תפקיד החלבון של Circulating Monocyte Chemoattractant חלבון-1 ב-Dibetic ואצבעי Inflammation

סוכרת מייצגת משבר בריאותי גלובלי, המשפיע על יותר מ-500 מיליון מבוגרים ברחבי העולם.התוצאות ההרסניות ביותר של סוכרת אינן רמות גלוקוז בדם גבוהות, אלא סיבוכים פולשניים ארוכי טווח שעולים, כולל מחלת עורקים כליליים, מחלת עורקים היקפית-1, ושבץ בלב הסיבוכים הללו הוא מצב של דלקת כרונית, נמוכה מאנטי-כיתה, אשר פוגעת בהדרגה בהתחילת הדם של הכמעט-מולקולארית הדם של ה- 1-ה-ה-ה-ה-ה-ה-ה-ה-ה-ה-ה-ה-ה-המרכזית-ה-ה-ה-ה-ה-ה-ה-ה-ה-ה-ה-ה-ה-הת-ה-ה-ה-ה-ה-ה-ה-מוסקו-ה-ה-מוסקולרית-הת-מהפכה-מהפכה של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של דלקת הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים של הסיבוכים

מה זה MCP-1 ולמה זה משנה?

MCP-1, מוטיב C-C המיועד באופן רשמי ל- C-C ligand 2 (CCL2), הוא צ'מואטרקטין קטן העמידה למשפחת ה- CC chemokine ligand 2 (CCL2), הוא מיוצר על ידי מגוון רחב של סוגים תאים, כולל תאים סולפטיים, תאים חלקיים, מונוציטים, ו אדמפוציטים.

(הרמות של MCP-1 משמשות כסמן ביולוגי אמין של דלקת מערכתית. מחקרים רבים הוכיחו כי חולי סוכרת מפגינים ריכוזים גבוהים יותר של MCP-1 בפלסמה שלהם בהשוואה לפקדים אנדרוגלימיים.הגובה הזה מתואם לא רק עם שליטה גליקולית (כפי שנמדד על ידי HbA1c) אלא גם עם חומרת מחלה פולשנית (לדוגמה, אנליזה 2020-אנליזה) שנמצאת עם סוכרת מסוג 297-1, לעומת 378-1, לעומת סוכרת חזקה יותר מ-FID, לעומת 3, לעומת 3, לעומת זאת, לעומת 3, לעומת 3, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת 3, לעומת זאת, לעומת סוכרת מסוג 2, לעומת 3, לעומת 3, לעומת 3, לעומת זאת, לעומת 3, לעומת 3, לעומת 3, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת סוכרת מסוג 2, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת סוכרת מסוג 2, לעומת זאת, לעומת סוכרת מסוג 2, לעומת זאת, לעומת סוכרת מסוג 2, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת סוכרת מסוג 2, לעומת 3, לעומת סוכרת חזקה יותר מ- 5, לעומת 3, לעומת סוכרת מסוג 2, לעומת 3, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת סוכרת מסוג 2, לעומת זאת

הקישור המי מכני בין MCP-1 לבין דלקת פולשנית הוא גם הוקם. Hyperglycemia מפעילה מספר מסלולים אותות בתאי קצה-החללית, כולל רשתות NF-lawB ו-AP-1 ליקור חוץ (הנתיבים האלה ישירות במעלה ביטוי גנים של MCP-1α) לאחר ששוחרר, MCP-1 נקשר ל-CCR2 על הפצת מונוציטים דלקתיים, ומקדם את הדבקותם ל-mulotanetronic בתוך שחרור ה-moxicialrfronicial של תאים מ-mocrephronicial SCRL.

MCP-1 ב-Dibetic Milieu: A Perfect Storm

סוכרת יוצרת סביבה פרו דלקתית מעבר להיפרגליקמיה עצמה.התנגדות אינסולין, היפרינסולינמיה, ושפתון לתרום לייצור MCP-1 מוגבר, במיוחד שומן מולקולי, הוא מקור עיקרי של MCP-1 אצל אנשים שמנים עם סוכרת מסוג 2. Adipocytes שחרור MCP-1 בתגובה לעודף חומצות שומן, מושך מקרופילים שמניעים רקמות אינסולין וגורם לדלקת אינסולין אכזרי:

יתר על כן, הגליקומים מתקדמים (גילים), אשר מצטברים בסוכרת ארוכת שנים, יכולים לעורר ישירות את הסינתזה של MCP-1 על ידי המחייב את הקולטן שלהם (RAGE) על תאי שריר וניתוק. Oxidative Stress, עוד סימן של סוכרת, גם מניע ביטוי MCP-1 באמצעות הפעלת חלבון kinase C (KC) ו- mit- mKKKK) לחלבון קבוע (Ric-Ricated) כדי לשמור על רמות דלקתיות מרובות.

ראיות קליניות המקשרות את MCP-1 ל-Vircular Complications

הספרות הקלינית מתחדשת עם ראיות המוכיחות כי רמות פלזמה גבוהות MCP-1 קשורות לתוצאות לב וכלי דם שליליות בחולים סוכרתיים.מחקרים תצפיתיים גדולים הראו כי MCP-1 באופן עצמאי צופה התפתחות של אירועים קרדיווסקולריים, גם לאחר התאמה לגורמי סיכון מסורתיים כגון כולסטרול LDL, היפרטן, ועישון.לדוגמה, מחקר בריאות קרדיווסקולרי דיווחו כי המשתתפים בשכבה הגבוהה ביותר של MLT-1, היו בסיכון גבוה יותר של 8.

צילום: Atherosclerosis Severity

מחקרים אימינג מחזקים עוד יותר את הקשר בין MCP-1 לבין נטל טרשת עורקים. Intravascular אולטרסאונד ומחקרים של אנגיוגרפיה הכלילית מוכיחים באופן עקבי כי חולים עם רמות גבוהות יותר של MCP-1 יש יותר רביר ו שכיחות גבוהה יותר של תכונות לוח פגיעים, כגון התקדמות פיברטוס ו-Lyidrdnbnbnbnbnbnbnbnbnbn חזק יותר עם רמות (Fidr) לעומת 3 שנים) גבוה יותר מאשר MMT-FSD-Fidr (Fidr) לעומת 3 שנים) לעומת 2.

מחלה סופית ומחלת מיקרווסקולרית

מעבר לטרשת עורקים מקרווסקולריים, MCP-1 תורם לסיבוכים מיקרו-וסקולריים שהם הרסניים במיוחד בסוכרת. דיבוטי ערפילית, למשל, מאופיין באלבינורגיה וירידה הדרגתית יותר. MCP-1 הוא מוגדל ב- Culinoal Regraphs ו- gmeruli של חולים סוכרת, מושך מקרופילים כי כונן fibrosis ו- mericial של תאים מצופה של סוכרתית- mcrotranarino.

אולי פחות מוערך הוא התפקיד של MCP-1 ב נוירופתיה היקפית. מחקרים בבעלי חיים אחרונים מראים כי MCP-1 הוא ביטוי בתאי Schwann ו- dorsal שורש כנופיות של עכברים סוכרתיים, שבו הוא מקדם נוירו-אינפלציה ויפרגישות כאב. בעוד נתונים אנושיים עדיין מתעוררים, ממצאים אלה כי מיקוד MCP-1 יכול להיות יתרונות מעבר לשקע.

תובנות מכניות ממודלים ניסיוניים

מודלים בבעלי חיים סיפקו שפע של מידע על האופן שבו MCP-1 מניע דלקת פולשנית סוכרתית ועזרו לזהות חלונות טיפוליים פוטנציאליים.עכברים טרנסגניים כי overexpress MCP-1 בקיר הvascular לפתח טרשת עורקים מואצים אפילו בהיעדר סוכרת, מה שמגדיר כי MCP-1 לבדו מספיק כדי ליזום את המחלה Converse, עכברים MCP-1out או אלה חסרים CCR2 מוגנים באופן דרמטי מהמסלול הגנטי של ה-LR/CDC / .

אסטרטגיות אנטי-MCP-1 במודלים פרה-קליניים

כמה גישות נבדקו כדי לחסום MCP-1 אות במודלים של בעלי חיים סוכרתיים. נוגדנים מונוקליים מול MCP-1 להפחית את הגיוס של מוציטים ולהגדיל את היווצרות לוח הצמיגים. מעכבי זעירים של קולטן CCR2, כגון CCX140-B, הראו יעילות גם בדלקת וגם פיברוזיס בכליות של עכברים סוכרתיים.

עם זאת, ראוי לציין כי מערכת החיסון מסתמכת על רשת chemokine מתואמת היטב. Complete and המורחבת של MCP-1 עלולה לפגוע ביכולת של המארח להילחם בזיהומים או בהריסות ברורות מרקמות שנפגעו. לכן, גישה מאוזנת שמפחיתה את ה- MCP-1 המיותר ללא ביטול תפקודים הפיזיולוגיים שלה היא חיונית.

Implications: From Bench to Bedside

הראיות הקליניות משכנעות עודדו את הפיתוח של MCP-1/CCR2-targeted טיפולים לשימוש אנושי.מספר מועמדים לתרופות נכנסו בניסויים קליניים, עם התמקדות בסיבוכים סוכרתיים.בין המתקדמים ביותר הוא נוגדן מונוקלוניאלי אנושי מכוון נגד CCL2, הידוע בשם CNTO 888 (carlumab) ראשוני ו-II בחולים עם סוכרת הפגינו ירידה בכליות של 2, אך לאבמה, לעומת 2, לעומת 2, לעומת זאת, לעומת 2, לעומת 2, לעומת 2, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת 2 ניסויים במגמה של 2, לעומת 2, לעומת 2, לעומת 2, לעומת 2, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת 2, לעומת 2, לעומת 2, לעומת 27%, לעומת 2, לעומת 2, לעומת זאת, לעומת 2, לעומת 2, לעומת 2, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת 27%) של 2, לעומת 2, לעומת 2 ניסויים במגמה של 2, לעומת 2, לעומת זאת, לעומת 2, לעומת זאת, במגמה של 27%, לעומת זאת, לעומת 27%, לעומת 2, לעומת זאת, לעומת 2, לעומת 2, לעומת 2, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, במגמה של 2, לעומת זאת, במגמה

CCR2 Antagonists בפיתוח קליני

אנטגוניסטים קטנים של CCR2 נחקרו גם. אחד תרכובת כזו, CCX140-B, הגיע לשלב השני בניסויים עבור רשלנות סוכרתית והראה ירידה משמעותית באלבינואוריה בהשוואה לפלסבו, כאשר הוסיפו לעיכוב ACE או טיפול ARB סטנדרטי (FCR:0PMID: 28130R3FLT:1).

אנטגוניסטים אחרים, כגון MK-812 ו- BMS-813160, הוערכו בניסויים קרדיווסקולריים, אם כי התוצאות היו מעורבות. אתגר משמעותי הוא ש-CCR2 מובע גם על לוקיקוציטים אחרים, וחוסם אותו יכול לשנות תגובות חיסוניות בדרכים בלתי צפויות.

גישות סגנון חיים ורוקחות ל- MCP-1 התחתון

בעוד הפיתוח של ביולוגים ממוקדים ממשיך, מרפאים כבר יכולים לנקוט בצעדים כדי להפחית את ה- MCP-1 בחולים סוכרתיים.שליטה גליקולסיבית עם סוכנים אוראליים ואינסולין כבר הוכח להפחית את רמות MCP-1 בצניעות.1 מטופסטין, טיפול ראשון מסוג 2F1, מעכב ישירות את ייצור MCP-1 באמצעות הפעלת חלבון מאומת AMP (Ktin), אשר נמצא גם הוא נמוך יותר מ-R.

שינויים בסגנון החיים גם ממלאים תפקיד קריטי אובדן משקל, במיוחד ירידה של חד-חמצני, מורידים את ייצור MCP-1 מרקמות A Mediterranean דיאטה עשירה בפוליפנולים, אומגה 3 חומצות שומן, וסיבים הוכחו להפחית את התפוצה של רמות MCP-1 (2C) קבוע תרגיל אירובי משפר את ייצור תחמוצת הרחם ולהפחית סימני דלקתיים, כולל 2F15-1, לעומת 2.

שאלות עתידיות ושאלות לא ידועות

למרות ההתקדמות, שאלות רבות נשארות על הדרך האופטימלית לכוון MCP-1 בדלקת פולשנית סוכרתית.אזור אחד של מחקר פעיל הוא התפקיד של מוטציות גנטיות MCP-1. חלקן פולימורפיזם יחיד (SNPs) בגן MCP-1 (למשל, -2518A/G) נקשרו עם ביטוי גבוה יותר של MCP-1 ולהגדיל את הסיכון למחלות לב וכלי דם באוכלוסיות חד-מין אחד יכול לעזור לנגליקמיים (מקוקאין) לטיפול תרופתיים אישיים?

שילוב האנסים והבלוקדה הזמנית

מכיוון שדלקת פולשנית סוכרתית מונעת על ידי מסלולים מקושרים מרובים, monotherapy מיקוד MCP-1 בלבד לא יכול להיות מספיק עבור כל המטופלים. ניסויים עתידיים צריך לחקור שילוב של MCP-1 / CCR2 המצור עם סוכנים אחרים נגד דלקת, כגון IL-1β (למשל, canakinumab) או גורם רשלנות (TF) יכול להראות ניסויים IOC2 יכול להיות מופחת עם זיהומים דלקתיים עם β-β-CRM יכול היה להפחית את הסיכון של זיהומים חמורים יותר עם β-R.

מערכות אספקה חדשות ו- Biomarkers

ננוטכנולוגיה מציעה אפשרויות לאספקת מעכבי MCP-1 ישירות לקיר הvascular, צמצום החשיפה המערכתית ותופעות הלוואי. Lipid nanoparticles עמוסים MCP-1- ספציפיים RNA (SRNA) הראו הבטחה במודלים של עכברים, השגת שיקויים מתמשכת של MCP-1 בלוחות אינפראטיים.אם פלטפורמות אלה יכולות להיות מתורגם לבני אדם, הן יכולות לייצג כלי יעיל עבור טיפול CCRIRM-זמנית של טיפול פסיכולוגי.

תפקיד הציר MCP-1/CCR2 בריפוי פצוע דיבקי

היבט מסקרן ולעיתים קרובות מתעלם של ביולוגיה MCP-1 הוא התפקיד הכפול שלה בריפוי הפצעים. בחולים סוכרתיים, כרוניים שאינם healing הם מקור עיקרי של תחלואה וכריתה. באופן פרדוקסי, MCP-1 חיוני בשלבים המוקדמים של תיקון הפצע, שבו הוא גייס מקרופילים כדי לנקות פסולת ולקדם אנגיוגנזה.

מסקנה

חישוב Monocyte Chemoattractant חלבון-1 עומד על צומת של סוכרת ודלקת פולשנית.גובהו בחולי סוכרת אינו רק ביומרקר אלא גורם סיבתי כי amplifies תפקוד הלימי, מאיץ atherosclerosis, ותורם לסיבוכים מיקרו-וסקולריים.הראיות ממדע בסיסי, מודלים בבעלי חיים, ומחקרים קליניים הוא משכנע: צמצום פעילות MCP-1 עבור סוכרת אמיתית מחזיקה צמיגים.

עם זאת, לתרגם ידע זה לפרקטיקה קלינית דורש גישה מנודה. בעוד טיפולים ביולוגיים ממוקדים מעכבים קטנים של ציר MCP-1 / CCR2 נמצאים בפיתוח, כלים קיימים - בקרה גליקולית, סטטינים, SGLT2 מעכבים, ושינויים באורח החיים - מוכן להציע אמצעי להוריד MCP-1 ולשפר את התוצאות.