- ligand אנדוגנית עבור קולטן הורמון גדילה (GHS-R1a), הוא peptide β-acid המיוצר בעיקר על ידי X / A-like תאים בקרן גזיגוס (GHS-R1a), הוא ההורמון הפריפריה היחיד הידוע כי הוא מעורר תיאבון. Ghlin עלייה חדה לפני הארוחה במהירות, לאחר שינוי במהירות, הופך את אות האנזימים 3 ליטריביים ייחודי של דלקת הדם - הוא דורש דלקת הדם - הוא גורם לדלקת גלימה ייחודית.

Ghrelin פועל על ההיפותלמוס באמצעות GHS-R1a, הגדלת NPY ו- AgRP ביטוי תוך כדי עיכוב נוירונים POMC. Beyond the Orexigenic אפקטים, grelin מפעילה השפעות עמוקות על חילוף החומרים הגלוקוז.It מעכב את רמות האינסולין, פוגעת בגלוקוז רזה ברקמות הקשורות לפריפריה, וממריץ את צמיחת הורמון גדילה.

Ghrelin Dysregulation in Obesity

אנשים שמנים לעתים קרובות יש רמות grelin הבסיסית של grelincios1 בהשוואה לעמיתים רזה, תופעה המיוחסת משוב שלילי מחנויות אנרגיה עודף ותזונה מוגזמת כרונית.עם זאת, דיכוי פוסט-משפטי של ג'רלין הוא בוטה בהשמנת יתר, המוביל למחסור בישבן והמשיך רעב זה אומר כי בעוד שגלין הכולל עשוי להיות נמוך יותר, הדינמיקה של טיפול פסיכולוגי, כאשר הוא נוטה נמוך יותר, כלומר, כי הוא נוטה נמוך יותר, כי הוא נוטה להפחתה של טיפול נמוך יותר, כי הוא נוטה נמוך יותר מאשר "ל"ד"דלהלן, כי הוא נוטה נמוך יותר, כי הוא נוטה נמוך יותר מאשר "לעת" ירידה של טיפול נמוך יותר מאשר ירידה של טיפול פסיכולוגי, כי הוא נוטה נמוך יותר, כי הוא נוטה ירידה של טיפולית" ירידה של טיפולית" ירידה של טיפול נמוך יותר, כי הוא נוטה נמוך יותר, כי הוא נוטה נמוך יותר, כי הוא נוטה נמוך יותר, כי הוא נוטה נמוך יותר, כי הוא נוטה נמוך יותר, כי הוא נוטה נמוך יותר, כי הוא נוטה נמוך יותר מאשר ירידה של טיפול פסיכולוגי, כי הוא נוטה נמוך יותר, כי הוא נוטה נמוך יותר, כי הוא נוטה נמוך יותר, כי הוא נוטה ירידה של טיפול נמוך יותר, כי הוא נוטה ירידה של טיפול נמוך יותר,

מעניין, לאחר ירידה במשקל - בין אם באמצעות דיאטה, ניתוח בריאטרי, או רוקחותרפיה - רמות גרלין בדרך כלל עולה, נגד מאמצים כדי לשמור על משקל מופחת.העלייה הכפופת בסימנים של רעב היא סיבה עיקרית מדוע הרזיה לטווח ארוך קשה כל כך לעמוד.הגודל של גרלין מייצר משתנה על ידי התערבות: Rx-en-Y גז עקפה על ידי רמות נמוכות יותר של גז רעילות, כמו הדבקה יעילה יותר מאשר תאים מטבוליתיים.

ציר GOAT-Ghrelin-GHS-R1a כ-Auto Target

התגלית של GOAT פתחה דרכים חדשות עבור התערבות טיפולית. GOAT היא האנזים היחיד המסוגל להצית גרלין, מה שהופך אותו למטרה אטרקטיבית לצמצום רמות גרלין פעיל. מעכבי GOAT פותחו כי להפחית אותות כפולים של חומצה ג'ורגלין, להפחית את צריכת המזון, ולשפר את סובלנות הגלוקוז במודלים של בעלי חיים.

בין Leptin ו Ghrelin באנרגיה Homeostasis

Leptin ו grelin אינם פועלים בבידוד; הם יוצרים הצמד דינמי המשלב מצב אנרגיה היקפי עם מעגלים עצביים מרכזיים. Leptin מספק אות טוניק של חנויות אנרגיה לטווח ארוך, בעוד גרלין מציע אות phasic של צרכים אנרגיה לטווח קצר, מופעל על ידי נוירונים מופעלים ישירות ptlinic ptin ptin ptin ⁇ recin ptin ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

בהשמנת יתר, האיזון נוטה: התנגדות לוטוטן מבוטה את האות הישבן, בעוד ג'רלין דיסלקציה - או מוחלט או יחסי - משפר רעב.ההפרעה הכפולה הזו יוצרת דחף מטבולי רב עוצמה המעדיף איזון אנרגיה חיובי ועלייה במשקל.יתר על כן, שני הורמונים אינטראקציה עם עיכוב אינסולין.לפטין משפרת את הרגישות באמצעות AMPKKK ודיכוי של gobaogenesis, אך התנגדות להורדת אינסולין, אך גם כן, אך לאסון, אלא גם כן, כדי לקדם את ההורמון תגובה ישירה של אינסולין, אך תגובה נגד דלקתית, אך ורק נגד דלקת מפרקים, אך ורק נגד דלקת מפרקים, אך ורק נגד דלקת מפרקים, אך ורק על ידי דלקת מפרקים, לחץ דם, אך ורק על ידי דלקת מפרקים, לחץ דם, לחץ דם.

Neurocircuitry ו- תגמול נתיבים

גם leptin וגם grelin להרחיב את ההשפעה שלהם מעבר מעגלי האכלה ההומוסטטיים להשפיע על אכילה hedonic ומבוסס גמול. Leptin להפחית את התכונות המתגמלות של מזון על ידי אימות דופמין אות באזור ventral tegmental (VTA) ו- גרעין של מזון מוגדלה מגבירה את ה- VTApamine, ו- leptin להפחית את הערך של מזון מבוזר.

התפקיד של Leptin ו Ghrelin בסוכרת מסוג 2

סוכרת מסוג 2 מאופיינת על ידי התנגדות אינסולין וכישלון תא בטא מתקדם. Leptin ו grelin השפעה הן תהליכים באמצעות מנגנונים נפרדים וחפיפה. Leptin ההתנגדות קשורה לירידה גלוקוז בשריר ורקמות אדים, הגרוטווגנזה hepatic מוגברת של אינסולין, ופגיעה בפרשת glucagon.אפקטים אלה באופן קולקטיבי להחמיר את היפרגלימיה.

תפקידו של גרילין סוכרת הוא יותר מנוקד אבל חשוב באותה המידה, בעוד רמות הג'גרילין הכוללות נמוכות יותר בהשמנת יתר, FLT:0acyl-ghrelincioFLT:1 (הצורה הפעילה) עשוי להיות מוסדר באופן מעדיף, למרות ש- ghlin מקטין את רמת הגלוקוז בדם ולהפחית את הרגישות האינסולין בבני אדם, באמצעות חשיפה הורמונלית ומניעה ישירה של אינסולין מסוג 2.

סימולציות קליניות: Leptin ו Ghrelin כמו Biomarkers ו-Coracts

בהתחשב בתפקידים המרכזיים שלהם, הן לוטו והן בגרין הן מטרות אטרקטיביות להתערבות פרמקולוגית.עבור לוטוטין, האתגר המרכזי הוא להתגבר על ההתנגדות.כמה גישות הן תחת חקירה:

  • (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (FLT:0) טיפול באנלוגיה:0 (Combination Treatment:FLT:1 Leptin אנלוגיה (metreleptin) בשילוב עם אנלוגיה של אמילין (pramlintide) לייצר ירידה במשקל סינרגיסטי בבני אדם על ידי החזרת אות ריצוף דרך מסלולים משלימים. ניסויים קליניים הראו ירידה משמעותית במשקל עם שילוב זה, עם כמה חולים להשיג יותר מ 10% ירידה במשקל.
  • (FLT:0) מוליכים קולטנים קולטנים קולטנים: אנדרופטים: 1:1 לפתח תרכובות המפעילות את קולטן הפטאין תוך עקיפה של הרגולטורים השליליים כמו SOCS3 הוא אזור פעיל של כימיה רפואית. מילימטר קטן-מולקולי המכיל את קולטן הפטאין ולהפעיל את אות ה-AT2-AT3ing ללא גרימת בידוד SOCS3reg.

עבור גרלין, המטרה היא לחסום את ההשפעות האוקסגניות והדיברהגניות שלה.אסטרטגיות רבות נרדפות:

  • (FLT:0) אנטגוניסטים קולטני קולניים: אנדרל:1 מולקולות קטנות שחוסמות GHS-R1a הוכיחו צריכת מזון מופחתת, שיפור סובלנות הגלוקוז, וירידה במשקל הגוף במודלים מוטנטים. ניסויים אנושיים מוקדמים-phase נמשכים, עם כמה תרכובות המציגות פרופילי בטיחות מקובלים.
  • (FLT:0) מעכביGOAT: מעכבי סלקטיביים של גרלין או-acyltransferase להפחית את הפחתת רמות acyl-ghrelin מבלי להשפיע על סך כל הגרילין. מעכבי אוראלי GOAT נכנסו לפיתוח קליני מוקדם ועשויים להציע גישה פיזיולוגית יותר להפחתת פעילות גרלין.
  • (FLT:0) חיסון גרילין: FLT:1 Immunization נגד גרלין נבדק בבעלי חיים כאמצעי לייצר נוגדנים ניטרליים נגד ההורמון. בעוד תוצאות ראשוניות הראו צריכת מזון מופחתת ומשקל גוף במכרסמים מחומצנים, התרגום לבני אדם היה מוגבל על ידי ריקנות בתגובות נוגדות גוף ופוטנציאל של השפעות מחוץ ל-Protarget.
  • (FLT:0) ניתוח בריאטרי: נוהלי 1FLT:1 כמו כריתת גז שרוול ו- Rox-en-Y עקף להפחית את רמות הג'רלין באמצעות הסרת תאים המייצרים גרלין ופיזיולוגיה של מעיים שינתה את ההפחתה של התיאבון, שיפור שליטה גליקולרית, וירידה במשקל מתמשכת.

שילוב סגנון חיים עבור אופטימיזציה הורמונלית

(התערבויות בסגנון חיים) יכולות לשנות את רמות הפטלין והגרילין, להציע אסטרטגיות מעשיות לשיפור האיזון ההורמונלי:0Aerobicהתעמלות FLT:1 הוכח להפחית את רמות הגירוי באופן חריף ולשפר את הרגישות לשרירים במשך זמן באמצעות מנגנונים מעורבים בדלקת ריאות וצמצום דלקת.

הנחיות עתידיות: רפואה מוקדמת ופרופסור הורמונלי

(הבנה של מהירויות leptin ו grelin, הפוטנציאל לגישות מותאמות אישית גדל.פרטים עם השמנת יתר עשויים להיות פנוטיפים הורמונליים שונים - חלקם עם התנגדות נמרצת חמורה, אחרים עם היפראקטיביות גרלין, ורבים עם רמות טיפול הורמונליות ספציפיות הורמונליות יכול להנחות את הבחירה: חולה עם ghrelin גבוה עשוי להפיק תועלת מ-GHS-Ratraatadatgen או טיפול נוירופטימי, בעוד טיפול נוירופטימינליסט אחד יכול להגיב עם הורמון אחד.

מחקר מתפתח מדגיש את התפקיד של תזמון FLT:0 ⁇ מיקרוביאום FLT:1 במילוי דחיסות של ג'רלין ואפקטים לוטונין.חומרי לוואי מיקרוביאליים כגון חומצות שומן קצרות שרשרת השפעה Enteroendocrine תפקוד תאים, אשר משנה את קצב הייצור של גרלין ושחרור.

מטרות וטכנולוגיות מתפתחות

(ב) ,(הופנה מהדף ⁇ ) ו- ghrelin, כמה מטרות וטכנולוגיות מתפתחות נחקרים. עריכת עריכת פיסול 1 גישות באמצעות טכנולוגיית CRISPR-Cas9 מציעים את הפוטנציאל לתקן פגמים גנטיים בסימן לוטאין: למרות שמשלוח לנוירונים hypothalamic נשאר מאתגר.

מסקנה: ציר ההרמונלי של Obesity ו- Diabetes

Leptin ו grelin אינם רק הורמונים תיאבון; הם בקרים מרכזיים של איזון אנרגיה ומטבוליזם גלוקוז אשר תפקודם נמצא בלב השמנת יתר וסוכרת סוג 2. Leptin התנגדות ו ghrelin dysregulation ליצור מחזור אכזרי של צריכת מזון מופרזת, צריכת אנרגיה מופחתת, ו deterioring אינסולין.

המשך המחקר אל מסלולים אותות, דינמיקת קולטן, ומודולטורים היקפיים של הורמונים אלה ניב הזדמנויות טיפוליות חדשות. עבור רופאים וחוקרים כאחד, הערכה עמוקה של ביולוגיה לוקטין וגרלין חיוני לפיתוח אסטרטגיות יעילות להילחם במגפות התאומים של השמנת יתר וסוכרת.העתיד של טיפול השמנת יתר נמצא בגישות מותאמות אישית לטיפול בפרופילים הורמונליים בודדים, תוך מינוף ההבנה הגוברת של הרגולטורים אלה ומשחזרת את התוצאות הבריאותיות ושיפור התוצאות מטבוליות.

(ב) [17] ויקרא (ב) ויקרא:2 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇