מסע השיקום של Oral Semaglutide

אוראלי סמלוטד, המשווקים תחת שם המותג Rybelsus, מייצג התקדמות משמעותית בניהול סוכרת מסוג 2. כמו glucagon-like peptide-1 (GLP-1) קולטן קולטן זמין בנוסחאות אוראליות, הוא מציע לחולים אלטרנטיבה להבנה טיפולים חד-משמעיים תוך שמירה על יעילות דומה.עם זאת, הדרך מגילוי לאישור רגולטורי היה פשוט, אישור הפיתוח והאישור של אימות אוראלי של מחקר קליני מעורב, הן על ידי בדיקות תגובה אחת, והן על ידי בדיקות בדיקה קלינית, הן על ידי בדיקות זמן-ידי בדיקות יעילות בכל דרך טיפוליות, לאחר בדיקה מהירה של שיטות מחקר קליניות, והן על-פני זמן רב-ידי בדיקות בקרה.

שלב הפיתוח: ממעבדה ועד לניסויים קליניים

התפתחותו של סמלוטד אוראלי החלה עם מחקר בסיסי בגווני קולטן GLP-1 ואתגר של משלוח אוראלי peptide.בניגוד תרופות GLP-1, סמלוטד אוראלי דרש שיפור ספיגת רומן הנקרא נתרן N-(8- [2-hydroxybenzoyl] amino) caprylate (SNAC) כדי להגן על peptide מפני ההשפלה בבטן ו להקל על העבודה המוקדמת עבור תוכנית המחקר הקליני.

מחקר קליני

לפני כל בדיקה אנושית, מחקרים קליניים נרחבים נערכו כדי להעריך את הרוקח, תרופות רוקנודינמיקה, ו רעילות של סמלוטד אוראלי, אלה מעבדה ומחקרי בעלי חיים העריכו כיצד התרופה נספגת, מבוזרת, מטבולית, ומופץ.comed. הם גם זיהו אותות בטיחות אפשריים.

שלב I קליני: בטיחות וסובלנות

בשלב I ניסויים הם הצעד הראשון בבדיקות אנושיות, בדרך כלל מעורבים קבוצות קטנות של מתנדבים בריאים או חולים.עבור סמלוט אוראלי, מחקרים שלב I נערכו כדי להעריך בטיחות, סובלנות, ו מינון אופטימלי.ניסויים אלה בחנו כיצד הלוח אוראלי מתנהג בצורה מקסימלית ברמות מינון מסוימות, כולל צום מול מצבים קלים נסבלים, תופעות לוואי, תופעות לוואי, ופרופיל הרוקח הרחם של בדיקות מינון מוקדם יותר עבור מינון גבוה יותר של מינון טבליות, כולל בדיקות קיבה, אשר נבדקים קטנים יותר, כולל צום לעומת מצבים קלים יותר, כולל צום עם ממוצעים.

שלב שני: מציאת והוכחה של מושג

הניסויים שלב II כוללים כמה מאות משתתפים עם סוכרת מסוג 2 ומטרתם לקבוע הוכחה של מושג ויחסים של מינון-תגובה. עבור סרום אוראלי, תוכנית שלב II נבדקה מינונים מרובים (2.5 מ"ג, 10 מ"ג, 20 מ"ג, 40 מ"ג) נגד פלצבו ומודולטורים פעילים (שלבים של 2.5%) הראו ירידה משמעותית קלינית במשקל HbA1c וגוף, עם 14 מ"ג' מ"ג', ובסופו של 2, כולל תופעות לוואי מקובלות של 2.

שלב III ניסויים קליניים: תוכנית ה- PIONEER

אבן הפינה של אישור רגולטורי הייתה תוכנית הניסוי הקליני של FLT:0 (PIONE) 3 (Digmver) ו-Digmal Process III, אשר כללה מעל 9,500 מבוגרים עם סוכרת מסוג 2.כל אחד מהניסויים בניסוי לטיפול באוכלוסיות מסוימות של מטופלים, כגון אלה על metformin, אלה עם ליקויים חד-פעמיים, או אלה שנשלטו באופן עקבי על תרופות אחרות.

דוגמאות לניסוי

  • (FLT:0)PIONEER 1:FLT:1 Monotherapy בחולים עם סוכרת מסוג 2 לא מטופל, מראה ירידה HbA1c של 1.4% עם 14 מ"ג לעומת 0.1% עם פלצבו.
  • (FLT:0)PIONEER 2:001 השוואה ל empagliflozin בחולים על metformin; סמלוטד אוראלי הראה עלייה של HbA1c העליון (1.2% לעומת 0.9%) וירידה במשקל יותר.
  • (FLT:0)PIONE 603:FLT:1 תוצאות הניסוי שנועד להעריך אירועים חמורים של לב שלילי (MACE) הניסוי הזה פגש את נקודת הסיום הלא-פרימית שלו (HR 0.79, 95% CI5-1.11), המאפשר ל-Smaglutide אוראלי להיבדק ללא סיכון לב וכלי דם גבוה.
  • (FLT:0)PIONEER 9 ו-10:FLT:1 ניסויים ספציפיים ביפן התומכים באישור המקומי והראו יעילות עקבית באוכלוסיות אסיה.

(ב) פרטים אלה נגישים לציבור על פי חוק ה-FLT:0 (ClinicalTrials.gov.gov.ph:1; The התוצאות פורסמו גם בכתבי עת מרכזיים כגון FLT:2 The Lancetigph 3 ו-FLT:4JAMAFLT:5).

שלב IV ניסויים קליניים (Post-Approval Commitments)

בעוד שלב IV מתרחש בדרך כלל לאחר אישור, כמה מחקרים שלב IV תוכנן במהלך הביקורת הרגולטורית כדי לחקור עוד בטיחות באוכלוסיות מיוחדות, יעילות לטווח ארוך ויעילות בעולם האמיתי.מחקרים אלה מתמשכים מספקים ראיות נוספות לתמיכה בפרופיל הסיכון של התרופה.לדוגמה, הניסוי SOUL (מחקר לב וכלי דם ייעודי) ומחקרי ילדים הונחו על ידי נובו נורדיסק.

רישום וביקורת

לאחר תוצאות חיוביות שלב III, נובו נורדיסק, היצרן של סמגל אוראלי, אסף הגשה רגולטורית מקיפה עבור מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) וסוכנות התרופות האירופית (EMA), בין היתר.תהליך הגשת הוא קפדני וכולל רכיבים רבים.

דרישות התרופות החדשות (NDA)

ה- FDA NDA עבור סמלוטד אוראלי כלל:

  • (FLT:0) נתונים לא קליניים: FLT:1 כל פרמקולוגיה פרה-קלינית, רעילות ומחקרים הרוקחניים, כולל מחקרים רעילים כרוניים במקוטנטים ולא-rodents המציגים את בלוטת התריס C-cell hyperplasia כאפקט כיתה.
  • (FLT:0) דוחות המשפט הקליניים: FLT:1Build datasets from Phase I, II ו- III ניסויים, כולל נתונים אישיים של מטופלים וניתוחים סטטיסטיים.תוכנית ה- PIONEER לבדה יצרה מעל 50,000 חודשי חולים של נתוני חשיפה.
  • (FLT:0Chemistry, ייצור ובקרה (CMCIR): מידע מפורט על חומר התרופה ומוצר סמים, כולל ניסוח SNAC, תהליך הייצור, נתוני יציבות ומפרטים איכותיים.הטאבלט אוראלי דרש שיטות בדיקה נפרדות ייחודיות עקב שיפור ספיגה של SNAC.
  • (FLT:0) נכתב: 1.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10.10
  • (FLT:0Risk Management Planure: FLT:1) Proposed post-marketing אסטרטגיות להפחתה בסיכון, כגון חינוך רושמים על c ⁇ בחולים עם תסמונת 2.

סקירה: Timeline

ה- FDA מקנה עדיפות או תכונת סקירה סטנדרטית המבוססת על תועלת רפואית. אוראלי סמגליד קיבל סקירה סטנדרטית, כלומר תקופת ביקורת מטרה של FLT:010 חודשים ,6 חודשים מיום קבלת הבקשה.ההגשה של ה- FDA התקבלה ב-FLT:2 במרץ 2019FLT 3: 3, עם החלטה הצפויה עד דצמבר 2019.

  1. (FLT:0) סקירת סקר (60 יום): מחיקת 1:1 אם הבקשה הושלמה מספיק כדי להתחיל את הבחינה.ה- FDA קיבל את הגשת במארס 2019.
  2. (FLT:0) סקירת דיסציפלינות ה- FDA: FLT:1 קציני רפואה, רוקחולוגים, סטטיסטיקאים וכימאים מעריכים את הנתונים.FDA גם להתייעץ עם הוועדה המייעצת לסמים אנדוקרינולוגיים ומטבוליים, אשר הצביעה 10-2 בעד אישור בחודש יולי 2019.
  3. (FLT:0) בדיקות: FLT:1 , FDA עשוי לבדוק אתרי ניסויים קליניים ומתקני ייצור כדי לאמת את השלמות של נתונים.
  4. (FLT:0) ניהול משא ומתן: FLT:1 , סיום מידע לפני רישום, כולל האזהרה המצופה של גידולי תאי בלוטת התריס, בהתבסס על ממצאים פרה-קליניים ותווית ייצוגית.

ה- FDA אישר את ה-Smaglutide אוראלי על FLT:0 בספטמבר 20,9173,9.10.10.1, לשימוש במבוגרים עם סוכרת מסוג 2 כנספח לתזונה ופעילות גופנית.זה היה FLT:2 3 חודשים לפני מועד הבדיקה הסטנדרטית של ה-GLPFLT:3, המשקפת את עוצמת המידע.

EMA Review ו- Global Approvals

[הנוכחי], נובו נורדיסק הגיש בקשה לשיווק (MAA) ל- EMA.ועדת ה-EMA למוצרים עתניים לשימוש אנושי (CHMP) ביצעה סקירה דומה, עם ציר זמן טיפוסי של EMA:0210 ימי ביקורת פעילים ב-FLT:1, בתוספת עצירות לשאלות.

אישור ופוסט-Market Surveillance

אישור רגולטורי אינו מציין את סוף הבחינה.פי אוראלי סמלוטד, כמו כל התרופות המאושרות, כפוף ניטור מתמשך כדי להבטיח בטיחות באוכלוסייה הרחבה יותר.

הערכת סיכונים ואסטרטגיות מייגציה (REMS)

ה- FDA לא דרש מ- REMS ספציפית עבור סמלוטד אוראלי, אבל התווית כוללת מידע בטיחותי חשוב, כגון ההפרה לחולים עם היסטוריה אישית או משפחתית של medullary בלוטת התריס הקרנתומה (MTC) או מספר רב של אנדוקרינה ניאופלזיה סוג 2 (MEN 2), Prescribers משכילים על הסיכון הזה באמצעות מידע טרום-סקר.בנוסף, התרופה היא כפופה לדיווח סטנדרטי על חומרים אלה של תרופות סטנדרטיות על כל חומרים רפואיים (MAD) או חומרים אלה הוא גם על כל חומרים אלה (הת (החומרים על כל חומרים רפואיים סטנדרטיים על כל חומרים אלה).

פוסט-שיווק מחקרים ומחויבות

במסגרת האישור, נובו נורדיסק מחויב למחקרים שלאחר השיווק, כולל:

  • ניסוי תוצאות לב וכלי דם (ראה FLT:0) משפט למשפטי ראט'ר 1) במיוחד כדי להעריך את הבטיחות הלב וכלי הדם לטווח ארוך של סמלוטד אוראלי בחולים עם סוכרת מסוג 2 ומחלה לב וכלי דם או מחלה כליות כרונית.זה הוא עיוור אקראי, כפול-עיוור, הניסוי מבוקר פלצבו, אשר נרשם כ 9,600 חולים.
  • מחקרים על מנת להעריך בטיחות ויעילות אצל ילדים (אם נדרש) ניסוי שלב 3 בקרב מתבגרים בגילאי 10-17 עם סוכרת מסוג 2 נמשך.
  • פרמקוינגיפיות ספציפית למוצר לפקח על אירועים חריגים נדירים כגון pancreatitis, סיבוכים של סוכרת retinopathy, ואירועים חמורים של העיכול. מחקר בטיחות לאחר אישור ייעודי (PASS) עבור רטינופתיה סוכרתית התבקש על ידי EMA.

מחקרים אלה רשומים ותוצאות מדווחים ל הרגולטורים והופכים את הציבור.ה-EMA דורש גם דוחות תקופתיים של עדכון בטיחות (PSURs) כל שישה חודשים בשנתיים הראשונות, ולאחר מכן מדי שנה.

ראיות אמיתיות ואירועי Adverse

מאז אישור, סמלוטיד אוראלי נקבע למאות אלפי חולים ברחבי העולם.הנתונים בעולם האמיתי מרשומות בריאות אלקטרוניות ורשומות המטופל סיפקו תובנות נוספות על יעילותו ובטיחותו בפרקטיקה הקלינית שגרתית כוללים בחילה, שלשול, וירידה בתיאבון, אשר עשויים לעמוד בנתוני ניסוי אחרים, אך אירועים חמורים, כגון pancreitis חריפה, דווחו; עם זאת, הערכה סיבתיתיתית היא סימנים של מדד CV1CDCD.

המונחים: Oral Semaglutide Approval

בהתבסס על נתונים והגשתי רגולציה הזמינים לציבור, ניתן לסכם את קו הזמן הכולל ממחקר מוקדם לזמינות השוק כדלקמן:

  • מחקר וגיבוש:0 (FLT:0) מחקר קליני ופיתוח פורמולציה: FIRLT:1 2008–2012 (בערך 4 שנים) זה כלל עבודה ראשונית ב-SNAC כפלטפורמת משלוח.
  • (FLT:0) מבחנים קליניים: FLT:12009-2014 (2 שנים) מחקרים מרובים במתנדבים בריאים ומטופלים הקימו בטיחות ועושים.
  • (FLT:0) מבחנים קליניים של שלבאז השני: FLT:106 2014–2016 (2 שנים) מחקרים שנעשו על ידי דוזה אישרו את המינון של 14 מ"ג.
  • תכנית ההרחבה של PH:0 [Phase III PIONEER:] LT:1 [2016–2019] (תוצאות יעילות ובטיחות ראשוניות שפורסמו ב-2018, נערכו 10 ניסויים ברחבי העולם.
  • (FLT:0) הגשת ה-FDA וסקירה: 1 במרץ 2019 הגשת הבקשה, שאושרה בספטמבר 2019 (6 חודשים) לא התקבלה סקירה עדיפות, אך הביקורת עדיין הייתה יעילה.
  • (ב) אישור:0 (EMA) אישור: 1 באפריל 2020 (בערך 13 חודשים לאחר הגשת הבקשה).
  • מחקר:0 (המחקרים הבאים-פרו-פרו-פרו-פריים: FLT:1 Onמתמשכים (כולל משפט SOUL צפוי להסתיים ב-2024–2025, לימודי ילדים מתמשכים).

התהליך כולו ממחקר ראשוני לאישור ה-FDA משתרע על בערך כ-FLT:011 שנים FLT:1, המשקפת את הראיות הנרחבות הדרושות להפגין בטיחות ויעילות.ציר הזמן הזה אופייני לפיתוח תרופות חדשניות, במיוחד עבור ניסוח אוראלי בעל מעמד ראשון של מולקולה קיימת, שאינה ניתנת להזרקה.

השלכות על ספקי בריאות וחולים

הבנת ציר הזמן הרגולטורי מסייעת לספקי שירותי הבריאות להעריך את הrigor מאחורי אישורו של סמגליד אוראלי.זה גם מודיע דיונים עם מטופלים שעשויים להיות סקרנים לגבי האופן שבו תרופות חדשות אושרו.

  • האישור התבסס על נתונים חזקים בשלב III של אוכלוסיות מרובות, המספקים אמון ביעילות של התרופה.תוכנית ה- PIONEER כללה חולים עם דרגות שונות של פגיעה חוזרת, מבוגרים, ואלה עם סיכון לב וכלי דם, שיפור יכולת הכלל.
  • מערכות מעקב אחרי שוק הן במקום לזהות אירועים חריגים או קשים לטווח ארוך.ספקים צריכים לעודד מטופלים לדווח על תסמינים חריגים, ועל עצמם לדווח על אירועים שליליים ל-FAERS.
  • ניסוח אוראלי מציע אלטרנטיבה נוחה לחולים המעדיפים לא להשתמש בתרמיות, אבל זה דורש הוראות ספציפיות (לקבל בטן ריקה על התעוררות, עם ⁇ 120 מ"ל מים, לחכות לפחות 30 דקות לפני אכילת או שתייה) כדי להבטיח שמטופלים לא צריכים לפצל, למחוץ או ללעוס את הלוח.
  • עלויות וכיסוי ביטוח עשויים להשתנות; חלק מהחולים עשויים למצוא את הנוסחאות הבלתי ניתנות להשגה יותר בשל תחרות קיימת וראיות גדולות יותר להטבות לב וכלי דם. AFLT:0 (הבדיקה ב- DiabetesFLT:1) לדון בשיקולי נגישות וזמינות והערות כי סממנים אוראליים עשויים להיות מועדפים בחולים עם פוביה מחטית או אלה על פוליפרמיות אשר מעדיפים זריקות פחות.
  • הניסוי המתמשך SOUL יספק ראיות סופיות על תוצאות לב וכלי דם, אשר עשוי להשפיע על ההמלצות בעתיד מדריך.עד אז, סלמלוטד בלתי ניתן להזרקת ה-Smaglutide נשאר האפשרות המועדפת על הפחתה של סיכונים לב וכלי דם.

מסקנה

האישור הרגולטורי של סמן אוראלי הוא הישג ציוני דרך בטיפול בסוכרת, המדגים כי משלוח אוראלי של קולטן GLP-1 מבוסס GLP-1 בטוח הוא בעל ערך תזונתי ורפואי.הציר ממחקרים פרה-קליניים באמצעות ה- FDA ו- EMA אישורים מעורבים בתכנון קפדני, איסוף נתונים קפדני, ניטור בטיחות מתמשך.על ידי הבנה של תהליך זה, רופאים ומטופלים יכולים לקבל החלטות מושכלות על שילוב של התפתחויות סמרטוטמיות פוטנציאליות של טיפול תרופתיות (אורד) כדי להבטיח את רמות ניהול הפה (אורד) כבר אישורים עתידיים (או טיפוליות) כדי להבטיח את רמות ניהוליות (או טיפוליות) כדי להבטיח את רמות ניהול מוקדם יותר) כדי להבטיח את רמות ניהוליות (או טיפוליות) על ידי הבנה של טיפוליות (או טיפוליות) על ידי הבנה של טיפוליות) מוקדם יותר מאשר טיפוליות טיפול מתקדמות של טיפוליות (relimate) על ידי הבנה של טיפוליות (relimates) על ידי הבנה של טיפוליות (relimates זהירות גבוהה יותר מאשר טיפול תרופתיות) על ידי הבנה של טיפול תרופתיות) על ידי הבנה של טיפול תרופתיות (או טיפול תרופתיות) על ידי הבנה של טיפול תרופתיות) כבר אישורים (Dide) על