מבוא: ה-Bouden הכפול של סוכרת ו- Hypertension

סוכרת ומחלות יתר לחץ דם לעתים קרובות coexist, יצירת סיכון סינרגי למחלות לב וכלי דם, שבץ ומחלות כליות כרוניות. כ 60–80% מהמבוגרים עם סוכרת מסוג 2 יש גם לחץ דם גבוה, וניהול שני התנאים באופן אגרסיבי חיוני כדי להפחית את התחלואה ותמותה.

מה הם ראשי תיבות של SGLT2?

מעכבי SGLT2, הידוע גם בשם gliflozins, הם מחלקה של סוכני גלוקוז אוראלי כי לחסום באופן סלקטיבי את חלבון SGLT2 הממוקם באמבטיה הפרוקסימית של הכליה.תחת פיזיולוגיה נורמלית, SGLT2 אחראי על reabsorbing בערך 90% של גלוקוז מסונן. על ידי מעכב תחבורה זו, תרופות אלה למנוע גלוקוזיביות, ובכך מקדם רמות גלוקוז תלויות על פני רמות נמוכות יותר של גלוקוז.

כיום סוכנים מאושרים באזורים רבים כוללים את canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ו ertugliflozin.פרופילים הרוקחניים הייחודיים שלהם - כגון הבדלים בסלקטיביות SGLT2, חצי חיים, ושערי גלוקוז אוריניים - יכולים להשפיע על תוצאות קליניות, כולל השפעות לחץ דם.

הקשר בין SGLT2 Inhibitors ו לחץ דם

גוף משמעותי של ראיות ממחקרים מבוקרים אקראיים ומציאותיים מציין כי מעכבי SGLT2 באופן עקבי נמוך יותר סייסטולי ודיאסטוליים בלחץ הדם בחולים עם סוכרת מסוג 2.גודל ההפחתה הוא צנוע אך משמעותי מבחינה קלינית, בדרך כלל החל מ 3 עד 6 מ"מ כספית עבור לחץ דם סייסטולי (SBP) ו 1 עד 3 מ"מ ל ללחץ דם דיאסטולי (DB8, בדרך כלל, כדי להיות לחץ דם ארוך טווח של טיפול ארוך טווח יכול להיות לחץ דם ארוך טווח של טיפול קצר לפני 4 שבועות - עם לחץ דם ארוך טווח - עם לחץ דם ארוך טווח - עם לחץ דם ארוך טווח - עם לחץ דם ארוך טווח של טיפול קצר - עם לחץ דם ארוך טווח - עם לחץ דם ארוך טווח - עם לחץ דם ארוך טווח - עם לחץ דם ארוך טווח - עם לחץ דם ארוך טווח - עם לחץ דם ארוך טווח - עם לחץ דם ארוך טווח של טיפול קצר על פני 4.

עדויות קליניות ממשפטים גדולים

מספר רב של CVOTs סיפקו נתונים חזקים על ההשפעות האנטי-היפרגנטיות של מעכבי SGLT2:

  • (FLT:0)EMPA-REG מחוץ לCOMEveFLT:1) (empagliflozin): במשפט זה נרשם מעל 7,000 חולים עם סוכרת מסוג 2 ומבוסס מחלה לב וכלי דם, empagliflozin 10 מ"ג ו-25 מ"ג מופחת SBP על ידי ממוצע של 3-5 מ"מ Hg ו DBP על ידי 1-2 מ"מ בהשוואה לפלסבו, עם השפעות שנשמרו על פני 3 שנים לאחר ירידה קרדיווסקולרית דם נמוך יותר (38%).
  • (FLT:0CANVASIRFLT:1 (canagliflozin): הניתוח המשולב של CANVAS ו CANVAS-R הראה כי canagliflozin הוריד SBP על ידי כ 3.9 מ"מ Hg ו- DBP על ידי 1.4 מ"מ Hg מול פלצבו, עם הטבות לחץ דם דומה נצפו על פני תת-קבוצות המוגדרות על ידי גיל, מין, לחץ דם בסיסי דם.
  • (FLT:0)DECLARE-TIMI 58FLT:1 (dapagliflozin): בין יותר מ 17,000 חולים, dapagliflozin הביא לירידה של 2.7 מ"מ Hg ו- DBP הפחתת 0.9 מ"מ Hg על פני ה- 4.2 שנים מעקב.למרות התוצאה העיקרית של MACE הייתה נייטרלית, הניסוי הראה ירידה משמעותית בכישלונות הלב ותוצאות בית החולים.
  • (FLT:0)VERTIS CVFLT:1 (ertugliflozin): משפט זה דיווח על ירידה צנועה בלחץ הדם, עם ירידה של כ 3-4 מ"מ Hg ו- DBP הפחתת 1–2 מ"מ Hg ב 52 שבועות, בדומה לסוכנים אחרים בכיתה.

מטא-אנליזה של יותר מ-50 ניסויים אקראיים אישרה כי מעכבי SGLT2 להפחית SBP על ידי הבדל בעל משקל של כ- 4.0 מ"מ Hg (95% CI, 3.2–4.8 מ"מ Hg) ו- DBP על ידי 1.6 מ"מ Hg (95%-2.2 מ"מ Hg) השפעות אלה הן תוספת לרקע טיפול אנטי-hypertensive, מהממדיקים, מהממדיקים ייחודיים שמשלים את המשטר הקיים.

מעבר ללחץ הדם של Office: 24 שעות מעקב אחרי אמבולנס

מדידות לחץ דם המבוססות על Office עשויות לא ללכוד את ההשפעה של מעכבי SGLT2.מספר לחץ דם על לחץ דם (ABPM) הראו כי תרופות אלה לייצר הפחתה עקבית בתקופות של 24 שעות, כולל בשעות הלילה כאשר לחץ הדם בדרך כלל דיפולס. לדוגמה, תת-זמן של EMPA-RECOME באמצעות ABPM מצא כי empaglizin משמעו 24 שעות ביממה הנוכחית, כלומר, כלומר, כלומר, לחץ דם חזק יותר מאשר זמן קצר יותר מאשר בשעות הלילה ה-FD, ללא תופעות לוואי של זמן-R.

מכניזם מאחורי לחץ דם

ההשפעות האנטי-היפרטיביות של מעכבי SGLT2 הן רב-תכליתיות, הכוללות מסלולים המודינמית ומטבוליים כאחד.הבנת מנגנונים אלה מסייעת לרופאים להעריך מדוע תרופות אלה להפחית את לחץ הדם באופן עצמאי משליטה גליקוליקמית.

1 אוסמוטי דיורזה ונטריאורוזיס

ההשפעה המיידית ביותר היא מעכב של גלוקוז ו sodium reabsorption ב פרוקסימאל צ'קוזידומיד.האפקטיבי וכתוצאה מכך גליקופיה יוצרת ⁇ osmotic שמושך מים לתוך השתן, הגדלת פלט שתן על ידי 300–500 מ"ל ליום.con הנוכחי, אובדן של נתרן או ירידה של מערכת הדם (pangidazide) באופן ישיר 30-50 מ"מ ליום) להפחית באופן ישיר את נפח הדם המשתנים יותר קצר יותר, שלא כמו גם כן, בניגוד לנפח עצב הרחם.

2. ירידה במשקל

גליקופיה כרונית מביאה לירידה באנרגיה נטו של כ-200-300 קלוריות ליום, בתרגום לירידה במשקל של 2–3 ק"ג מעל 6-12 חודשים. ירידה במשקל של גודל זה קשורה לירידה ב SBP של 1-2 מ"מ כספית לקילוגרם של משקל שאבד.

שיפור תפקוד וחילוני

מעכבי SGLT2 הוכחו לשיפור תפקוד אנדוטיאלי ונוקשות אמנותית, עצמאי של שינויים גליגליצריים. מנגנונים מוכחים כוללים צמצום של מתח חמצון, עיכוב של מסלולים דלקתיים, ושיפור של זמינות ביו-אירומית חנקנית חמצני. מחקרים באמצעות דילול קשיח (FMD) ומהירות הדופק (PW) הראו שיפורים לאחר 4-12 של שבועות של טיפול ביו-דלקתי ישירות לחץ דם נמוך יותר.

4.דיכוי פעילות מערכת העצבים הסימפתטית

פעילות אוהדת מוגזמת תורמת להיפרחת סוכרת.קדם קליני והנתונים הקליניים מציעים כי מעכבי SGLT2 עשויים להפחית את זרימת החוצה, אולי באמצעות הפחתת רמות האינסולין ושיפורים ברורגפלקסנס.מחקר באמצעות פעילות עצבית סיבית (MSNA) הראה כי empagliflozin הפחית גם את MSNA ולחץ הדם בחולים עם סוכרת סוג 2.

5.הפחתת רמות Uric Acid

מעכבי SGLT2 נמוכים יותר חומצה סורום על ידי הגדלת urinary uric acid exretion. Hyperuricemia קשורה להיפרחת יתר באמצעות מנגנונים כולל תפקוד לקוי, RAAS הפעלה, ושמירת נתרן חוזרת. Reductions בחומצה uric של 0.5-1.0 /dL צפה עם סוכנים אלה עשויים לתרום תוספת קטנה אך תועלת ללחץ הדם.

« RAAS Modulation

בניגוד למשתנים קונבנציונליים, מעכבי SGLT2 אינם מפעילים באופן חזק את RAAS. למעשה, כמה מחקרים מראים כי פעילות רדיפת פלזמה ורמות אלדוסטרון נשארים יציבים או מעט ירידה, אולי בשל שיפור ההיתוך מחדש ולהפחית פעילות אנרגטינזין II. פרופיל חיובי זה עוזר לשמור על איזון אשלגן ולהימנע מהיפות המושרה hypokalemia עם סימפתיות גלויות עם ראוותדי.

השלכות על ניהול סוכרת

היתרונות הכפולים של שליטה גליקולמית משופרת והורדת לחץ הדם ממצב SGLT2 מעכבים כאופציה משכנעת לחולים עם סוכרת מסוג 2 ו hypertension. הנחיות קליניות מאגודת הסוכרת האמריקאית (ADA) והחברה האירופית של קרדיולוגיה (ESC) ממליצים כיום על מעכבי SGLT2 כטיפול ראשון או שני בחולים עם מחלה לב, כשל לב, או דלקת כליות כרונית - שבו לחץ הדם הוא קריטי במיוחד.

הגנה רננאלית

ההשפעות של מעכבי SGLT2 בלחץ הדם לתרום לנכסים המוגנים שלהם.על ידי צמצום לחץ intraglomerular ושיפור משוב אירוביר, תרופות אלה להאט את ההתקדמות של אלבינוריה וירידה בהערכה glomerular filtration Rate (eGFR) הניסוי CREDENCE (canagliflozin) ו-DCK (paPA-DCK) הוכחו כמשמעותתתתתתתתתתת שיפור משמעותי באפקטים בלחץ הדם.

מניעת כשל לב וטיפול

אולי היתרון הבולט ביותר של מעכבי SGLT2 הוא ההפחתה בישפוזים של כשל לב - סיכון מופחת על ידי כ 30-40% על פני CVOTs. בעוד אפקט זה הוא מודינמיקה ושיפורים מטבוליים, ההשפעה הישירה על לחץ הדם כנראה משחק תפקיד. בחולים עם כשל לב עם שבריר אלקטרוטה מופחתת (HFrEF), SGLT2ors יש עכשיו אינדיקציה של סוכרת עצמאית, כמו הוכח טיפול תרופתי.

שיקולים מעשיים למעקב אחר לחץ דם

רופאים צריכים לפקח על לחץ הדם קרוב כאשר initating מעכבי SGLT2, במיוחד בחולים כבר על תרופות נוגדות הhypertensive.אפקט diuretic יכול לחזק את הפעולה של סוכנים אחרים, המוביל ל hypotension אורתוסטטית אצל אנשים רגישים, במיוחד חולים קשישים או אלה על לולאורטיות גבוהה.זה עשוי להיות זהיר כדי להפחית או להתאים מינונים חד-זמניים כדי למנוע את התסמונת / לחץ דם סטנדרטי (R) עם טיפול תרופתי (R2.

בטיחות ואפקטים שליליים

בעוד מעכבי SGLT2 הם בדרך כלל נסבל היטב, רופאים חייבים להיות מודעים להשפעות שליליות פוטנציאליות שעלולות להשפיע על ניהול לחץ הדם:

  • (FLT:0) ו- Hypotension:FLT 1 סימפטומטית hypotension מתרחשת ב 1–3% מהחולים, במיוחד אצל אלה עם תפקוד לקוי, על דיסלקציה לולאה, או בזקנים. לחץ דם צריך להיות מאובחן בתוך 2-4 שבועות של יזום.
  • (FLT:0) זיהומים גריוניים: FIRLT:1) סיכון מוגבר של זיהומים באיברי המין Mycotic (למשל, במלנטיס,vulvovaginitis) וזיהומים בדרכי השתן.
  • <חזק>Diabetic Ketoacidosis (DKA): אפקט נדיר אך חמור, כולל euglycemic DKA ( גלוקוז דם <250 מ"ג / dL) חולים צריך להיות ייעוץ כדי לחפש טיפול רפואי עבור סימפטומים כגון בחילה, הקאה, כאב בטן, או ממא, במיוחד במהלך מחלה או ניתוח.
  • <חזק>Acute Kidney פציעות: למרות השימוש כרוני משמר תפקוד כליות, פעמוני נפח חריפה יכולים להחליש AKI. ⁇ נדרש בעת בידוד בחולים עם eGFR <30 mL /min/1.73 m2 או אלה בסיכון ל hypoperfusion.
  • (FLT:0)Lower Limb Amputations: FIRLT:1) דווח בתחילה עם canagliflozin in CANVAS, אם כי מחקרים הבאים לא אישרו אפקט מעמדי.גורמי סיכון כוללים מחלה קודמת, מחלה פולשנית היקפית, נוירופתיה היקפית.

ברוב המקרים, היתרונות הלב וכלי דם ופנימיים עולים על הסיכונים האלה כאשר מטופלים נבחרים ומעקבים כראוי. לחץ דם בסיסי, eGFR, מצב נפח, ותרופות במקביל צריכות להנחות prescribing מותאם אישית.

שאלות עתידיות ושאלות לא ידועות

מחקר מתמשך ממשיך לחדד את ההבנה שלנו של השפעות מעכבי SGLT2 על לחץ הדם בסוכרת.אזורים של חקירה פעילה כוללים:

  • (FLT:0) עמידות לטווח ארוך: 1 (FLT:1) בין אם אפקט לחץ הדם נשאר יציב מעבר ל 3-5 שנים עדיין לא הוקם במלואו, אם כי נתונים CVOT מציעים עקשנות.
  • (FLT:0) טיפול ב-Combination:FLT:1 (האפקטים הסינרגיסטים עם כיתות אנטי-hypertensive אחרות, במיוחד חוסמי RAAS וחוסמי ערוץ סידן, נחקרים.
  • (FLT:0) Use in nondiabetic hypertension:cioFLT ( 1:1 מחקרים מוקדמים מציעים מעכבי SGLT2 עשויים להוריד לחץ דם אצל אנשים שמנים או prediabetic, עלולים להרחיב את הסימנים.
  • (FLT:0) ,Effects onעמידה יתר על הדעת: ⁇ FLT:1) מספר ניסויים קטנים מצביעים על כך שהוספת מעכב SGLT2 למשטר של ⁇ 2 אנטיהיפרטסיביות יכול לספק עוד הפחתה בלחץ הדם.

ככל שבסיס הראיות גדל, מעכבי SGLT2 צפויים לקחת תפקיד גדול עוד יותר בניהול סיכונים קרדיומטאביים מקיף.

מסקנה

מעכבי SGLT2 הופיעו כאבן הפינה של טיפול סוכרת מסוג 2, המציעים יתרונות מוכחים בשליטה גליקולמית, ניהול משקל, והפחתה בסיכון לב וכלי דם קבוע שלהם כדי להפחית את לחץ הדם הסייסטולי והדיאסטולי - על ידי 3-5 מ"מ Hg ו 1-2 מ"מ Hg, בהתאמה - תוצאות קליניות חשובות שיכול לעזור לחולים להשיג שינויים ידניים, כולל טיפול תרופתי, כולל טיפול תרופתי פולשני, כולל טיפול תרופתי, כולל טיפול תרופתי, כולל טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, כולל טיפול תרופתי, טיפול תרופתי ייחודי, כולל טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, כולל טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי פולשני, כולל טיפול תרופתי, כולל טיפול תרופתי, כולל טיפול תרופתי פולשני, כולל טיפול תרופתי רב-מחץ רב-מאלי, כולל טיפול תרופתי, כולל טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, כולל טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, כולל טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, כולל טיפול תרופתי ייחודי, כולל טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, טיפול תרופתי ייחודי, טיפול תרופתי ייחודי, כולל טיפול תרופתי ייחודי, כולל טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, כולל טיפול תרופתי, טיפול תרופתי, כולל טיפול תרופתי, כולל טיפול תרופתי רב-מחץ דם רב-מחץ רב-מחץ דם רב-מחץ דם רב-

(ב) [ה] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]]] [ה]]] [ה]]]][ה]]]]] [ה]]], [ה'[ה]'[ה']'[ה']'[ה']']'[ה']']'[ה'[ה']']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה']'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה']']']'[ה'[ה'[ה'[ה']']']'[ה']']'[ה'[ה']'[ה']']']']']'[ה'[ה']']']'[ה']'[ה']']']'[ה'[ה']'[ה'[ה']'[ה'[ה'[ה']']']'[ה'[ה'[ה'[ה'[