הבנת איימילין ותפקידה בגלוקוס הוסטה

איימילין הוא הורמון peptide 37-amino-acid מוצף עם אינסולין מן תאי הבטא הלבלביים. בתנאים פיזיולוגיים רגילים, אמילין ואינסולין לעבוד בקונצרט כדי לשמור על רמות גלוקוז יציבות בדם. בעוד אינסולין מקדם גלוקוז לקחת לתוך רקמות היקפיות מדכאים ודכא ייצור גלוקוז hepatic, amy מפעילה את ההשפעות שלה באמצעות ארבעה פעולות עיקריות כי גלוקוז באופן קולקטיבי לאחר הגלוקוז:

  • (FLT:0) הורדת גזי ריקינג 1:1 ; איימילין נקשר לקולטן באזור לאחר ההרדמה של המוח, אשר בתור מעכב את השיעור שבו מזון נע מהבטן לתוך המעי הקטן.זה דסלרציה מפחית את שיעור הקליטה פחמימות ומונע כניסה מהירה גלוקוז לתוך הדם.
  • (FLT:0) דיכוי של פרשת glucagon ריצוף 1: לאחר ארוחה, glucagon בדרך כלל עולה באופן לא הולם סוכרת. איימילין מעכב ישירות שחרור glucagon מתאים אלפא הלבלב, ובכך להפחית את תפוקת הגלוקוז הפטי במהלך מצב האפוקליפסה.
  • (FLT:0) קבלת חנינה של סרביהFLT:1 - באמצעות נתיבי מערכת העצבים המרכזית, אמילין משפר את תחושת המלאות, מה שמוביל לירידה בצריכת קלוריות וסיוע ניהול משקל.
  • (FLT:0)Modulation של ספיגת חומרים מזינים (FLT:1) - על ידי אטה בזמן המעבר, אמילין משפיע גם על ספיגת מקרו-תזונה אחרים, לתרום לטיול גליגלימי הדרגתי יותר.

עם זאת, בסוכרת, ההפסד הפרוגרסיבי של תאי בטא פונקציונליים מוביל למחסור כפול: אינסולין ואמילין מופחתים או נעדרים.ללא דימילין, מאיצים ריקים גזיים, דיכוי glucagon הוא אבוד, ואותות סאסטיים נחלשים.התוצאה היא היפרגליקמיה פוסט-משפטית בולטת שקשה לשלוט בה עם אינסולין בלבד.

הפיזיולוגיה של תקנות Glucose Postprandial

היפרגלימיה פוסט-תרבותית מונעת על ידי שילוב מורכב של ספיגת חומרים מזינים, ייצור גלוקוז אנדוגניים, וסילוק גלוקוז היקפי.באנשים בריאים, המראה של גלוקוז בעורל גורם תגובה מתואמת: פרשת אינסולין עולה, פרשת גלוקוז glucagon נופל, ומוטיבציה קיבה לקחת איטי להתאים את שיעור המסירה התזונתית עם היכולת של רקמות גלוקוז לנקות את רמת הסוכרת.

כאשר אמילין הוא לקוי, הבלם הוסר.גזול ריקוץ מאיץ, כמויות גדולות של גלוקוז להיכנס במעי הקטן במהירות.באותו זמן, היעדר דיכוי glucagon מתווך של אמילין פירושו כי ייצור הגלוקוז hepatic ממשיך ללא פגע, הוספת עומס גלוקוז ארוך כבר מארוחה.

ההכרה כי hyperglycemia פוסט-פרונטלית היא מטרה טיפולית ייחודית הובילה עניין בסוכנים שמטפלים ישירות במחסור הורמונלי הבסיסי. אנליטיקה איימילין מתאימים באופן ייחודי למטרה זו כי הם משכפלים את האות החסר אשר לתאם חילוף החומרים הקשורים לצריכת הגלוקוז.הבנת הפיזיולוגיה הזו עוזרת למרפאות להעריך מדוע הוספת אנלוגיית אמילין יכולה לייצר השפעות כי אינסולין לא יכול להשיג.

מכניזם של פעולה של איימילין Analogs

Pramlintide, הראשון וכיום רק קליני זמין אנלוגיה של אמילין, הוא פטיד סינתטי עם שלוש מנות חומציות אמינו חומצה שמשפרות ויציבות תוך שמירה על פעילות ביולוגית מלאה. Administered subcutanely לפני ארוחות, pramlintide מחקה את ההורמון האנדרוגני וקשור עם זיקה גבוהה לקולטן ממוקם במוח, תזמון טיפוסי של 30 שעות לאחר מכן, 000 של דלקת העיכול, עם תזמון טיפוסי של המחלה עם תזמון של המחלה עם תזמון של המחלה עם תזמון של המחלה עם תזמון של המחלה עם תזמון טיפוסית של בערך תזמון של 30 שעות לאחר מכן, 000 טיפוסית של המחלה עם תזמון של המחלה עם תזמון של המחלה עם תזמון של המחלה עם תזמון של המחלה עם תזמון של המחלה עם תזמון של 30 שעות לאחר מכן, 000 נטייה אופייני של המחלה עם תזמון של תזמון של תזמון של המחלה עם תזמון של בערך תזמון של תזמון של המחלה עם תזמון של המחלה עם תזמון של דלקת העיכול אופיינית של דלקת העיכול אופיינית של דלקת העיכול של המחלה עם תזמון של בערך תזמון של המחלה עם תזמון של 30 שעות עם תזמון של 30 שעות לאחר מכן, 000 תזמון של תזמון של דלקת העיכול של דלקת העיכול של

כאשר pramlintide מוזרק, הפעולה שלה על האזור לאחר הלידה גורמת אותות vagal efferent כי איטי גז ריק מ -30 עד 50 אחוזים בהשוואה בסיס. Simultanely, זה פועל ישירות על תאים אלפא הלבלבנטיים כדי לדכא פרשת glucagon באופן תלוי במינון, צמצום ייצור הגלוקוז hepatic במהלך קלוריות שלאחר תקופת שלאחר הלידה הוא אפקט משולב הוא לעתים קרובות פחות על ידי ירידה במשקל 290 דקות.

ברמה המולקולרית, קולטן אמילין פועל אותות אותות של קזקדיות מעורבים cAMP ו-mitogen-activated חלבון kinases, המוביל לפעילות עצבית באזורי המוח אשר לווסת את הפלט האוטונומי.הקולט עצמו הוא מורכב של קולטן calcitonin ופעולות קולטן מתונות, ותבניות ביטוי ספציפיות רקמות קובעות את ההשפעות השונות של אנמיה באיברים שונים.

השפעה קלינית על רמות הסוכר בדם שלאחר גיל לידה

עדויות לניסויים קליניים

ניסויים מבוקרים רבים העריכו את ההשפעה של pramlintide על בקרת גלוקוז לאחר הניתוחים הן סוג 1 וסוג 2 סוכרת. מחקר ציוני דרך שפורסם ב FLT:0Diabetes CarecioFLT:1 הוכח כי חולים עם סוכרת מסוג 1 אשר הוסיף pramlintide סוכרת לאחר ניתוח אינסולין שלהם חוו ירידה של 35% עד 40 אחוזים בגירדות שלאחר גיל המעבר בהשוואה לאלה שקיבלו טיפול בפלסבו, בהשוואה ל- 2 מ"גליקמיה דיווחו על ידי טיפול תרופתי או 2 שעות לאחר טיפול תרופתי, לאחר טיפול תרופתי, לאחר מכן, לאחר טיפול תרופתי ב- 2 שעות לאחר מכן, לאחר טיפול תרופתי דיווחו על ידי טיפול תרופתי או 2 ליטר סוכרת דיווחו על ידי טיפול תרופתי ב- 2.

יותר מ-3,000 משתתפים ציינו כי השימוש האנלוגי של אמילין מוריד באופן עקבי את אזור הגלוקוז לאחר ה-AUC (ה-C) ב-20 עד 30%, וכי שיפור זה נמשך יותר מתקופות של שישה חודשים או יותר חשוב, היתרון הוא תוספת של אנלוגיה מהירה של אינסולין; פרמוליבית של טיפול הורמונלי (C) לא יכול לספק נתונים סטנדרטיים נוספים של סוכרת (C) ל- 0:1.

ניתוחי תת-קבוצות הראו כי חולים עם טיולי גלוקוז בסיסיים הגבוהים ביותר לאחר הניתוחים הם היתרון הגדול ביותר.בסוכרת מסוג 1, pramlintide הפחיתו את הגלוקוז הפוסט-משפטי הגבוה ביותר על ידי ממוצע של 40 עד 50 מ"ג / dL על פני מחקרים, ואפקט זה היה עצמאי מסוג של משטר האינסולין בשימוש - בין זריקות יומיות או אינסולין תת-עור מתמשך בסוכרת מסוג 2, הפחתתוריד, עם ממוצע של 0.

השוואה עם סוכרת אחרת

איימילין אנלוגיה תופסת מקום ייחודי בין סוכני גלוקוז. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) קולטני קולטני גרוטציה איטיים גם ריקנות גזית ודכאה glucagon, אבל הם עושים זאת באמצעות מסלולים incretin ויש להם זמן ארוך יותר של פעולה GLP-1 תרופות יעילות מאוד לשליטה גליקמית, הם לא לשכפל את ה-Deptic ספציפי שיכולה להוסיף יתרונות חמורים במיוחד עבור גלוקוזגניים לאחר טיפול תרופתיים (GLP) אבל טיפול תרופתיים לאחר טיפול תרופתיים DLP DLP נמוך יותר.

השוואה ראש-לראש שפורסמה ב-FLT:0 [Lancet Diabetes & EndocrinologyFLT:1] מצא כי pramlintide הפיקה הפחתה גדולה יותר במזונות גלוקוז לאחר הניתוחים מהירים של אינסולין התאמות לבד, וכי השילוב של pramlintide עם משאבת אינסולין הוביל לפרופיל גליקומי חלק יותר לאורך כל היום עבור מרפאים, במיוחד אם הם נפגשות אנלוגיים, במיוחד אם לא היומין, אלא אם הם היו מסוגלים לנטרולטיביים, אלא אם כן, במיוחד לאחר טיפול תרופתי, למעט טיפול תרופתי, למעט טיפול תרופתי, אורכת אינסולין, אך ורק לאחר טיפול תרופתי, אך ורק לאחר טיפול תרופתי, אם כן, למעט אופטימיזציה של סוכרתית, אם כן, אם כן, אם כן, למעט אופטימיזציה של סוכרתית, למעט אופטימיזציה של סוכרתית הרחם, אורכת אינסולין, למעט אופטימיזציה של סוכרתית, אם כן, אם כן, למעט טיפול תרופתית, למעט אופטימיזציה של אינסולין, למעט אופטימיזציה של אינסולין משלימה עם משאבת, למעט אופטימיזציה של אינסולין, למעט אופטימיזציה של אינסולין לאחר טיפול תרופתית, למעט אופטימיזציה של אינסולין, למעט אופטימיזציה של אינסולין, למעט אופטימיזציה של אינסולין לאחר טיפול תרופתית, למעט אופטימיזציה של אינסולין לאחר טיפול תרופתית, אם היאכט, למעט אופטימיזציה של אינסולין לאחר טיפול

יישום מעשי בפרקטיקה קלינית

פרוטוקולים של טירוף ופרוטוקולים

Pramlintide זמין כפתרון להזרקת תת-עור בפסים ועטים מלאים מראש.תרפיה היא יזמה במינון נמוך כדי למזער תופעות לוואי של גסטרון מסוג 1 סוכרת, המינון הראשון הוא 15 מ"ג מיד לפני כל ארוחה עיקרית, עם מינון הדרגתי למעלה ב 15 מ"ג ב 15 עד שבעה ימים כמו נסבל, עד מקסימום 60 מ"ג, 000 עבור סוכרת, הוא מופחתת עד 2.

תזמון הממשל הוא קריטי עבור אפקט אופטימלי. Pramlintide צריך להיות מוזרק באופן תת עורי בבטן או הירך מיד לפני הארוחה, ואת המינון המהיר של אינסולין צריך להיות מופחת על ידי כ 30 עד 50 אחוזים בהקדשה כדי למנוע hypoglycemia. מרפאים רבים ממליצים לחולים להפריד אתרי הזריקה על ידי לפחות שני אינץ 'כדי למנוע אינטראקציות מקומיות.

שילוב עם Insulin Therapy

כאשר pramlintide הוא הוסיף משטר אינסולין קיים, מינון האינסולין טרום-מינלי מופחת בדרך כלל על ידי מחצית במהלך שלב ההקדשה. הפחתה זו היא הכרחית כי להאטה של ריקינג קיבה משנה את הזמן של ספיגה פחמימות, ואת הדיכוי של glucagon להפחית את ייצור הגלוקוז אנדוגנית לחלוטין.ללא ירידה של אינסולין, הסיכון של עלייה פוסט-פרונטלית מוקדם ככל המטופל מייצב על ידי 10 אחוזים של מינון אינסולין לאחר ירידה של 15 שעות לאחר ירידה.

עבור חולים באמצעות משאבות אינסולין, pramlintide ניתן לנהל בנפרד כמו הזריקה, או המשאבה ניתן להשתמש כדי לספק את שני ההורמונים. כמה משאבות אינסולין לאפשר מאגר pramlintide נפרד ותכנית משלוח בולוס, אם כי מערכות משאבה דו-hormone ייעודית נשאר חקירה. מידע אמיתי-עולם מן הרישום T1D Exchange הראו כי חולים אשר משלבים בהצלחה pramlintide לתוך משאבת האינסולין שלהם להשיג טיפול מופחתת Hbic פחות.

יתרונות מעבר לבקרת סוכר בדם

ניהול משקל ו Satiety

אחד היתרונות המשכנעים ביותר של אנלוגיית אמילין הוא היכולת שלהם לקדם ירידה במשקל. כי עלייה במשקל היא דאגה נפוצה עם טיפול אינטנסיבי אינסולין, כל תרופה שיכולה נגד מגמה זו הוא בעל ערך קליני. בניסויים קליניים, pramlintide היה קשור לירידה במשקל ממוצע של 1.5 עד 2.5 ק"ג על פני שישה חודשים בחולי סוכרת מסוג 2, ואפילו הפחתה גדולה יותר כאשר בשילוב עם הפרעות אורח חיים.

ההשפעה של השוואת משקל רלוונטית במיוחד סוכרת סוג 1, שבו טיפול אינטנסיבי אינסולין לעתים קרובות מניע עלייה במשקל כי סיבוך ניהול גליגליצרי.מחקרים באוכלוסיות מסוג 1 דיווחו כי משתמשים pramlintide לשמור או לרדת במשקל תוך שיפור שליטה גליקולמית, דפוס שהוא נבדל מן הרווח הטיפוסי במשקל שנראה עם אינסולין בלבד.

דרישות אינסולין מופחתות

על ידי החמיכת עקומת הגלוקוז הפוסט-משפטית, אנלוגיית אמילין יכולה גם להוריד את המינון היומי הכולל של אינסולין הדרוש כדי להשיג מטרות גליגליצריות.מספר מחקרים תיעדו ירידה של 10 עד 15% בדרישות אינסולין בבד כאשר pramlintide נוספה, ללא הקרבת בקריקציה HbA1c סביר כי אפקט זה הוא יתרון במיוחד עבור אנשים עם סוכרת מסוג 1 אשר נוטים hypoemia ממינונים גבוהים; ירידה של אינסולין, לעומת ירידה משמעותית של אינסולין, לעומת ירידה של טיפול תרופתית של סוכרת, ירידה של טיפול תרופתיתיקים, ירידה של טיפול תרופתיתיקים, ירידה של טיפול תרופתית של סוכרת חריפה יותר.

ההפחתה בדרישות אינסולין גם מתורגמת פחות אתרי הזריקה המשמשים ונטל כללי נמוך יותר של תופעות לוואי הקשורות לאינסולין.עבור חולים באמצעות משאבות אינסולין, הצורך ההפחתה של אינסולין בלול יכול לפשט תכנות ולצמצם את הסיכון לסיבוכים באתר ההיתוך.עבור מידע נוסף על אסטרטגיות מינון אינסולין והתאמות מינון אינסולין, הנחיות הפרקטיקה הקלינית של החברה אנדוקרנית מציעים המלצות מפורטות (ראו: FLT:0ocrine: הנחיות ENDRIRFFRIRFORIRLDER) 1F: 1.

פרופיל בטיחות ושיקולי מטופלים

אפקטים שליליים

ההשפעה המדווחת ביותר של pramlintide היא בחילה, המתרחשת בכ -30% מהחולים במהלך ההקדשה.החילה היא בדרך כלל קלה עד בינונית ונוטה לנפיחות במשך ארבעה שבועות כאשר הגוף להסתגל. החל עם מינון נמוך ואט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט לאט ניתן להפחית את רמת הנוחות של אינסולין טרום-דלקת הרחם (דלקת הרחם) לאחר טיפול תרופתיתרפיקה.

תופעות לוואי פחות נפוצות כוללות תגובות באתר הזריקה (pain, אדמומיות, או נפיחות), כאב ראש, וסחרחורנות.C ⁇ כוללים gastroparesis, שימוש בתרופות איטיות moty, ופגיעה חוזרת חמורה. כי pramlintide הוא peptide, זה חייב להיות מוזרק; אין ניסוח אוראלי זמין כרגע, אשר עשוי להיות מחסום עבור כמה חולים.

בחירת המטופל והמשך

אנלוגיית איימילין מסומנים למבוגרים עם סוכרת מסוג 1 או סוג 2 שלא השיגו שליטה גליקוליקמית נאותה על אינסולין בזמן הארוחה או סוכנים אוראליים. מועמדים אידיאליים הם אלה עם היפרגליקמיה פוסט-פרונטלית מובהקת, אלה הסובלים מעודף משקל ונאבקים לרדת במשקל, או אלה עם דרישות אינסולין גבוהות ותדירות גבוהה יותר טיפול כירורגית עם צוות טיפול הוא חיוני במהלך שלב ההתקדשות.

אימוץ אנלוגיית אמילין בפרקטיקה שגרתית נותר נמוך יותר מזה של אגוניסטים GLP-1 או מעכבי SGLT2, בין השאר בשל נטל ההזרקה הנוסף והצורך בהתאמות.עם זאת, עבור חולים שעומדים בפרופיל הקליני, היתרונות יכולים להפוך את הטיפולי בעדיפות גבוהה של טיפול תרופתי בסוכרת Care מספק סקירה מעמיקה של תוצאות מחוסמות למטופל (ראו:0Dimald: טיפול תרופתי וכדאי).

פיתוחים מתפתחים ב- Amylin- Based Therapies

תחום המחקר של אמילין מתקדם עם כמה פורמולות חדשניות ואסטרטגיות שילוביות תחת חקירה. אנלוגיה של אמילין לטווח ארוך, כגון cagrilintide ו AM-833, מפותחים כמו זריקות שבועיות או דו-שבועיות שיכולות להפחית את מחסום התדר ההזרקה הקשורה עם ניתוח קליני בשלבי סוכרת. מוקדם-phase הראו כי cagride מייצרת הפחתה תלויה בגוף ומשפרת את רמות האבחון של שני חומרים כימיים ואפקטים עם הורמון גליקמיים עם סוכרת.

משאבות אינסולין כפולות (Rou-hormone אינסולין) אשר באופן אוטומטי co-deliver אינסולין ו pramlintide המבוסס על קריאה רציפה של גלוקוז נבדקים במחקרי הוכחה-of-תפיסה, תוצאות מוקדמות מראות כי מערכות כאלה יכולות להשיג פרופילים גלוקוז רגילים עם מוגבלות גליקולית מופחתת ופחות אירועים hypoglycemic בהשוואה לנוסחאות אינסולין-Koltraatives הן גם בפיתוח קליני, אם כי הפחתת תכונות של טיפול כימי (FDD) יש להתגבר על משאבים משמעותיים (Dipicial)

מעבר להשוואה, מחקר בביולוגיה קולטנית אמילין ממשיך לזהות מסלולים ספציפיים רקמות שניתן לנצל לטובת טיפולית.הפיתוח של אגוניסטים מוטהים המפעילים באופן סלקטיבי מסלולים במורד הזרם תוך הימנעות מאחרים עלולים לייצר את היתרונות הגליקמיים והישאריים של אמברג ללא תופעות לוואי גססטרוסטרטיביות.

מסקנה

אנלוגיית איימילין מכוונת למחסור הורמונלי בסיסי התורמים להיפרגליקמיה פוסט-תרבותית בסוכרת.על ידי חיקוי הפעולות הטבעיות של אמילין, pramlintide מאט ביעילות את שחרור glucagon קיבה, מדכא את שחרור glucagon, ומשפר את אסטרטגיות סאני, המוביל לירידה משמעותית בניהול לאחר סוכריות.